La Patologia degli Organuli Patologia degli organuli • Patologia della plasmamembrana • Patologia dei mitocondri • Patologia del reticolo endoplasmatico ed apparato del Golgi • Patologia dei lisosomi e perossisomi • Patologia del citoscheletro • Patologia del nucleo Funzioni della plasmamembrana • • • • • • • Contatto Riconoscimento Adesione Comunicazione Scambio Respirazione Digestione Alterazioni acquisite della membrana cellulare • Trauma • Enzimi • Tossine Le malattie congenite della plasmamembrana sono rare Vescicolazione Meccanismo della vescicolazione La vescicolazione è il sintomo più comune di una malattia cellulare acuta Indice di sofferenza cellulare La membrana cellulare si solleva dal citoplasma, come se si staccasse dall’ancoraggio del citoscheletro (es.:falloidina e citocalsina B veleni del citoscheletro) L’alterazione del citoscheletro è talora messa in relazione con l’aumento di Ca++ nel citosol che attiva la proteolisi non lisosomiale Scompenso delle pompe di membrana (Rigonfiamento cellulare acuto) • Le cellule impiegano + del 30% di energia per il funzionamento delle pompe di Na • Le cellule appaiono più grandi e trasparenti (degenerazione idropica) Conseguenze: • Permeabilità (es. Emazie in sol. ipotonica) • Il rigonfiamento cellulare può causare compressione ed ostacolo del flusso sanguigno Mancanza di energia Rigonfiamento cellulare Altre cause: • Aumento della pressione osmotica interna (meccanismo del sorbitolo) • Rigidità delle strutture interne Aumentata permeabilità Aumentata permeabilità della plasma-membrana Digestione delle membrane • Fosfolipasi Conversione dei fosfolipidi in detergente Perforazioni Multiple: Intera Menbrana come bersaglio Perforine: NK Complemento Defensine: molecole antibatteriche Tossine Batteriche: Colicine Alfa emolisina Il danno tossico della membrana cellulare Alterazioni chimiche che modificano la fluidità delle membrane • Eccesso di colesterolo es. formazione di acantociti • Alcool: Intossicazione acuta effetto fluidificante aumentata sensibiltà ai farmaci Intossicazione cronica effetto riducente della fluidità (dipendenza ai farmaci) Il danno tossico della membrana cellulare Alterazioni chimiche che modificano la fluidità delle membrane • Tossine: tetrodotossina blocca i canali di Na batracotossina apre i canali di Na Alterazioni dei recettori di membrana o malattie della comunicazione Esposizione di un recettore nascosto: es. cellule endoteliali stimolate da enzimi leucocitari espongono l’Fc delle IgG Capacità di legare complessi immuni Glicolipide Iperstimolazione di un recettore ad opera di una tossina: Es. tossina colerica Na ed H2O Alterazioni dei recettori di membrana • Stimolazione di un recettore da parte di un anticorpo-anti-recettore: Es. Ipertiroidismo del Morbo di Graves la tiroide viene stimolata oltre che dall'ormone da un anticorpo Alterazioni dei recettori di membrana • Blocco di un recettore da parte di un anticorpo antirecettore: Es. blocco dell’acetilcolina nella myasthenia gravis Alterazioni congenite dei recettori di membrana • Assenza di un recettore: es Ipercolesterolemia familiare • Insufficiente numero di recettori: es Diabete di II tipo Malattie dell’orletto a spazzola Alterazioni che interessano soprattutto epiteli intestinali e tubuli prossimali del rene: • Cistinuria difetto del riassorbimento intestinale e renale di cistina • Ipofosfatemia difettoso riassorbimento di fosfato: Osso scarsamente calcificato • Deficienza di lattasi nell’intestino intolleranza al lattosio Distrofia muscolare • Difetto di membrana generalizzato: Per assenza di distrofina che normalmente serve a rafforzare il plasmalemma ancorando elementi del citoscheletro alla membrana di superficie Fibre muscolari con mancanza di plasmamembrana Patologie dei mitocondri Anomalie funzionali: Ereditarietà mitocondriale effetti sistemici o riguardanti muscolo e tessuto nervoso • Miopatie mitocondriali o encefalo-miopatie mitocondriali difetto di accoppiamento delle ossidazioni alla fosforilazione (mitoc. a posteggio) • Febbre mitocondriale o malattia di Luft disaccoppiamento dell fosforilazione ossidativa I mitocondri producono calore invece che energia Mitocondri ed invecchiamento I mitocondri sono la maggiore fonte di ATP con il tempo diventano inefficienti: •DNA mitocondriale privo di Istoni che lo proteggono dal danno dei radicali liberi •Il DNA possiede poche sequenze non codificanti: perciò le mutazioni colpiscono i geni •Manca un sistema di riparazione •Le speci reattive dell’ossigeno colpiscono facilmente il DNA perché gli enzimi della fosforilazione ossidativa sono sulla membrana • Le proteine codificate partecipano alla produzione di energia Mitocondri e metabolismo lipidico Nei mitocondri avviene la beta ossidazione degli acidi grassi • Steatosi epatica • Cirrosi • Tossicità da aspirina (sindrome di Reye) e morte improvvisa nei bambini Miopatie mitocondriali Patologie dei mitocondri Anomalie strutturali: Mitocondri in eccesso • Mitocondriomi : tumore di Warthin ed Oncocitoma (ghiandole salivari) • Alterazioni ultrastrutturali: - rigonfiamento mitocondriale: i mitocondri producono calore anziché energia - conformazioni anomale agenti tossici (alcool) • Depositi di Calcio: osteoblasti Patologia del reticolo endoplasmatico e dell’apparato di Golgi Patologia dei Ribosomi: Agenti tossici inducono: - Dispersione dei polisomi in ribosomi isolati - Distacco dei ribosomi dalle cisterne - Aggregazioni in grossi cristalli (in condizioni che bloccano la sintesi proteica; es. apoptosi) Patologia del reticolo endoplasmatico e dell’apparato di Golgi Patologia dei Ribosomi: • Malattie da accumulo del RE: • ritenzione di liquidi e di proteine RE e controllo di qualità sulla secrezione proteica trattenendo molecole incomplete o mal ripiegate e complessandole con hsp • Malattie da accumulo: proteine congenitamente difettose formano aggregati a causa della loro scarsa solubilità: si formano masse che distendono le cisterne”costipazione cellulare”. Corpi di Russel: granuli proteici nelle plasmacellule per iperstimolazione (ammassi di IgG) Patologia del reticolo endoplasmatico e dell’apparato di Golgi Patologia dei Ribosomi: • Malattia di alfa-1 antitripsina • Alfa-1 antitripsina sintetizzata dal fegato • Questo enzima inibisce enzimi simili alla tripsina ed elastasi I granulociti si disgregano nei capillari polmonari, riversando all’esterno pericolosi enzimi (es. Elastasi) che devono essere neutralizzati dall’ alfa-1 antitripsina • Distruzione della trama alveolare Enfisema Alterazione del RE Collegate alla Detossificazione • Il RE è equipaggiato di P450 • Citocromo P 450 inattiva substrati tossici • L’ossidasi P 450 può produrre radicali liberi • Nel fegato gli enzimi P450 sono specializzati per il metabolismo di substrati liposolubili esogeni “xenobiotici” • Nel processo di svelenamento si liberano radicali altamente tossici Alterazione del reticolo endoplasmatico collegate alla detossificazione L’iperstimolazione con farmaci o agenti tossici liposolubili causa: • Ipertrofia del RE • Autodistruzione del RE Effetti • Forti fumatori necessitano di dosi più alte di alcuni farmaci (teofillina, beta-bloccanti) perchè il RE epatico (iperplastico) li distrugge più rapidamente • Tolleranza ai barbiturici nei soggetti insonni Patologia dell’apparato del Golgi • Selezionare • Smistare • Se l’etichettatura (glicosilazione) per alterazione degli enzimi etichettanti non funziona le proteine si accumulano nei lisosomi MALATTIA A CELLULE I Patologia dei lisosomi e dei perossisomi Lysosome Lisosomi • Il grosso della digestione intracellulare si svolge nei lisosomi ad opera di almeno 60 enzimi • Sono coinvolti nella gran parte delle malattie • Sono colpiti da più di 50 malattie Lysosome Origine • Lisosomi primari che gemmano dall’apparato del Golgi • Si fondono con altre vescicole e riversano il loro contenuto ricco di enzimi Lisosoma secondario • I lisosomi rappresentano una delle principali sedi di riciclaggio dei fosfolipidi • Lisosomi terziari o corpi residui Come i lisosomi contribuiscono alla patologia cellulare • Liberazione massiva di enzimi nella cellula stessa • Liberazione massiva di enzimi nel compartimento extracellulare • Incapacità dei lisososmi di fondersi con i fagosomi • Incapacità dei lisososmi di digerire Liberazione massiva di enzimi nella cellula stessa Malattie da cristalli: Ingestione di cristalli • Gotta • Silicosi • Pseudogotta • Artrite provocata da cristalli di pirofosfato di calcio Liberazione massiva di enzimi nel compartimento extracellulare • Infiammazione leucociti • Shock danno cellulare generalizzato Incapacità dei lisososmi di fondersi con i fagosomi • Strategia di sopravvivenza di alcuni parassiti mediante produzione di fattori di virulenza: es. M. Tubercolosis produce solfatidi Oppure scelta di una zona di membrana priva di segnali necessari per la fusione con i lisosomi (es. Toxoplasma) Incapacità dei lisososmi di digerire • I lisosomi sono normali ma vengono in contatto con qualcosa che non possono digerire (corpi residui) • I lisosomi sono congenitamente anomali per mancanza di un enzima • Lisosomi sono diventati anormali per assunzione di molecole I lisosomi congenitamente anomali Malattie da accumulo Ereditarietà autososmica recessiva Deficit enzimatico: • Assenza totale • Può essere presente ma inattivo • Può essere sintetizzato ma non raggiunge i lisosomi • Può essere instabile a pH acido • Può mancare una proteina attivante • Difetto nel trasporto • Acquisito: bloccato da inibitore (farmaco) lisosomi congenitamente anomali Malattie da accumulo Classificazione in base ai substrati: • Glicogeno • Glicoproteine • Mucopolisaccaridi • Sfingolipidi • Lipidi • Mucolipidi Manifestazioni • • • • • • • • • Mancato sviluppo Segni neurologici Spleno ed epato-megalia Facies caratteristica (es. gargoilismo nella malattia di Hurler) Ritardo mentale Cecità Sordità Disfunzioni cardiache e muscolari Opacità corneale Organi più colpiti • Il sovraccarico di substrato maggiore avviene dove è più attivo il metabolismo del substrato stesso: es. Malattia di von Gierke epatomegalia (assenza di G6PDHsovraccarico di glicogeno) • Il sovraccarico avviene nelle cellule di Kupffer per incapacità di digestione dopo fagocitosi es. Malattia di Gaucher Segni di disfunzione • SNC: accumulo nei corpi cellulari dei neuroni blocco dello sviluppo della mielina negli assoni • Atrofia da compressione • Danno enzimatico in seguito a liberazione di enzimi durante la fagocitosi • Iperattività lisosomiale • Inibizione di Protein Kinasi C (Sfinglolipidosi) Malattia di Gaucher • Patogenesi accumulo di glucocerebrosidi da leucociti invecchiati, emazie e sistema nervoso per alterazione della b-glucocerobrosidasi • Tipo I (forma adulta) • Spleno ed epato-megalia • Anemia • Trombocitopenia • Erosione della corticale interna delle ossa lunghe Malattia di Gaucher • Tipo II (forma infantile o forma neuropatica acuta) • Arresto dello sviluppo • Difficoltà di alimentazione • Sintomi neuromuscolari • Spleno ed epato-megalia • Strabismo • Retroflessione persistente della testa • Morte per infezioni polmonari a circa 2 anni di età Malattie lisosomiali iatrogene • Farmaci lisosomotropi: si combinano con i fosfolipidi e li rendono resistenti alla demolizione • antidepressivi; vasodilatatori; antistaminici; antibiotici; antiblastici • Clorochina innalza il pH ed inattiva gli enzimi • • • • Sintomi: Debolezza muscolare Tremori Opacizzazione della cornea Lysosome peroxisome Perossisomi 15 tipi di enzimi • Ossidasi e catalasi • Beta-ossidazione ac grassi a lunga catena (C24-C26) • Sintesi di plasmalogeni (fosfolipidi presenti nella mielina e nel PDGF) Rare malattie congenite • Sindrome di Zellwenger “patologia della traslocazione” Patologia del citoscheletro • Il citoscheletro è una complessa rete proteica di filamenti e tubuli interconnessi che si estende nel citosol, dal nucleo alla faccia interna della membrana plasmatica • E’ una matrice proteica che fornisce struttura architettonica alle cellule • Conferisce un elevato livello di organizzazione interna alla cellula e permette alle cellule di assumere e mantenere una forma complessa Il citoscheletro è coinvolto in: • organizzazione spaziale del citoplasma • movimenti intracellulari degli organelli • segregazione dei cromosomi durante la divisione cellulare “citochinesi” • movimento delle cellule sul substrato • contrazione muscolare • E’ caratteristico delle sole cellule eucariotiche • Il citoscheletro è anche strettamente associato con i processi di segnalazione e di adesione cellulare • Tre tipi di strutture filamentose: • Filamenti sottili: Microfilamenti di actina • Filamenti intermedi: con capacità motorie • Microtubuli che non funzionano da sole, ma associate a proteine accessorie, essenziali per l’assemblaggio delle strutture citoscheletriche e per il loro funzionamento. I microfilamenti sono polimeri della proteina actina: servono alla struttura della cellula ed al movimento. Patologia dei filamenti sottili Patologia delle cellule muscolari: • Rigor mortis le estremità della miosina si saldano ai filamenti di actina in assenza di ATP • (infarto del miocardio, in assenza di circolazione sanguigna) • Alterazioni indotte da farmaci e tossine: • Falloidina • Citocalsina B impedisce la polimerizzazione dei filamenti Possono causare ittero I filamenti intermedi in ogni tipo cellulare sono formati da polimeri di proteine diverse, ma tutte simili per dimensioni e struttura. • • • • • Filamenti di citocheratina cellule epiteliali Filamenti di vimentina cellule connettivali Neurofilamenti nei neuroni Filamenti di desmina cellule muscolari Filamemnti gliali astrociti. I filamenti intermedi (IF) hanno un ruolo fondamentale strutturale, di sostegno della tensione cellulare. I filamenti intermedi sono le strutture più stabili e meno solubili del citoscheletro La tipizzazione dei filamenti intermedi è utile nella diagnosi dei tumori, in quanto le cellule tumorali mantengono i filamenti intermedi caratteristici del tessuto di origine, indipendentemente dalla localizzazione del tumore nel corpo Patologia dei filamenti intermedi Filamenti di citocheratina: • Corpi di Mallory masserelle ialine di filamenti di citocheratina • negli epatociti degli alcolisti • Nell’obesità • Bypass digiunale • Ittero • Affezioni biliari • Epitelio polmonare (asbestosi) • Tumori epatici e polmonari Ialina di Crooke cellule basofile dell’ipofisi (Sindrome di Cushing) Patologia dei filamenti intermedi Neurofilamenti: si trovano nell’assone hanno funzione di sostegno • Farmaci e sostanze tossiche neuropatie I microtubuli sono strutture instabili, sono composti dalla proteina tubulina Formano un reticolo in tutto il citoplasma ed un intreccio a canestro intorno al nucleo (la lamina nucleare) Funzioni: • Conferiscono rigidità e polarità alla cellula • Funzionano da ciglia molecolari • Spingono microvescicole, granuli secretori e organuli • Scheletro di ciglia e flagelli Patologia dei microtubuli • • • • Farmaci anti-microtubuli: Antiblastici: Alcalodi della vinca Griseofulvina Colchicina Si legano alla tubulina impedendone l’assemblaggio, inibiscono la mitosi Patologia delle ciglia Sindrome delle ciglia immobili: • Spermatozoi immobili Sindrome di Kartagener • Bronchiectasie • Sinusiti cronica • Situs viscerum inversus (cuore a destra fegato a sinistra) Patologia del nucleo Alterazioni di dimensioni e forma Inclusioni nucleari: Lipidi Glicogeno Proteine Cristalli Inclusioni da piombo cellule epatiche ed epitelio dei tubuli contorti del rene
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