Malattia aterosclerotica e rene
continuum cardiorenale
Francesco Rapisarda
Prof. Aggregato di Nefrologia
Università degli Studi di Catania
Processo puramente metabolico
Paradigma dell’aterosclerosi
Infiammazione (alterazione dominante)
MonocitaMacrofago
1972 Risposta alla teoria del danno aterosclerotico
La teoria del danno aterosclerotico, tiene conto dei fattori
danneggianti l’endotelio con perdita delle proprietà
fisiologiche
Aumentata adesività dell’endotelio ai leucociti ed alle piastrine
Aumentata sintesi di molecole vasoattive (citochine e fattori di
crescita)
Il cappio fibroso ricopre il core lipidico
Disfunzione endoteliale
Migrazione dei macrofagi che inglobano il colesterolo ed i
lipidi e diventano cellule schiumose
Processo infiammatorio
arteria
normale
attivazione
endoteliale
complicanze
progressione
placca
erosione
ateroma rottura
strie
fibrosa/
endoteliale
lipidiche intramurale cappa
calcifica
fibrosa
maturo
RIMODELLAMENTO TROMBOSI STENOSI
TROMBOSI
Rottura della placca
aterosclerotica e trombosi
Trombo
1 mm
Per cortesia di Frederick J Schoen, PhD, MD
Capsula fibrosa
Nucleo lipidico
Fattori di rischio vascolari, disfunzione endoteliale,
manifestazioni cliniche
Altri
Fumo
Omocisteina
Ipertensione
Diabete
LDL ossidate
Stress Ossidativo
Disfunzione Endoteliale
Alterato tono
vasomotore
Proliferazione parete
arteriosa
Stato Protrombotico
Stato Proinfiammatorio
Origine e progressione Aterosclerosi
Attivazione-rottura Placca
Trombosi e vasospasmo cerebrovascolari
Il NKF Task Force sulle Malattie Cardiovascolari
raccomanda che i pazienti con I.R.C. dovrebbero
essere considerati
come la categoria a più alto rischio.
La Task Force identifica l’ipertensione
cardiovascolare e
l’ipertrofia ventricolare sinistra come
la principale condizione di intervento
nell’I.R.C.
Prevalenza di ipertrofia ventricolare sinistra
nella popolazione generale,
Pazienti ipertesi e pazienti con ESRD in emodialisi
Pop. generale
Ipertesi
Emodialisi (Foley)
Emodialisi (Genova)
American Heart Association 2003
…….. Ingresso della funzione renale nel
calcolo del rischio cardio-vascolare
OBESITA’
IPERTENSIONE
ARTERIOSA
ADMA
IRC
DISLIPIDEMIA
LVH
OMOCISTEINA
FUMO
INFIAMMAZIONE
La Malattia Renale Cronica Accelera
Il processo di Aterosclerosi
Perché il numero di pazienti
dializzati è di gran lunga
inferiore a quello dei pazienti
con IRC predialitica ?
Mortalità Elevata sin
dalle prime fasi
dell’IRC !!!
La morte cardiovascolare prematura e
NON l’insufficienza renale cronica è
l’evento più probabile ………
Solo i più fortunati tra i pazienti con una
alterazione della funzione renale
raggiungeranno la dialisi
In pazienti con ESRD l’evidenza di
un processo microinfiammatorio è
associato ad aterosclerosi
Zoccali & CREED Investigators,
NDT 1998
Zimmermann & Wanner KI 1999
X
5
8
6
Yeun J & Kaysen R AJKD 2000;35: 469
4
2
0
quartili CRP
In questi pazienti la PCR sierica
rappresenta un forte predittore di eventi
cardiovascolari
Il target della Pcr per il trattamento
della malattia cardiovascolare
Il potenziale aterogenico della PCR
può essere differente in uremia?
Il nativo pentamerico PCR (nPCR) è
determinabile nel siero ed ha entrambi
effetti pro- ed anti-infiammatori
Il monomerico PCR (mPCR) si lega ai
tessuti ed ha un predominante effetto
pro-infiammatorio.
 La dissociazione tra nPCR ed M-PCR
è determinata da alterazioni del pH, urea
e dell’omeostasi del calcio.
Trattamento dialitico
Infiammazione
biocompatibility
contamination
Uremici in trattamento conservativo
%
100
80
IL-6
pg/ml
60
20
40
Almeno 20 volte più alto (+2000% !!)
20
0
+ 68%
10
32%
Normal range
0
Stenvinkel 1999
L’aumento indotto tramite
dialisi è giusto una frazione
molto piccola del problema
Basale
Dialisi
Caglar K, KI 62; 1408, 2002
Fattori differenti dal
trattamento dialitico sembrano
essere più significativi per
spiegare l’infiammazione in
ESRD
Post-dialisi
Molteplici effetti dell’IL-6 nell’aterogenesi
Possono le variazioni genetiche spiegare variazioni
nei risultati clinici in pazienti con ESRD ?
Quanto influiscono i fattori di
rischio tradizionali e non
tradizionali sul rischio
cardiovascolare e sulla
infiammazione ?
Ipercolesterolemia
Ipertensione
Diabete
Fattori specifici della ESRD
Iperparatiroidismo, alto Ca x P
Fattori di rischio emergenti
Omocisteina
Infezioni
Fattori endogeni che alterano la funzione endoteliale (ADMA)
L’ipertensione è un
complesso fenotipo
Fattori che possono determinare ipertensione nell’ESRD
•Iperattività del sistema renina-angiotensina
•Iperattività del sistema simpatico
•Sovraccarico cronico di volume
Effetti proinfiammatori e
Growht-promoting
Danno d’organo ed eventi clinici nell’ipertensione
Vasculopatie
Disfunzione endoteliale (ATS)
Ipertrofia & fibrosi vascolare
Ipertensione
Ipertrofia del ventricolo sinistro,
rimodellamento, fibrosi,
infarto, scompenso
GFR = tasso di filtrazione glomerulare
GFR, creatininemia,
microalbuminuria,
proteinuria, insufficienza renale
Remodelling
Myocardial
Infarction
Ventricular
Dilation
Atherosclerosis
and LVH
Risk Factors
Diabetes
Hypertension
Continuum
cardiovascolare
Congestive
Heart Failure
Death
ANTIHYPERTENSIVE DRUGS
Diuretics
Guanethidine
1960
Reserpine
Methyldopa
Clonidine
Ca++-antagonists
Prazosin
ACEinhibitors
Angiotensin II
receptors antagonist
b-blockers
1970
1980
1990
La prevenzione delle malattie cardiovascolari
nel paziente iperteso
Criteri di scelta della terapia antipertensiva:
•
•
•
•
Normalizzazione della pressione arteriosa
con una terapia tollerata dal paziente
Utilizzo di farmaci efficaci sul danno d’organo
Valutazione del profilo clinico del paziente
(ad es. profilo metabolico)
Valutazione delle patologie associate
Alcune classi di farmaci
mostrano un effetto sui
meccanismi di malattia,
sul danno d’organo e sugli eventi
clinici che è indipendente
dalla riduzione della pressione
arteriosa.
Il sistema
renina-angiotensina
Sistema-renina-angiotensina-aldosterone
•
•
•
•
•
Vie non-ACE
(e.g., chimasi)
Angiotensinogeno
renina
Vasocostrizione
Proliferazione cellulare
Ritenzione di Na/H2O
Attivazione simpatica
Aldosterone
Angiotensina I
AT1
Angiotensina II
ACE
AT2
Bradichinina Frammenti
inattivi
• Vasodilatazione
• Inibizione della
proliferazione
• Chinine
Pathophysiologic Effects of Angiotensin II
Abnormal
vasoconstriction
PAI-1/
thrombosis
Platelet
aggregation
Contractility
Activate SNS
Aldosterone
Angiotensin
II
Vasopressin
Endothelin
Superoxide
production
Vascular smooth
muscle growth
Myocyte growth
Collagen
Burnier M, Brunner HR. Lancet. 2000;355:637–645.
Angiotensin II
Direct and indirect effects in target-organ damage
Angiotensin II
Vascular
remodelling
LVH
Fibrosis
Remodelling
Apoptosis
 Glomerular filtration rate
Proteinuria/albuminuria
Glomerulosclerosis
 Aldosterone release
Vasoconstriction
Vascular hypertrophy
Hypertension
Endothelial dysfunction Thrombosis
Atherosclerosis
AT1
receptor
Stroke
Arrhythmia
Heart failure
MI
Renal failure
Death
Angiotensina II
Pro-infiammatori, fattori di crescita
Theuer J. BMC Cardiovascular Disorders 2002 2:3
Topi transgenici che sovresprimono
angiotensinogeno e renina umana
LVH
LVMI
(g/m2)
Attività Reninica Plasmatica
220
180
140
Effetti independenti da BP
Un processo simile è presente
nell’ESRD
100
<1 ng.ml.h-1
1-4 ng.ml.h-1 >4 ng.ml.h-1
Vlahakos DV., JASN 1997; 8:1764
Più alto è la PRA maggiore è la massa LV
Ruolo Aterogeno dell’Angiotensina II
• I processi infiammatori hanno un ruolo
centrale nella patogenesi dell’aterosclerosi.
• l’Angiotensina II ha una potente azione
proinfiammatoria.
• Livelli elevati di Angiotensina II sono
osservati in una gran parte di ipertesi
essenziali.
Remodelling
Myocardial
Infarction
Ventricular
Dilation
Atherosclerosis
and LVH
Risk Factors
Diabetes
Hypertension
Continuum
cardiovascolare
Congestive
Heart Failure
Death
Blocco dei recettori AT1
nel continuum cardiovascolare
Coronaropatia
SARTANI
Rottura
della placca
SARTANI
Aterosclerosi
Infarto
miocardico
SARTANI
Disfunzione
endoteliale
Dilatazione/
rimodellamento
SARTANI
Fattori
di rischio
Scompenso
SARTANI
SARTANI
Ipertensione
Iperlipidemia
Diabete
Scompenso
toracico terminale
Wassmann S et al. Eur Heart J Suppl. 2005
Riduzione della massa ventricolare sinistra (%)
Terapia antipertensiva
e ipertrofia ventricolare sinistra
20
*
15
*
*
Calcio
antagonisti
ACE inibitori
10
5
0
Diuretici
Beta-bloccanti
Antagonisti
dei recettori
dell’angiotensina II
* p < 0,05 vs Beta-bloccanti
Klingbeil et al. Am J Med. 2003
ARB’s and CYP 450 metabolism
ARB Substrates for Cytochrom P450
CYP1A2
CYP2C9
CYP3A4
ARB substrates
Losartan
Losartan
Losartan
Irbesartan
Irbesartan
Irbesartan
Valsartan*
Candesartan*
* low affinity
Telmisartan : No CYP 450 dependent metabolites
Unger et al, Drug Safety 2003; 26(10) : 707-720
Pharmacokinetics
• Longest half-life of ARBs
• Insurmountable blockade of AT1-receptor
• High level of tissue penetration
– Lipophilicity
– Highest volume of distribution of ARBs
• Slow rate of dissociation from the receptor
• Effect maintained over 24 hours with single dose,
including
the risky early morning hours
• Excellent tolerability
Wienen W., Cardiovasc Drug Rev 2000;18:127-156
Neutel JM., Adv Ther 1998;15:206-217
Longest Half-Life of ARBs
Elimination half-life
VII. Metabolic syndrome:
Telmisartan is a unique
selective partial PPAR-g
agonist
PPAR-ɣ agonists: The Glitazones
• PPAR-g stands for:
Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-g agonists
• PPAR is a therapeutic target for:
Insulin resistance, metabolic syndrome and diabetes
• Reducing insulin resistance
• Improving cholesterol parameters
• Pleiotropic effects
• Cause of fluid retention and weight increase
Roberts et al; Current Opinion in Lipidology 2003; 14 : 567-573
A. Voors; Tijdschr Cardiol 2004; 16 : 283-285
Telmisartan is a unique angiotensin 2 receptor antagonist
with PPAR-g modulating activity
4 Binding sites
3 out of 4 Binding sites
S.C. Benson, T.W. Kurtz et al, Hypertension 2004; 43 : 1-10
Ipercolesterolemia
Ipertensione
ESRD Diabetici
Insulino resistenza
AGEs accumulation antedating ESRD
Low birth
weight
Genetics
Glucose
toxicity
Adiposity and
physical inactivity
Age
INSULIN RESISTANCE
METABOLIC SYNDROME
Type 2
diabetes
Hypertension
Lipatrophy
Chronic low
grade
inflammation
Endothelial
Procoagulatorydysfunction
Dyslipidemia state
CARDIO-/MACRO-VASCULAR DISEASE
Costellazione
di fattori di rischio
Complicanze
cliniche/subcliniche
Invalidità
Morte
?
X1
X2
Resistenza
insulinica
Pattern
lipidico
aterogenico
X3
X4
X5
(anni …)
Diabete
mellito
di tipo 2
Obesità
centrale
Ipertensione
arteriosa
n…..
La longevità è una
questione vascolareUn uomo è vecchio in
rapporto alle sue arterie
1974
Condizioni cliniche particolari:
la Sindrome Metabolica
Evolution of definition of metabolic syndrome
IDF (14/04/2005)
ATP III - definition
3 or more:
Abdominal obesity + 2 or more
1. Abdominal obesity
Men > 102 cm
Women > 88 cm
Abdominal obesity
Men ≥ 94 cm
Women ≥ 80 cm
2. Triglycerides ≥ 150 mg/dl
3. HDL Cholesterol
Men < 40 mg/dl
Women < 50 mg/dl
4. Arterial blood pressure
≥ 130 / 85 mmHg or
treated for HT
5. Glycaemia ≥ 110 mg/dl
April
2005
1. Triglycerides ≥ 150 mg/dl
or treated for cholesterol
2. HDL Cholesterol
Men < 40 mg/dl
Women < 50 mg/dl
or treated for cholesterol
3. Arterial blood pressure
≥ 130 / 85 mmHg or
treated for HT
4. Glycaemia ≥ 100 mg/dl
or established type 2 diabetes
www.idf.org
The 4 musketeers
= +/- “metabolic syndrome”
European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice
European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2003; 10 : S1-S78
Increase of obesity* in the US
BRFSS, 1985
* BMI ≥30, or ~13,6 kg overweight in women measuring 164,5 cm
Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16, 2001;286:10.
Increase of obesity* in the US
BRFSS, 1990
* BMI ≥30, or ~13,6 kg overweight in women measuring 164,5 cm
Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16, 2001;286:10.
Increase of obesity* in the US
BRFSS, 1996
* BMI ≥30, or ~13,6 kg overweight in women measuring 164,5 cm)
Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16, 2001;286:10.
Increase of obesity* in the US
BRFSS, 2001
* BMI ≥30, or ~13,6 kg overweight in women measuring 164,5 cm)
Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16, 2001;286:10.
Obesity in Europe
www.easoobesity.org
Il fumo è un potente stimolo ossidativo
IL1 IL6 TNF
LPS
PHA
IL1 IL6 TNF
Ziedel A. et al.,. 2002
Non fumatori
Fumatori nella popolazione generale
%
40%
40
20
Pacchetti di sigarette
Per anno
29%
30
Fumatori asintomatici,
apparentemente sani
23%
40
Jungers 1997
30
Fumatori nei dializzati
10
0
20
10
USA
Francia
Italia
0
CV - CV +
Fattori tipici della ESRD
Iperparatiroidismo, elevato prodotto Ca x P
Le calcificazioni delle arterie predicono la mortalità
Varie Cause di Calcificazioni Vascolari
↑ Ca x P
calcificazioni
Ganesh SK JASN 12: 2131, 2001
RR
2.0
Mortalità
PO4 6.5 vs 2.4-6.5
1.5 1.21
1.0
0.5
0.0
1.41
45 %
21
%
Tutte le
cause di
mortalità
mortalità
per CV
P sierico >6,5 mgdl
Principali inibitori delle calcificazioni vascolari:
Tintut Y Circulation 2002; 105; 650
Fosfatasi alcalina come espessione dell’attività
osteoclastica nei vasi
400
Coltura dei macrofagi - monociti
fetuina
fetuina
% CV mortalità
100
0.7 -1.8 g/l
90
200
0.5 -0.7 g/l
80
0.2 -0.5 g/l
70
0.0
2
Infiammazione
& calcificazione
5
days
0
10
20
Ketteler M Blood Purification 2002
30
months
L’Ambiente Uremico può Promuovere
le Calcificazioni Vascolari
attraverso la via dell’Infiammazione
Fattori Genetici Influenzano il Rischio di
Calcificazioni Vascolari
L’Influenza del polimorfismoThr256Ser (C
nei risultati in ESRD
G)
Fattori Genetici Responsabili dei Livelli Circolanti di Fetuina-A
Fattori di rischio emergenti
Omocisteina
Infezioni
Fattori endogeni che alterano la funzione endoteliale (ADMA)
Test di verifica della prova di Virchow
•Isolamento negli individui affetti
•Modello animale.
•Il batterio dovrebbe essere presente nell’ospite
prima della comparsa della malattia
•
Eradicazione = cura
Virus : Cytomegalovirus, Herpes
Batteri: Helicobacter Pylori, Chlamydia Pneumoniae
1112 hits
Infection
AND cardiovascular AND risk
Evidenza non conclusiva che le infezioni siano responsabili del rischio
cardiovascolare della popolazione generale
Ipercolesterolemia
Diabete
Ipertensione
↑
Vasculotossicità:
produzione di citochine
- disfunzione endoteliale
Fattori tipici della ESRD
Ridotta vasculoprotezione: fattori endogeni
che interferiscono con la funzione endoteliale
(ADMA)
Iperparatiroidismo, elevato prodotto Ca x P
Fattori di rischio emergenti
Omocisteina
Infezioni
Quale VIA intraprendere riguardo al trattamento?
Potenziali strategie farmacologiche per prevenire
l’aterosclerosi precoce nella malattia renale cronica
 STATINE
 ACE-inibitori
 PPAR-g attivatori
 TOCOFEROLI
 ACETILCISTEINA
 SEVELAMER
 VITAMINA D
Quando iniziare la
prevenzione e la terapia
della malattia CV in IRC ?
Quando iniziare la
prevenzione e la terapia
della malattia CV in IRC ?
Sin dalle fasi iniziali !!!
Nei soggetti con insufficienza renale così
identificati… aggredire prima di tutto i fattori
di rischio tradizionali!...
“Rieducazione” alimentare
Particolare enfasi all’apporto di sale
Terapie specificamente orientate a
rallentare l’evoluzione delle malattie renali
e l’alto rischio CV ad esse associato
Grazie