Fotoprotezione
In Alcune Patologie
Pietro Santoianni
Università di Napoli Federico II
Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia
Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale
UV
Invecchiamento
Degenerazione cancerosa
alterazioni
- epidermociti
- collagene,etc
fotoprotezione molto alta
formulazioni
Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 23 [Epub ahead of print]
Agar NS, et al. : The basal layer in human squamous tumors harbors more UVA
than UVB fingerprint mutations: A role for UVA in human skin carcinogenesis.
UVA fingerprint mutations
were detectable in human skin squamous cell
carcinomas and solar keratosis,
mostly in the basal germinative layer,
which contrasted with a predominantly suprabasal localization
of UVB fingerprint mutations
We hypothesized that a substantial portion
of the mutagenic alterations
produced in the basal layer of human skin by sunlight are
induced by wavelengths in the UVA range
UV / effetti
alterazioni da UVA
maggiori
di quelle da UVB
nella prolungata e intensa esposizione
alla radiazione
È sempre necessaria?
protezione ULTRA
I
Le alterazioni indotte dalla
irradiazione solare sono
complesse :
riguardano non solo la
proliferazione
degli epidermociti ma anche numerosi
altri aspetti funzionali
di epidermide e derma
UV
assorbita da
DNA
NADH-NADPH, riboflavine
citocromi
triptofano e altri aminoacidi
proteine enzimatiche
acido urocanico,etc.
UV
epidermide
attivazione
recettori
enzimi
fattori di trascrizione,etc
UV
liberazione di mediatori
•citochine
•chemochine
•fattori di crescita
•prostaglandine
•fattori immunosoppressivi
•neuropeptide alfa MSH,etc
inibizione del rilascio di alcune citochine
Radiazione UV
epidermide
attivazione
recettori
enzimi
fattori di trascrizione,etc
•attività funzionali degli epidermociti
Radiazione UV
modulazione SALT
skin associated lymphoid tissues
Radiazione UV
derma
segnali a
fibroblasti
(crescita , differenziazione,
senescenza, degenerazione,etc.)
alterazioni fibre elastiche e collagene,etc.
II
alcune alterazioni
e lesioni
si hanno quando la esposizione è
intensa
e/o prolungata nel tempo
III
molte alterazioni
UV-indotte
sono riparate
da sistemi messi in moto dalla
irradiazione stessa
Capacità fotoprotettiva
La cute
possiede
numerosi
sistemi di fotoprotezione
Capacità fotoprotettiva
1 - geni
oncosoppressori
sistemi di controllo riparativo
gene p53
riparazione del danno del DNA
CDKN2
oncosoppressore
sistemi di controllo riparativo
CD95
(Fas)
proteina di membrana
- controllo del danno
indotto dalla luce solare
- innesca
apoptosi
meccanismo di difesa
verso la carcinogenesi UV indotta
sistemi di controllo riparativo
Ligando CD05, TRIAL
e recettori TRIAL
molecole
che preservano l'integrità cellulare
e ne prevengono la trasformazione
*Bachmann F. J Invest Dermatol 2001
Capacità fotoprotettiva
della cute
2 - antiossidanti endogeni
scavengers radicali liberi
Capacità fotoprotettiva
della cute
complessi
meccanismi di interazione
proteggono dai ROS e dagli altri radicali
liberi prodotti dalla esposizione solare
capacità fotoprotettiva
•
•
•
•
SOD
GSH perossidasi
catalasi
GSH - S-transferasi
• citocromo P450
• glutatione
• ceruloplasmina,etc
interagenti tra loro
capacità fotoprotettiva
Es.
Catalasi
controllo delle mutazioni
(provocate dal perossido di idrogeno)
capacità fotoprotettiva
attività enzimatica ed alt
funzioni
-“Heat shock proteins (HSP)”
adattamento e protezione
-emossigenasi, HSP 72
protezione cellulare dal danno UV-indotto*
* Raikin GY et al. Biochemistry 2000
capacità fotoprotettiva
Questi sistemi di protezione
sono attivati dalla radiazione UV
Fotoprotezione naturale
La cute irradiata pone in atto un
SOS-like response
• regolando ad un livello maggiore i
sistemi di difesa per le successive
esposizioni
Vile GF et al. Proc Natl acad Sci.USA 1994
UV
cascata alterazioni immunologiche
UV
liberazione di mediatori
 IL-1, IL-6
 IL-8
 IL-3,GM-CSF / TGF, FGF, NGF etc.
 PGE2, PGD2, PGF2alfa
inibizione del rilascio di
alcune citochine
IFN, IL-7
 acido urocanico
neuropeptide alfa MSH
modulazione della risposta immunitaria
es.:
UVA
inibisce la presentazione
dell’antigene da parte
delle cellule di Langerhans
Fotoimmunomodulazione
UV
Cis-urocanico
• riduce funzionalità delle Langerhans
• prod. PGE 2
• inibizione ipersensibilità ritardata
ritorna alla norma in pochi giorni
E’ questa
complessità delle risposte
che permette di utilizzare
esposizioni UV
in terapia
La radiazione solare
effetti
dannosi
fotoinvecchiamento
immunosoppressione
fotocarcinogenesi
fotoprotezione solare totale
La radiazione solare
effetto
terapeutico
(psoriasi, vitiligine,etc)
Non tutti gli effetti
della irradiazione
solare
sono negativi
se la esposizione
non è particolarmente
intensa
e/o di durata estrema
Alcune radiazioni dello spettro solare
possono essere utili
in alcune condizioni cutanee?
nella abituale condizione
di esposizione solare
Fotoprotezione selettiva e
modulata
a seconda delle condizioni
patologiche
Protezione molto alta / ultra
UVB UVA
• photoaging
• prevenzione
cancerogenesi
Protezione molto alta /ultra
UVB UVA
• bambini
• adulti
esposizioni estreme
per lunghezza e durata
Protezione molto alta/ultra
• melasma
• lentigo
• rosacea
• cute sensibile
• cicatrici
Dermatite atopica
La protezione solare non dovrebbe
escludere la radiazione UV utilizzata
in terapia
Per evitare eccessivo eritema:
protezione per UVB
Successivamente alle prime esposizioni :
nessuna protezione
Dermatite atopica
Nessuna esposizione solare se :
-
prurito intenso
fotosensibilità
cute molto infiammata
(veicolo
atopica!)
appropriato
per
la
cute
Vitiligine
fotoprotezione?
dosi suberitemigene di UV
aumento della naturale protezione
(barriera)
ed effetto terapeutico
Vitiligine
•protezione media o bassa UVB
•protezione alta UVB e UVA
nella prolungata esposizione solare
( evitare effetto eritemigeno!)
Acne
UV influenza negativamente l’acne
recidive molto frequenti in
autunno
UVB
Acne
livelli di sebo
fino a 4 volte
nei primi giorni di esposizione solare
ritorno al livello normale in 4 - 5 giorni
J Dermatol Sci 2003- Effects of UV irradiation on the sebaceous gland and sebum
secretion in hamsters – Akitomo Y, et al
Eur J Dermatol 2002 - Changes of comedonal cytokines and sebum secretion
after UV irradiation in acne patients
UVB
incremento della
comedogenesi
dopo irradiazione UV
Eur J Dermatol 2002
Changes of comedonal cytokines and sebum secretion after UV
irradiation in acne patients
UVB
UVA
IL-1 in cheratinociti in coltura*
IL-1
contrasta azione “infiammatoria” dell’UVB
* Effect
of ultraviolet A on IL-1 production by ultraviolet B in cultured
human keratinocytes. Chung JH, Youn JI. J Dermatol Sci 1995
UVA
induzione di citochine
IL-10 e IL-12 *
IL-10
effetto antinfiammatorio
su comedoni
**Changes of comedonal cytokines and sebum secretion after UV
irradiation in acne patients - Suh DH, Kwon TE, Youn JI. - Eur J
Dermatol 2002
* Kondo S, Jimbow K. Dose-dependent induction of IL-12 but not IL-10
from human keratinocytes after exposure to ultraviolet light A. J Cell
Physiol 1998
VIS
luce
blu
(415 nm)
luce
rossa
(660 nm)
- attività antinfiammatoria
- anche antibatterica
* A Phototherapy with blue (415 nm) and red (660 nm) light in the treatment of
acne vulgaris - Papageorgiou P, Katsambas A, Chu -Br J Dermatol 2000
**The effective treatment of acne vulgaris by a high-intensity, narrow band
405-420 nm light source. Elman M, Slatkine M, Harth Y. - J Cosmet Laser Ther
2003
Acne
UVA
effetto antinfiammatorio
-cosmetico e pigmentogeno
VIS
- attività antinfiammatoria
antibatterica ?
radiazioni solari utili
Acne
PRIMA FASE
- primi giorni di esposizione solare:
protezione UVB
Acne SECONDA FASE
- successive 2-3 settimane:
nessuna protezione solare
effetti positivi di UVA
Acne TERZA FASE
- prolungata esposizione solare
protezione media o alta UVB
limitare
- iperproliferazione cheratinociti
(dopo
iniziale depressione)
- comedogenesi
protezione UVA ? bassa o nessuna
protezione dallo stress ossidativo
da prolungata esposizione
per l’acne
poter disporre
sola protezione verso UVB ?
Fotoprotezione in alcune patologie
“hardening”
La esposizione graduale ad UV induce:
• ispessimento del corneo
• pigmentazione
Lucite estiva benigna UVA
/
UVA e UVB
/
• “hardening” :PUVA o irr.UVB
• protezione con solari verso
UVB
UVA
UVB e UVA
PMLE
UVB
Orticaria solare
VIS (da blu a verde) / UVA e/o
.
UVB
prevenzione con irradiazione“hardening”
PUVA e UVB
Fotoprotezione
post-terapeutica
di
Tumori cutanei
Fotoprotezione dei soggetti trattati
per epitelioma o melanoma
• Variabili individuali
eta’, fototipo
fotodanno preesistente
• Variabili comportamentali
frequenza fotoesposizione
• Tipo di neoplasia
ruolo della irradiazione
solare
irradiazione
continuativa
SCC
intermittente
intensa
BCC
CMM
circa l’80% dell’esposizione totale UV
viene accumulata
fino ai 20 anni *
Iniziazione
Promozione
Progressione
*Parisi A.V. et al., Phoder Photoimm Photomed 2000
Protezione solare
molto alta/ ultra
• necessaria
Nel paz. 70 +:
prevenire la promozione
cancerosa iniziata
nell’infanzia e/o nell’età adulta
non indispensabile
sistemi di protezione
per la maggior parte
divengono insufficienti
dopo intensa e prolungata
irradiazione UV
UV / strategie di prevenzione
 schermo della radiazione
agenti fisici e chimici
 potenziamento della fotoprotezione
naturale:
incremento dei sistemi di difesa
(antiossidanti, etc)
capacità fotoprotettiva della cute
antiossidanti endogeni
scavengers radicali liberi
 tocoferolo
ascorbato
(riserva attività
antiossidante)
 carotene
GSH perossidasi
Catalasi
Licopene
SOD
Ubichinone
GSH
Ac.alfalipoico
Taurina
Altri sistemi riducenti
-NADPH-NADP+
-NADH-NAD+
Studi di fotoprotezione topica
catalasi
SOD
derivati
cisteina
ascorbato
taurina
-carotene
-tocof. acetato
 -glucano
Incremento capacità fotoprotettiva
•
interdipendenza
dei vari antiossidanti
il sistema antiossidante endogeno
può essere incrementato
cambiando un singolo parametro del pool
Incremento capacità fotoprotettiva
•Es:
applicazione alfa tocoferolo:
aumento di
SOD
ascorbato
GSH
Jurkiewicz BA et al. J Invest Dermatol 1995
potenziamento fotoprotezione naturale / fotoprotezione topica
Vit E
- prevenzione del fotodanno DNA
alfa tocoferolo 1%
dopo irradiazione:
riduzione del 50 %
formazione dimeri timina*
- riduzione immunosoppressione da UV**
* Mc Vean M, Liebler DC. Carcinogenesis 1997
** Gensler , Magdaleno et al.Nutr Cancer 1991
potenziamento fotoprotezione naturale / fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger
Vit E
alfa tocoferolo
applicazione topica ( uomo)
- diminuisce la formazione di “sunburn cells”**
- riduzione di cellule apoptotiche
* Maalouf S et al. Mol Carcinog 2002 * De Rios et al. J Invest Dermatol 1978
** Cesarini et al. Photochem Photobiol 1988
fotoprotezione topica
Ascorbato
rigenera radicali tocoferolo
riserva attività antiossidante
UV / strategie di prevenzione
• controllo dei meccanismi molecolari
che inducono il fotodanno
-
sviluppo di induttori* per aumentare
l’espressione di
- Heat Shock Proteins
- Citochine
-
applic.enzimi di riparazione DNA **
(Photolyase incapsulata in liposomi)
* Trautinger F. J Photochem Photobiol B 2001
** Stege H. J Photochem Photobiol B 2001
Fotoprotezione sistemica
La supplementazione orale con sistemi
antiossidanti
è interessante
ma mancano ancora dimostrazioni sicure
-per la complessità delle variabili
e dei fattori in causa
-perché sono pochi gli endpoint determinabili
(MED, elastosi, sunburn cells, pigmentazione,
etc.)
Fotoprotezione sistemica
Ubichinone (Coenzima Q)
chinone liposolubile
attività bioenergetica (mitocondri)
e stabilizzante membrane
• L’assunzione prima della fotoesposzizione
aumenta MUD nella orticaria solare
aumento valori fototest iterativo nella LEB *
* Ann.Ital Dermatol Clin Sper 1996
UV / strategie di prevenzione
Gli antiossidanti somministrabili
(tocoferolo derivati,ascorbato,carotenoidi,glutamilcisteina,etc)
rappresentano interessanti sistemi
mancano ancora dimostrazioni sicure
complessità
- delle variabili
- dei fattori in causa
pochi gli endpoint determinabili
(MED,elastosi,sunburn cells,pigmentazione,etc.)
Fotoprotezione sistemica
-Tocoferolo
supplementazione orale
-non protegge da eritema e danno da UV
(valutazione clinico-istologica (uomo) **
Ascorbato
(dose insufficiente?)
somministrazione combinata di vit C ed E
protegge dal danno acuto solare
**Gilchrest et al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1991
Fotoprotezione sistemica
-Carotene
una parte ridotta è assorbita
effetti collaterali ad alte dosi
Licopene
protezione verso eritema UV (dieta ricca)*
Ubichinone (Coenzima Q)
aumenta MUD
e fototest iterativo **
*Stahl W et al. J Nutr 2001
**Monfrecola G et al. Ann Ital Dermatol Clin Sper 1996
potenziamento fotoprotezione naturale / fotoprotezione topica
antiossidanti endogeni e scavenger
GSH etilestere:
- effetto fotoprotettivo
- controllo dell’immunodepressione UV indotta
Sistema GSH – Se - Tocoferolo
* Steenvoorden et al. Radiat Res 1998
UV / fattori di rischio
UCA
UCA importante componente del corneo
( assorbe UV - non fotoprotezione)*
cis-UCA formato in seguito ad irradiazione UV
innesca attività di
immunomodulazione UV indotta **
e
coinvolto nella inibizione della immunità tumorale
* de Fine Olivarius et al. Br J Dermatol 1998
**Noonan FP. Immunol Today 1992
fotoimmunomodulazione
UV
forma acido cis-urocanico (cis-UCA)
nella cute fotoesposta
cis-UCA
immunomodulazione *
e
coinvolto nella inibizione della immunità tumorale
* Finlay-Jones JJ et al. Australas J Dermatol 1997
capacità fotoprotettiva della cute
“Heat Shock Proteins (HSP)”
adattamento e protezione
riduzione dell’impatto sulla cute
di condizioni ambientali dannose*
*Trautinger F. J Photochem Photobiol B 2001
capacità fotoprotettiva della cute
antiossidanti endogeni
emossigenasi (HO)
attività enzimatica ed altre
funzioni
“stress induced proteins”
produzione indotta da UV
protezione dalla fotoesposizione cronica *
* Raikin GY et al. Biochemistry 2000
UV / strategie di prevenzione
 schermo della radiazione
agenti fisici e chimici
 potenziamento della fotoprotezione naturale:
•
incremento dei sistemi di difesa
(antiossidanti, etc)
•
irradiazione UV selettiva e progressiva
( “hardening” : ispessimento del corneo)