Malattie infiammatorie croniche
intestinali (MICI)
Inflammatory bowel disease
(IBD)
Malattia infiammatoria intestinale
Colite Ulcerosa
Malattia di Crohn
Colite indeterminata (10%)
Forme meno comuni:
•Colite microscopica
•Colite collagenosica
•Colite linfocitica
Definizioni
Lesioni infiammatorie acute e croniche
ricorrenti dell’intestino
Manifestazioni extraintestinali associate nel
10-20% dei casi
Etiologia sconosciuta
Pattern di distribuzione
Ipotesi patogenetica
In soggetti geneticamente predisposti, alcuni
stimoli ambientali e/o della flora intestinale
determinano una perdita dei meccanismi di
controllo dell’infiammazione con conseguente
squilibrio dei mediatori della flogosi a favore
di una amplificata produzione di citochine
proinfiammatorie.
Incidenza
Molto variabile in diverse aree geografiche
Maggiore nei paesi sviluppati
In aumento (soprattutto la M. di Crohn)
Massima in Nord-Europa, America
Settentrionale ed Australia
In Italia:
• Malattia di Crohn: 4-5 casi/100.000 ab./anno
• Colite ulcerosa: 8-10 casi/100.000 ab./anno
Incidenza delle IBD nelle fasce d’età
La massima incidenza si ha nella terza e
quarta decade di vita
Un secondo picco d’incidenza si osserva
attorno ai 60 anni
Fattori di rischio
Familiarità
Fumo
Appendicectomia
Contraccettivi
Malattia di Crohn
Malattia di Crohn
è una condizione di flogosi cronica che può interessare
qualsiasi tratto del tubo digerente, ma con una propensione
per l’ileo distale e il colon prossimale
ha una localizzazione discontinua lungo l’asse longitudinale,
ma può interessare tutti gli strati della parete intestinale
dà luogo frequentemente a complicanze intestinali
può accompagnarsi a numerose manifestazioni extraintestinali
non è ad oggi sensibile in maniera definitiva ad alcun
trattamento
Fattori etiopatogenetici
FATTORI
AMBIENTALI
EPITELIO
INTESTINALE
SISTEMA
IMMUNITARIO
FATTORI
GENETICI
Elementi di etiologia
Fattori genetici
• Nel 30% dei pazienti è presente una mutazione del
gene NOD2/CARD15 posto sul cromosoma 16 (codifica
per una proteina che modula la risposta dei monociti e
dei macrofagi ai lipopolisaccaridi della parete batterica)
Persone con varianti alleliche su entrambi i cromosomi
hanno un rischio aumentato di 40 volte
Il polimorfismo è associato ad età d’insorgenza più
precoce, a localizzazione ileale e tendenza stenosante
• Incremento del rischio (15 volte) nei parenti di I grado
• Elevata concordanza nei gemelli omozigoti (>50%)
• Elevata incidenza negli ebrei Ashkenazi
Elementi di etiologia
Fattori ambientali
• Mycobaterium paratubercolosis
• Chlamydia, Lysteria
• Virus del morbillo (paramyxovirus)
• Flora batterica
• Antigeni luminali (farmaci, dieta)
Patogenesi
I linfociti intestinali CD4+ e la flora batterica
sono essenziali per lo sviluppo delle lesioni
nei modelli animali
La risposta immunitaria è cellulo-mediata con
aumentata attività dei linfociti T-helper di tipo
1 che rilasciano un preciso pattern di
citochine:
•
•
•
•
Interferone-gamma (IFN-g)
Interleuchina-12 (IL-12)
Interleuchina-8 (IL-8)
Tumor necrosis factor-alfa (TNF-a)
M. di Crohn e fattori immunologici
6. Repair and Restitution
Bacteria
Intestinal Epithelial Cell
1. Antigen and
2. T Cell
Antigen Presentation
Activation and 4. Non-Immune Cell
Modulation
Macrophage
Modulation
Activated
macrophage
IL-2
CD4+ T Cell
Activated
T Cell
TGF
Th 3
NF.kB
Sub.P
Tr 1
IL-1
IL-6
IL-8
TNF
IFNg
Th 1
3. Cytokine-mediated
response amplification
Th 2
IL-10
5. Adhesion and Recruitment
M. di Crohn: sedi preferenziali
Localizzazione
ileo-colica ( 50%)
Localizzazione
ileale ( 25-30%)
Localizzazione
colica ( 20-25%)
M. di Crohn: tipo prevalente di lesioni
Penetrante o fistolizzante
Flogosi transmurale, ulcerazioni profonde, interessamento
sieroso, adesione con strutture vicine, fistole, ascessi.
Stenosante
Esito in fibrosi delle lesioni con stenosi del lume.
Infiammatorio
Flogosi attiva senza stenosi o fistole
Intensità del processo
flogistico
Complicanze specifiche
intestinali ed extraintestinali
Localizzazione
Presentazione clinica
della M. di Crohn
Dolore addominale
Diarrea
Sangue occulto
nelle feci
Sanguinamento
macroscopico
(raro)
Calo ponderale
Febbre
Anoressia, nausea,
vomito
Anemia
M. di Crohn: presentazioni cliniche
abituali
ILEITE con frequente
interessamento del CIECO
COLITE
(raramente PROCTITE)
MALATTIA PERIANALE
M. di Crohn: presentazioni cliniche
non frequenti
ESOFAGITE (< 2%)
GASTRODUODENITE
DIGIUNOILEITE
APPENDICITE
Frequenza (%) dei principali sintomi di
presentazione clinica nel Crohn
Ileite
Ileocolite
Colite
Diarrea cronica intermittente
37
50
59
Irregolarità dell’alvo
40
35
30
Dolore addominale ricorrente
72
75
80
Dimagramento
40
51
30
3
22
47
22
37
39
5
12
17
Sanguinamento macroscopico
Lesioni anali e perianali
Manifestazioni extraintestinali
Anatomia patologica
- Distribuzione discontinua
- Ispessimento parietale
- Fissurazioni
- Localizzazione transmurale
- Sierosite
- Stenosi
- Aspetto a selciato
- Ulcere aftoidi
Aggregati linfocitari e macrofagici
focali, granulomi
Edema, ispessimento muscolare,
fibrosi, infiltrato flogistico
Ulcere profonde poco estese
Flogosi di tutte le tuniche
Infiltrati flogistici perivascolari
Fibrosi, edema
Aggregati linfo-macrofagici focali,
granulomi sarcoid-like senza
necrosi caseosa, edema mucosa e
sottomucosa
Aggregati linfo-macrofagici
(mucosa)
M. Di Crohn: Infiammazione transmurale con fissurizzazione
A tutto spessore (freccia)
M. Di Crohn: Granuloma
Diagnosi
99mTc
leucociti scintigrafia: utile per identificare
estensione ed attività di malattia
Laboratorio:ASCA (anti-Saccharomyces
cerevisiae antibody; sensibilità: 50%;
specificità 85%)
Aspetto endoscopico: ulcere aftoidi
Aspetto endoscopico: ulcere lineari
Aspetto “ad acciottolato”
Ileite terminale di Crohn
Video endoscopia capsulare
Aspetto ecografico
Rx clisma del tenue
Aspetto radiologico: stenosi ileo
terminale
Aspetto endoscopico: stenosi fibrosa
Storia naturale della m. di Crohn
Esordio
1- 4 anni
DIAGNOSI
Fase della
malattia non
Remissioni
1 - 25 anni
complicata
Recidive
-----------------------------------------------------------------------------------Complicanze 2 anni
Fase della
malattia complicata
INTERVENTO CHIRURGICO
-----------------------------------------------------------------------------------< 2 anni
Recidiva asintomatica
Fase della
0-4 anni
recidiva
Recidiva sintomatica
postchirurgica
Remissioni
1-25 anni
Recidive
Frequenza (%) delle complicanze
Ileite
Ileocolite
Colite
Fistole esterne o interne
19
34
10
(Sub)-occlusione/stenosi
49
36
9
Perforazione
0
3
0
Ascessi intraddominali
10
21
9
Manifestazioni sistemiche
20
28
37
Fistole
Interne:
• Entero-enteriche
• Entero-vescicali
• Entero-vaginali
Esterne:
• Entero-cutanee
Malattia perianale
Fissurazioni
Ragadi
Fistole
Ascessi
Manifestazioni extraintestinali della
malattia di Crohn
M. muscoloscheletriche
- Artrite asimmetrica
e/o migrante
- Spondilite anchilosante
- Sacroileite
M. cute e mucose
- Pioderma gangrenoso
- Eritema nodoso
- Ulcere aftoidi della bocca
M. oculari
- Sclerite ed episclerite
- Uveite
M. epatobiliari
- Litiasi della colecisti
- Pericolangite
M. renali
- Litiasi (urati e ossalati)
Stomatite aftosa
Eritema nodoso
Terapia medica: obiettivi
Induzione della remissione
Mantenimento
Prevenzione delle recidive post-chirurgiche
Induzione della remissione
Corticosteroidi (iv,im,os)
• Metilprednisolone, prednisone, budesonide
• Efficacia nel 65-85% a 4 settimane (1 mg/Kg/die)
• Effetti collaterali
Salazopirina, 5-ASA o Mesalazina (os, topici)
Immunosoppressori (os)
• Azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexate
Antibiotici (os)
• Metronidazolo, Ciprofloxacina
Farmaci biologici (iv)
• Infliximab
Terapia
Glucocorticoidi
- in caso di mancata risposta a 5-ASA. Solo durante la fase
acuta, mai in mantenimento. Efficace però nel mantenimento
post-chirurgia
- Inducono remissione nel 76%-92%
Prednisone: 40-60mg/giorno fino a totale remissione clinica.
Ridurre di 5 mg/settimana fino a sospensione.
Idrocortisone: endovena associato a nutrizione parenterale in
pazienti severamente ammalati
Budesonide: glucocorticoide con elevata affinità per il recettore
e rapido first-pass epatico con scarsi effetti collaterali
sistemici
Mantenimento e prevenzione recidive
post-chirurgiche
Immunosoppressori
Mesalazina
Biologici: infliximab e adalimumab
Terapia
Immunomodulatori
Possono essere usati:
- in caso di inefficacia di 5-ASA e glicocorticoidi
- in pazienti con steroido dipendenza
- Per il trattamento delle fistole
Azatioprina e 6-Mercaptopurina
Risposta lenta: ~3 mesi, per cui non possono essere adoperati da
soli
Azatioprina:2-2.5mg/kg giorno
6-MP:
1-2mg/kg giorno
Effetti avversi: leucopenia, danno epatico, pancreatite
INFLIXIMAB
Anticorpo monoclonale chimerico (75%
umano e 25% murino) della sottoclasse IgG1
Lega le forme transmembana e solubile di TNF
ed induce apoptosi di TNF expressing cells
INFLIXIMAB : Efficacia
-
-
5-10mg/kg i.v. a 0, 2 e 6 settimane
Efficace nell’indurre e nel mantenere la
remissione in pz con CU, MdC luminale
moderata-severa o nella forma fistolizzante di
MdC, non responsive a terapia medica
convenzionale
Non deve essere usato in caso di ascessi
INFLIXIMAB: Eventi Avversi
Anticorpi anti-infliximab: 3-17%
Reazioni acute alla infusione (4-16%): palpitazioni,
ipotensione, orticaria, febbre, brividi
Reazioni da ipersensibilità ritardata (1%): artralgia, rash,
febbre, prurito, edema, orticaria
Infezioni (33-37%): polmonite, sepsi, ascessi, riattivazione
di TB
Autoimmunità: ANA (46-57%); anti-dsDNA (13-34%):
significato clinico dubbio, no LES.
Miscellanea: sclerosi multipla, vasculite sistemica, neurite
ottica, disordini linfoproliferativi?
Indicazioni terapia chirurgica
Refrattarietà a terapia medica
Steroido-dipendenza
Complicanze:
•
•
•
•
Stenosi (dopo fallimento terapia medica)
Perforazione
Ascessi
Fistole
Colite ulcerosa
Etiopatogenesi
Nessuna mutazione genetica associata
Aumento delle citochine con pattern di tipo
Th2:
• TGF-
• IL-5
Aumento delle molecole di adesione
Autoanticorpi non organo specifici (p-ANCA)
Estensione della malattia al momento
della diagnosi
Proctite
15%
Proctosigmoidite
40%
Colite sinistra
20%
Colite subtotale
Pancolite
15%
10%
Presentazione clinica
Sintomi intestinali
Sintomi sistemici
Tipici
Tipici
• Diarrea con muco e sangue
•
•
•
•
Frequenti
• Dolore addominale ai quadranti
inferiori
• Sollievo del dolore dopo la
defecazione
• Urgenza rettale
• Tenesmo
Rari
• Costipazione
Febbre
Anemia
Astenia
Calo ponderale
Rari
• Manifestazioni
extraintestinali
Indici di severità dell’attacco di CU
Lieve
N. scariche/die
Sangue nelle feci
Febbre
Tachicardia
Emoglobina (g/dl)
VES
Endoscopia
<4
+
No
No
>12
<30
Eritema
60%
Moderato
4-6
++
<37.5
<90
<10
Grave
Friabilità
>6
+++
>37.5
>90
<8
>30
Sanguinam
25%
15%
Differenze tra M. di Crohn e CU
Crohn
Ematochezia
Sint. Sistemici
Dolore
Massa add.
Mal. Perinanale
Retto indenne
Les. Continue
Granulomi
Ascessi criptici
Organo colpito
Flogosi
Occasionale
Frequenti
Frequente
Frequente
Frequente
Frequente
No
Si (50%)
Rari
Tutto l’intest
Transmurale
CU
Si
Occasionali
Occasionale
Rara
Rara
Raro
Si
No
Si
Solo colon
Superficiale
Colite ulcerosa
Proctite
11% a 5 anni
19% a 10 anni
29% a 19 anni
Colite distale
Colite estesa
Decorso della colite ulcerosa
L’80 % dei pazienti ha episodi di riacuzie
intermittenti, ma i periodi di remissione
variano da poche settimane a molti anni
Nel 10-15 % la malattia ha un decorso
cronico continuo
Il 10-15 % dei pazienti ha un esordio severo
che richiede la colectomia d’urgenza
Complicanze
Emorragia massiva
Perforazione
• Peritonite
• Terapia chirurgica
Megacolon tossico
• Dilatazione del colon >6 cm
• Dolore, tachicardia, iperpiressia, leucocitosi, squilibrio
idro-elettrolitico, ipoalbuminemia, scomparsa della
peristalsi, perforazione
• Precipitato dagli antidiarroici
• Elevata mortalità
CU e adenocarcinoma del colon
Incidenza statisticamente più elevata rispetto
alla popolazione generale
Rischio proporzionale all’estensione, alla
attività e alla durata (> 8-10 anni)
Preceduto da lesioni precancerose (displasia)
Spesso multifocale, più aggressivo
Rischio maggiore nei pazienti con familiarità
o con colangite sclerosante
Utile prevenzione con mesalazina
Utile programma di sorveglianza endoscopica
Fattori di rischio per il CRC nella colite
ulcerosa
Durata della malattia
Età all’esordio
Estensione
Attività della malattia
Colangite sclerosante
primitiva
Sorveglianza
Terapia farmacologica
Manifestazioni extraintestinali
Articolari (artrite, spondilite)
Cutanee (eritema nodoso, pioderma)
Oculari (uveite, irite)
Colangite sclerosante e colangiocarc.
Amiloidosi
Litiasi renale e colecistica
Tromboembolie
1-5%
20%
10%
1-10%
1-5%
0,5%
10%
Anatomia patologica
Flogosi limitata alla mucosa
Ascessi criptici (non patognomonici)
Infiltrato linfo-plasmacellulare nella lamina
propria
Distorsione delle cripte
Perdita di muco delle cellule mucipare
Pseudopolipi o polipi infiammatori
Displasia (di basso e alto grado)
Diagnosi differenziale
Coliti infettive
•
•
•
•
•
•
Salmonella
E. Coli
Campylobacter
Ameba
Cytomegalovirus
Clostridium difficile
Malattie vascolari
• Colite ischemica
• Colite attinica
Tumori
• Adenicarcinoma
Flogosi
Farmaci
• Colite di Crohn
• Diverticolite
• Colite microscopica
• FANS
• Antibiotici
Diagnosi
Esame parassitologico delle feci
Coprocoltura
Es. laboratorio
•
•
•
•
•
•
•
•
Emocromo
VES
PCR
Sideremia
Alfa-glicoproteina
p-ANCA
Elettroliti
Albuminemia
Ecografia
Diretta addome e Rx clisma opaco (solo se
stenosi)
Aspetto endoscopico nella CU
Lesioni continue
Eritema
Edema
Scomparsa del reticolo vascolare
Facilità al sanguinamento dopo contatto della
mucosa con lo strumento
Erosioni
Presenza di muco-pus nel lume
Ulcere profonde
Pseudopolipi
Aspetto endoscopico
Aspetto endoscopico grave
Aspetto endoscopico: pseudopolipi
Aspetto radiologico
Aspetto rx: megacolon tossico
Pioderma gangrenoso
Pioderma gangrenoso
Terapia della colite ulcerosa
Terapia delle fasi di acuzie
Terapia di mantenimento
Scelta del momento per
l’opzione chirurgica
Prevenzione e diagnosi precoce
del cancro del colon-retto
Terapia delle forme lievi-moderate
Farmaci di prima scelta: gli aminosalicilati per os
•
•
•
•
•
Mesalazina: 2-4 g/die in 2 somministrazioni
Mesalazina MMX:2.4 – 4,8 gr/die in unica somministrazione
Olsalazina: 1,5-3 g/die in 2 somministrazioni
Balsalazide: 6,5 g/die in 3 somministrazioni
Utili nelle forme distali i preparati per uso rettale (supposte,
gel, schiume e clismi)
Nelle forme resistenti: corticosteroidi per os
• Tradizionali (Metilprednisolone, Prednisone)
• A bassa biodisponibilità (Beclometasone diproprionato e
Budesonide)
• Utili nelle forme distali i preparati per uso rettale (schiume e
clismi)
• Indispensabile una riduzione graduale
Terapia delle forme lievi-moderate
Nelle forme steroido-resistenti o –dipendenti
• Immunosoppressori (Azatioprina, 6-mercaptopurina)
• Agiscono lentamente (> 3 mesi)
• Utili per ridurre il dosaggio degli steroidi
Terapia delle forme severe
Ospedalizzazione
Sospensione dell’alimentazione orale (NPT)
Trattamento intensivo parenterale per 5-10
giorni:
•
•
•
•
Steroidi
Antibiotici (Tetraciclina, Ciprofloxacina, Metronidazolo)
Fluidi ed elettroliti
Sangue o plasma
Se non risposta:
Ciclosporina ev
Infliximab
Terapia di mantenimento
Farmaci di uso comune
Farmaci alternativi
• 5 - Aminosalicilati
• Probiotici
?
• Antibiotici
• Nicotina
?
• Immunomodulatori
• Eparina
?
•Infliximab
Indicazioni alla terapia chirurgica
Forme fulminanti
Emorragia massiva
Perforazione
Megacolon tossico non rispondente
Cancerizzazione o displasia severa
Cronicizzazione o recidive frequenti con
compromissione della vita psico-sociale
soprattutto in pazienti giovani
A to E, Schematic diagrams of various surgical options for management of ulcerative
colitis. A, Conventional (Brooke) ileostomy with a subtotal colectomy and a Hartman
pouch. B, Subtotal colectomy with ileorectal anastomosis. C, Conventional (Brooke)
ileostomy with a total proctocolectomy. D, Continent ileostomy (Koch pouch) with
total proctocolectomy. E, Restorative proctocolectomy with ileal pouch anal
anastomosis.