AVVERTENZA
Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la comprensione
degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e studio individuale
NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO
Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre possibile
che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario il costante
controllo con i testi di riferimento
Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi diversi dalla
preparazione individuale dell’esame
Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia
Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ
FARMACI PER IL CONTROLLO DI DISTURBI
DEL TRATTO GASTROENTERICO
FARMACI per IL TRATTAMENTO DELLA IPERACIDITA’ GASTRICA
A)
B)
C)
D)
BLOCCANTI DEI RECETTORI MUSCARINICI
BLOCCANTI DEI RECETTORI H2 DELL’ISTAMINA
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
ANTIACIDI e CITOPROTETTORI
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLA NAUSEA E DEL VOMITO
A)
B)
C)
D)
BLOCCANTI DEI RECETTORI DOPAMINERGICI D2
BENZODIAZEPINE
BLOCCANTI DEI RECETTORI 5-HT3 DELLA SEROTONINA
CANNABINOIDI
FARMACI ANTIDIARROICI
LASSATIVI E CATARTICI
GHIANDOLE GASTRICHE, CELLULE COMPONENTI E LORO PRODOTTI
Ghiandole
Cellule
Secrezione
CARDIALI
Mucose
Muco, pepsinogeno
OXINTICHE
(fondo e
corpo)
Parietali
Principali
Mucose
Enterocromaffini
Endocrine
*HCL, fattore
intrinseco
Pepsinogeno
Muco
Serotonina
ANTRALI E
PILORICHE
Mucose
G
D
Enterocromaffini
Endocrine
Muco
Gastrina
Somatostatina
Istamina
* La secrezione di acido cloridrico avviene in conseguenza
della attivazione della pompa protonica a seguito di
stimolo da parte di istamina, gastrina e acetilcolina
FATTORI DI RISCHIO NELLA PATOGENESI DELL’ULCERA PEPTICA
• Aumento della secrezione di HCl
• Insufficiente protezione della
mucosa contro l’acido gastrico
• Infezione da Helicobacter pylori
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL’ULCERA
ANALOGHI PROSTAGLANDINE
prostaglandine
ANTIACIDI
CITOPROTETTORI
Nervo vago
ACh
INIBITORI POMPA PROTONICA
BLOCCANTI RECETTORI H2
M3
H2
Istamina
ACh
BLOCCANTI RECETTORI MUSCARINICI M 1
Gastrina
ANTAGONISTI RECETTORI CCKA/B
(Proglumide)
M1
ANTAGONISTI RECETTORI CCK
La gastrina prodotta dalle cellule G della
regione
antro-pilorica
stimola
la
produzione acida tramite il rilascio di
istamina da parte delle cellule
enterocromaffini (ECL).
La gastrina stimola la proliferazione e la
differenziazione delle cellule ECL e delle
cellule parietali sia attraverso meccanismi
diretti sia attraverso segnali paracrini a
valle dei recettori CCK.
La PROGLUMIDE è un glicopeptide solfato chimicamente correlato con le
glicoproteine presenti nel succo gastrico, responsabili della difesa della mucosa
gastrointestinale.
Oltre a svolgere una funzione citoprotettiva a livello gastroduodenale mediante
l'aumento della normale biosintesi delle prostaglandine, inibisce la secrezione
gastrica e la motilità intestinale bloccando i recettori CCKA e CCKB
FARMACI ANTI-MUSCARINICI
Antagonisti “selettivi “recettore muscarinico M1
PIRENZEPINA
IOSCIAMINA
MEPENZOLATO
PIRENZEPINA (50 mg per os 2-3 volte al dì)
TELENZEPINA (3 mg/die)
• Riducono la secrezione gastrica basale del 40-50%
• Effetti anticolinergici (secchezza delle fauci, visione confusa, stipsi).
Nonostante presentino minori effetti collaterali rispetto ad atropina per
scarsa affinità su recettori M2 e M3 sono impiegati solo in casi di ulcera
peptica in pazienti refrattari agli anti-istaminici.
ISTAMINA
L‘ISTAMINA (β-imidazoletilammina) viene sintetizzata nell’organismo per
decarbossilazione dall’aminoacido l-istidina, utilizzando come cofattore la forma
attiva della vitamina B6. Una quota rilevante di istamina può essere prodotta a
partire dall’istidina introdotta con gli alimenti
L’istamina è coinvolta nei processi di:
- REAZIONE ALLERGICA
- SECREZIONE ACIDA GASTRICA
- NEUROTRASMISSIONE SNC
ISTAMINA E REAZIONE ALLERGICA
Sono particolarmente ricchi di istidina alcuni alimenti di origine animale e vegetale che
subiscono una fermentazione batterica o che vengono sottoposti a lunga
conservazione.
L’ASSUNZIONE DI CIBI RICCHI IN ISTIDINA O IN GRADO DI FACILITARE LA LIBERAZIONE
DI ISTAMINA ENDOGENA PUO’ INNESCARE UNA REAZIONE ALLERGICA
IN SOGGETTI PREDISPOSTI
ISTAMINA E REAZIONE ALLERGICA
L’istamina contribuisce a molti sintomi della
fase precoce della reazione allergica.
La liberazione massiva è causa di:
- lacrimazione e prurito congiuntivale;
- rinorrea, prurito nasale e starnutazioni;
- vasodilatazione arteriolare e aumento
della permeabilità del microcircolo, con
edema e arrossamento;
- contrazione della muscolatura liscia
bronchiale, e migrazione dei leucociti nel
sito infiammatorio con broncospasmo;
- ipersecrezione acida gastrica e spasmi
intestinali.
ISTAMINA E REAZIONE ALLERGICA
La liberazione di istamina può anche essere provocata da stimoli chimici e fisici
indipendentemente dalla formazione di IgE (senza una precedente
sensibilizzazione)
POSSIBILI CAUSE DI REAZIONE ANAFILATTICA
• Veleni di insetti ed animali
• Farmaci di natura basica (per somministrazione EV):
AMIDI,
PIPERIDINE,
ANTIBIOTICI,
TUBOCURARINA,
SUCCINILCOLINA,
MORFINA
• Mezzi di contrasto radiologici, polipeptidi basici, polimixina b, sostanza
P, anafilotossine
• Esposizione a freddo, sforzo fisico intenso
TRATTAMENTO DELLA ANAFILASSI
I farmaci che bloccano le azioni dell’istamina sono solo adiuvanti nel trattamento
della reazione anafilattica. In caso di shock anafilattico il trattamento prevede la
somministrazione di adrenalina.
- per via intramuscolare (0,3-0,5 ml per soggetti adulti di peso superiore ai 25 kg;
0,01 ml/kg per bambini, peso compreso tra i 10 e i 25 kg); attuabile anche in autosomministrazione
- per via endovenosa terapia riservata ai casi più gravi e attuabile solo in ambiente
medico o da personale adeguato (2-10 microg/min). Possibili aritmie
ISTAMINA E PRODUZIONE DI ACIDO CLORIDRICO
ISTAMINA
Sulle cellule parietali della mucosa gastrica, tramite stimolazione dei suoi
recettori, l’ISTAMINA prende parte alla regolazione della produzione di
acido cloridrico per azione esercitata sulla pompa protonica. Questo
effetto viene esercitato di concerto con gastrina e acetilcolina
RECETTORI per L’ISTAMINA
RECETTORE H1 (Gq, ↑ [Ca++]i)
• Cellule endoteliali (vasodilatazione)
• Muscolatura bronchiale, intestinale
• CTZ e apparato vestibolare
• Aree ipotalamiche (stato di veglia)
RECETTORE H2 (Gs, ↑ cAMP)
ISTAMINA
• Cellule parietali mucosa gastrica
• Muscolatura cardiaca (inotropismo e
cronotropismo positivo)
cellula
H2
ISTAMINA
H3
H1
ISTAMINA
H4
RECETTORE H3 (G0,
RECETTORE H4
canali N  Ca++)
• SNC (controllo presinaptico
inibitorio sul rilascio di istamina e
altri neurotrasmettitori)
ISTAMINA
• Cellule sistema immunitario
(granulociti eosinofili, neutrofili,
cellule CD4
FARMACI CHE BLOCCANO I RECETTORI H1 e H2
I recettori dell'istamina possono essere presenti in forma costitutivamente
attiva, in cui cioè il recettore è attivo anche in assenza del ligando.
Più che antagonisti recettoriali, gli antistaminici potrebbero essere considerati
AGONISTI INVERSI.
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE
• Inibizione broncospasmo
• Inibizione vasodilatazione
• Inibizione edema, iperemia e prurito
• Inibizione secrezioni salivari e lacrimale
• Inibizione iperacidità gastrica
USI TERAPEUTICI
• Rinite allergica intermittente o permanente (lieve) → fattore di rischio per asma
• Rino-congiuntivite allergica
• Eczema atopico da contatto, Orticaria
• Reazioni allergiche da punture di insetto
• Anafilassi (adiuvanti nelle urgenze)
• Trattamento dell’ulcera peptica
ANTISTAMINICI (anti-H1)
PRIMA GENERAZIONE
CLORFENIRAMINA
SECONDA GENERAZIONE
DIFENIDRAMINA
IDROSSIZINA
ANTISTAMINICI (anti-H1)
PRIMA GENERAZIONE
Le molecole di prima generazione sono dotate di
- ELEVATA LIPOFILIA E
- SCARSA SELETTIVITÀ RECETTORIALE.
Possono quindi indurre sedazione, depressione, riduzione dello stato di vigilanza,
difficoltà di concentrazione, rallentamento dei tempi di reazione. Poco utilizzati come
antiallergici.
Possono trovare indicazione quando sia desiderabile un certo grado di sedazione del
paziente
ANTISTAMINICI (anti-H1)
SECONDA GENERAZIONE
Presentano elevata potenza, durata d’azione più prolungata, minimo effetto sedativo ed
elevata selettività recettoriale (scarsi effetti antimuscarinici). Alcune molecole sono però
gravate da importanti effetti indesiderati. Alcune sono state ritirate dal commercio
Per tutti è importante considerare la funzionalità epatica e valutare la compresenza di
trattamenti che modifichino l’azione degli enzimi del Citocromo P450 o che potenzino la
tossicità cardiaca (chinidina)
ANTISTAMINICI (anti-H1)
USO TOPICO
AZELASTINA
LEVOCABASTINA
KETOTIFENE
KETOTIFENE - è un antistaminico con attività stabilizzante sui mastociti simile a quella dei
cromoni. Possiede inoltre attività antileucotrienica funzionale e attività inibitoria sulle
fosfodiesterasi (effetto simile a quello della teofillina). Per questi effetti trova anche impiego
nella profilassi dell'asma.
FARMACOCINETICA
SOMMINISTRAZIONE e BIODISPONIBILITA’: per OS, assorbito dal tratto gastrointestinale in modo
pressoché completo. Il metabolismo pre-sistemico riduce del 50% la biodisponibilità.
DISTRIBUZIONE: si lega alle PP per il 75%. Cmax raggiunta in 2-4 h nell’adulto, in 1-2 h nel bambino.
METABOLISMO: epatico, da luogo a nor-ketotifene, attivo, e ketotifene-N-glucuronide, inattivo.
ELIMINAZIONE: il 60-70% della dose è eliminata per via urinaria, prevalentemente sotto forma di
metaboliti inattivi, nel giro di 48 ore. Una percentuale variabile dal 30 al 40% della dose viene invece
eliminata con le feci.
ANTISTAMINICI (anti-H1)
Gli effetti farmacologici degli antistaminici sono più ampi di quelli attesi per semplice
inibizione farmacologica del recettore H1. Ciò ha fatto ipotizzare un meccanismo
d’azione più complesso, legato anche ad effetti non recettore-mediati
ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2
ISTAMINA
Elevata selettività per recettori H2
Maggiore idrofilia rispetto ad anti H1= minori effetti sul SNC
CIMETIDINA
• CIMETIDINA (Tagamet) compresse bustine 800 mg
• RANITIDINA
RANITIDINA
(Ranidil, Zantac) compresse bustine 300 mg
• FAMOTIDINA (Motiax, Gastridin) compresse fiale 40 mg
• NIZATIDINA (Nizax) capsule 300 mg
FAMOTIDINA
NIZATIDINA
• ROXATIDINA (NeoH2, Gastralgin)
ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
Gli antagonisti H2 inibiscono in maniera competitiva e dosedipendente la secrezione di acido gastrico indotta
dall’istamina.
In minor misura questi agenti inibiscono anche la secrezione
acida indotta da gastrina e ACh.
Gli antagonisti H2 inibiscono sia la secrezione basale che
quella notturna, come pure quella stimolata dal cibo
Non compromettono l’assorbimento della vitamina B12
HANNO SCARSA O TRASCURABILE ATTIVITA’
Anti-muscarinica
Anti-dopaminergica
Anti-serotoninergica
Anti-α1adrenergica
Antiallergica
ANTISTAMINICI (anti-H2)
FARMACOCINETICA
• Buona biodisponibilità dopo somministrazione per OS
• 1°passaggio epatico:
Cimetidina Ranitidina Famotidina
• T1/2 = 2-3 ore (1.3 h per nizatidina)
• Per la maggior parte sono scarsamente metabolizzati* a livello epatico e
vengono eliminati immodificati con le urine per secrezione tubulare
RIDUZIONE DOSAGGIO IN CASO DI DISFUNZIONE RENALE
• *Ranitidina viene largamente metabolizzata a livello epatico
ANTISTAMINICI (anti-H2)
EFFETTI COLLATERALI
• Bassa incidenza e minima rilevanza (limitate funzioni di H2 in altri tessuti e scarsa
permeabilità BEE)
• Mal di testa, vertigini, nausea, mialgia, eritemi, prurito, [sonnolenza e confusione]
• Raramente effetti ematologici, ↓midollo osseo, epatite
CIMETIDINA: perdita della libido, impotenza, ginecomastia
secrezione
prolattina
legame recettore
androgeni
livelli
estradiolo
interazioni farmacologiche per inibizione della attività del Cit. P450 e rallentamento
nel metabolismo di alcuni farmaci
↑ t1/2: fenitoina, fenobarbitale, benzodiazepine, calcioantagonisti, antidepressivi triciclici, sulfaniluree
ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2
IMPIEGHI TERAPEUTICI
Dosi elevate 1 o 2 somministrazioni/die
1 somministrazione prima di dormire: controlla la secrezione notturna e il dolore
• Ulcera da Helicobacter pylori: Anti H2 + antibiotici
• Ulcera duodenale: trattamento 4-8 settimane + dose mantenimento
• Ulcera gastrica: trattamento 8 settimane →16
• Sindrome Zollinger-Ellison → ↑secrezione di gastrina meno efficaci
• Reflusso esofageo → 2 somministrazioni di dosi + elevate
• Ulcera da stress orticaria cronica
• Trattamento dell’ulcera peptica
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
OMEPRAZOLO LANZOPRAZOLO PANTOPRAZOLO RABEPRAZOLO
•
•
I PPI sono molecole chimicamente stabili, liposolubili e inattive.
Nell’ambiente acido dei canalicoli delle cellule parietali, questi “profarmaci”vengono
convertiti in sulfenamidi che interagiscono covalentemente con i gruppi sulfidrilici presenti
nel dominio extracellulare (luminare) della pompa protonica.
MeO
MeO
Me
Me
MeO
Me
H+
N
N
S
MeO
Me
Me
N
H
O
N
MeO
H
Omeprazolo
MeO
Me
Me
Me
N
N
S
H
O
N
MeO
H
Forma protonata attivata
N
N
S
H
O
N
N
N
MeO
H
H
Intermedio spiro labile
H2O
MeO
MeO
Me
Me
S
N
N
NH
MeO
Me
S
Enz
Me
EnzSH
Me
Me
N
N
N
N
S
N
H2O
S OH
N
H
MeO
OMe
OMe
Solfenamide
Enzima inattivato
EnzSH
Formazione del ponte disolfuro
S OH
OH
Acido solfenico
POMPA PROTONICA H+K+-ATPasi
2 SUBUNITÀ: α + β
• α 8-12 regioni transmembrana
Sito catalitico
Legame con ATP e ioni
•β
K+
ATP
asi
H+
TRASLOCAZIONE DELLA POMPA
• fusione delle vescicole con la membrana apicale
• attivazione della pompa per esposizione a K+ extracellulare
•
•
La secrezione di acido gastrico da parte delle cellule parietali è regolata dall’enzima
H+/K+-ATPasi (pompa protonica).
Poiché l’attivazione della pompa protonica è l’ultimo stadio del processo di secrezione
acida, l’inibizione di questo enzima blocca la secrezione acida indotta da qualunque
mediatore chimico (istamina, gastrina o ACh).
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
FARMACOCINETICA
Somministrati in preparazioni farmaceutiche gastroresistenti, vengono assorbiti a
livello intestinale e distribuiti nell’organismo e nelle cellule parietali. La secrezione nei
canalicoli comporta la loro attivazione per idrolisi acida.
Nonostante abbiano una breve emivita, questi farmaci determinano l’inibizione
irreversibile della pompa protonica per formazione di legami disolfuro con la proteina.
Viene pertanto fortemente inibita la secrezione gastrica acida basale e stimolata.
Effetto
inibitorio
dell’omeprazolo
sulla
secrezione di acido gastrico. In soggetti sani
sono state indotte risposte secretorie massimali
tramite infusione di pentagastrina per un
periodo di un’ora, prima e a vari intervalli di
tempo dopo una singola dose di omeprazolo. Si
noti l’inibizione marcata e prolungata.
(Modificata da Lindetal., 1983)
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
• I PP inibitori si legano in misura notevole alle proteine sieriche e vengono estesamente
trasformati dal sistema enzimatico CYP450 (in particolare le isoforme 2C19 e 3A4) in
metaboliti inattivi.
• Alcuni composti (specialmente l’omeprazolo) modificano l’attività di queste isoforme
e possono dare importanti interazioni farmaco-farmaco (fenitoina, diazepam, warfarin)
MeO
MeO
Me
Me
N
N
S
O
Me
CYP2C19
N
O-dea lchilazione
N
N
MeO
Ome prazolo
OMEPRAZOLO:
O
H
Fenolo (ina ttivo)
ossidazione
riduzione
MeO
MeO
Me
Me
Me
N
Me
N
N
MeO
S
N
HO
H
CYP3A4
Me
S
O
N
O
N
H
Solfone (inattivo)
MeO
S
N
H
Tioete re (inattivo)
- Potente inibitore del CYP2C19
- Induttore del CYP1A2
- Substrato e inibitore del CYP3A4
- Substrato e inibitore della glicoproteina-P
(può modificare l’assorbimento di digitale)
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
IMPIEGHI TERAPEUTICI
• Ulcera duodenale: guarigione nel 90% pazienti in 4 settimane
• Ulcera gastrica: dosi + elevate (40 mg omeprazolo): guarigione nel 90% in 8 sett
TERAPIA DI MANTENIMENTO: 20 mg 3 volte a settimana
• Reflusso gastroesofageo: 20-60 mg/die per tempi maggiori
• Sindrome di Zollinger-Ellison: 60-70 mg/die omeprazolo 15-180 mg/die
lansoprazolo
EFFETTI COLLATERALI
•
•
•
•
Sono generalmente ben tollerati. In pochi pazienti si hanno turbe intestinali.
Nausea, vomito, difficoltà digestive
L’omeprazolo induce isoenzimi CYP450 con interferenza nel metabolismo del
warfarin e della fenitoina
L’uso prolungato può indurre atrofia gastrica
Aumento della gastrina sierica: nell’uomo 1,5 volte il normale, reversibile
all’interruzione della terapia. Tuttavia in studi su animali è stata riscontrata
aumentata incidenza di tumori carcinoidi gastrici, probabilmente in seguito agli
affetti della prolungata ipocloridria e ipergastrinemia.
ANALOGHI DELLE PROSTAGLANDINE
• MISOPROSTOLO*
• RIOPROSTIL
• ENPROSTIL
• ARBAPROSTIL
• TRIMOPROSTIL
analoghi PGI1
* Disponibile in commercio ed ha
moderata attività ulcera gastrica e
duodenale
200 μg per 4 somministrazioni
↓secrezione gastrina
analoghi PGI2
Il MISOPROSTOLO è un derivato prostaglandinico di origine semisintetica agonista dei
recettori per le PG (EP3). Stimola la produzione di muco e inibisce la secrezione di acido
sia basale che stimolata.
FARMACOCINETICA - E’ rapidamente assorbito per OS ed ha un elevato effetto di primo
passaggio, con produzione di un metabolita attivo. Ha una breve emivita, la durata
dell’effetto è di circa 3 ore e l’eliminazione è per via renale.
INDICAZIONI e CONTROINDICAZIONI - L’indicazione principale è la gastroprotezione in
corso di terapia cronica con FANS.
Effetti collaterali: diarrea e dolore addominale, che può causare la sospensione del
farmaco in circa il 30% dei pazienti. Assolutamente controindicato in gravidanza:
provoca aborto o parto prematuro per induzione della contrattilità uterina
ANTIACIDI
Sono sostanze basiche che legano i protoni. L’effetto neutralizzante può essere
impiegato nella terapia dell’”iperacidità” gastrica da errori dietetici, abuso di alcool
etc. e nelle forme lievi di esofagite da reflusso
Gli antiacidi usati più comunemente sono sali di alluminio e magnesio, da soli o,
preferibilmente, in associazione poiché i sali di Al provocano stipsi e quelli di Mg
provocano diarrea. E’ consigliabile evitare la somministrazione di altri antiacidi
GAVISCON: Acido alginico + NaHCO3+ Al(OH)3+ Trisilicato Mg
CITROSODINA: Sodio Citrato
• Somministrati a digiuno: effetto antiacido breve
• Effetto + prolungato (~ 1h) a stomaco pieno
EFFETTI INDESIDERATI
Alterando il pH gastrico e intestinale, si possono verificare interazioni con
l’assorbimento di altri farmaci: intervallo di almeno 2 ore fra le somministrazioni dei
farmaci. Es.:
• Aumento escrezione salicilati e fenobarbital
• Riduzione escrezione amfetamina, chinidina ed efedrina
ALCALINIZZAZIONE URINE
CITOPROTETTORI
L’erosione e l’ulcerazione della mucosa sono causati dall’idrolisi pepsinodipendente delle proteine del muco
I FARMACI CITOPROTETTORI AGISCONO DIRETTAMENTE SULLA LESIONE:
Aumentano i meccanismi di protezione della mucosa e/o costituiscono una
barriera fisica sulla superficie dell’ulcera
SUCRALFATO
• Complesso costituito da SACCAROSIO OCTASOLFATO e IDROSSIDO DI POLIALLUMINIO
• Il ph acido favorisce il distacco di alcune molecole di Al(OH)5+
formazione di polianioni
polimerizzazione (formazione di legami crociati)
adesione sulle proteine denaturate e cariche positivamente
IL LEGAME DI QUESTO GEL COLLOSO AL CRATERE DELL’ULCERA DURA PER OLTRE 6 ORE
PROTEZIONE DELLA LESIONE DA:
PEPSINA, ACIDO, FUMO ed altri agenti irritanti
CITOPROTETTORI
CARBENOXOLONE
• Derivato acido glicirrizico (ESTRATTO RADICE LIQUIRIZIA)
• Altera composizione del MUCO, POTENZIANDO LA BARRIERA MUCOSA DA HCl
LEGAME ALLE MEMBRANE, RIDUCE L’ ATTIVITÀ DELLA PEPSINA, MIGLIORA LA
SINTESI DI GLICOPROTEINE GASTRICHE
struttura steroidea → attività mineralcorticoide
ritenzione Na+ e liquidi, IPERTENSIONE
Sospeso negli USA, poco usato anche a causa dei modesti effetti antiulcera
CITOPROTETTORI
BISMUTO COLLOIDALE
BISMUTO CITRATO BASICO COLLOIDALE
CHELA LE PROTEINE DELLA LESIONE ULCEROSA, FORMANDO
UNA BARRIERA PROTETTIVA
• Cambiamenti produzione e composizione del muco
• Stimolazione produzione e composizione del muco
• Inibizione attività pepsina
• AZIONE ANTIBATTERICA (battericida) nei confronti di Helicobacter pylori
• Efficace nel trattamento di ULCERE GASTRICHE E DUODENALI
• POCHI EFFETTI COLLATERALI (colorazione nera della bocca e delle feci per
formazione di solfuri di bismuto in seguito a reazione con H2S prodotto da H. pylori)
VOMITO O EMESI
Evento riflesso, spesso preceduto da nausea, tramite il quale sostanze presenti
nel lume gastrico possono essere espulse forzatamente attraverso il cavo
orale.
Il vomito non controllato può portare a:
• Disidratazione
• Alcalosi metabolica
• Anoressia
• Emorragia/rottura esofagea
• Erniazione gastrica
• Strappi muscolari
• Rottura vasi cutanei
Il vomito non solo influenza la qualità della vita ma può portare al rifiuto, da
parte del paziente, di un farmaco antineoplastico potenzialmente curativo
CAUSE PRINCIPALI DI NAUSEA E VOMITO
CONDIZIONI PATOLOGICHE
•
•
•
•
•
•
•
•
Ipertensione endocranica
Patologie del sistema labirintico
vestibolare
Cinetosi
Alterazioni metaboliche e/o endocrine
Gestosi gravidica
Periodo post-operatorio
Stati infettivi acuti febbrili (età
pediatrica)
Stati infettivi/infiammatori/ostruttivi
dell’apparato digerente
FARMACI CHE INDUCONO NAUSEA E
VOMITO
• Allopurinolo (antigottoso)
• Antibiotici per OS (antibatterici)
• Bromocriptina, levodopa (antiParkinson)
• Cisplatino, ciclofosfamide, doxorubicina,
nitrosouree (citotossici antitumorali)
• Digossina (inotropo positivo)
• FANS (antiinfiammatori non steroidei)
• Ferro (anemie ipocromiche
sideropeniche, allattamento, gravidanza,)
• Analgesici oppioidi (terapia del dolore)
PRINCIPALI NEUROTRASMETTITORI NELLA NAUSEA E VOMITO
Serotonina
(5-HT3)
Sostanza P
(NK-1)
Dopamina
(D2)
N + V REFLEX
GABA
Istamina
Endorfine
Acetilcolina
Cannabinoidi
CLASSI DI FARMACI APPROVATI DALLA FDA in CINV (Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting)
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLA NAUSEA E DEL VOMITO
•
ANTIMUSCARINICI (scopolamina)
•
ANTI-ISTAMINICI H1 (prometazina, ciclizina)
•
ANTAGONISTI DOPAMINERGICI
FENOTIAZINE (proclorperazina)
BENZAMIDI SOSTITUITE (metoclopramide)
BUTIRROFENONI (aloperidolo, domperidone, droperidolo)
•
BENZODIAZEPINE (alprazolam, lorazepam)
•
CORTICOSTEROIDI (desametasone, metilprednisolone)
•
CANNABINOIDI (dronabinolo, nabilone)
•
BLOCCANTI RECETTORI 5-HT3 DELLA SEROTONINA (granisetron, ondansetron)
ANTAGONISTI RECETTORI MUSCARINICI
 SCOPOLAMINA
INDICAZIONI Nausea e vomito da cinetosi; premedicazione.
CONTROINDICAZIONI Glaucoma ad angolo chiuso.
EFFETTI INDESIDERATI Sonnolenza, secchezza delle fauci, vertigini, visione offuscata,
difficoltà nella minzione.
POSOLOGIA
Cinetosi: per via orale, 300 µg 30 minuti prima dell’inizio del viaggio seguiti da 300
µg ogni 6 ore al bisogno; massimo 3 dosi in 24 ore. Bambini: 4-10 anni, 75-150 µg;
sopra i 10 anni, 150-300 µg.
Per via transdermica, un cerotto prima del viaggio da applicare su un’area priva di
peli dietro l’orecchio; da sostituire se necessario dopo 72 ore, applicando un nuovo
cerotto dietro l’altro orecchio;
ANTAGONISTI RECETTORI H1 DELLA ISTAMINA






DIMENIDRINATO
DIFENIDRAMINA
CICLIZINA
CINNARIZINA
ROMETAZINA
MECLOZINA
I recettori H1 dell'istamina sono presenti nei nuclei vestibolari, nel nucleo del tratto
solitario e nel nucleo motore dorsale del vago. Gli antagonisti dei recettori H1
dell'istamina sono efficaci soprattutto nel trattamento del vomito indotto da cinetosi.
Rispetto alla scopolamina hanno una maggiore latenza d'effetto, ma la durata dell'azione
é più protratta
INDICAZIONI - Sono efficaci anche nel trattamento del vomito gravidico, ma devono
essere utilizzati con cautela a causa dei loro potenziali effetti teratogeni.
EFFETTI INDESIDERATI - L'effetto collaterale più comune é la sedazione. Alcuni di questi
farmaci possiedono anche attività antimuscarinica e possono quindi causare la comparsa
di xerostomia, ritenzione urinaria e stipsi
BLOCCANTI RECETTORI D2 DELLA DOPAMINA
• METOCLOPRAMIDE
• DOMPERIDONE
EFFETTI INDESIDERATI - Gli effetti collaterali piú gravi sono le reazioni neurologiche
(effetti extrapiramidali acuti o discinesia tardiva irreversibile) e cardiologici.
Metemoglobinemia nei bambini piccoli per metoclopramide. Gli effetti più pericolosi si
osservano dopo somministrazione per via EV e trattamento prolungato.
BLOCCANTI RECETTORI 5-HT3 DELLA SEROTONINA
• ONDANSETRON
• GRANISETRON
• TROPISETRON
• DOLASETRON (profarmaco)
INDICAZIONI - Gli antagonisti dei recettori 5-HT3 mostrano efficacia nel trattamento
del vomito indotto da chemioterapia o da radioterapia. Un certo numero di pazienti
tende a presentare episodi di vomito malgrado il trattamento con antagonisti dei
recettori 5-HT3.
Questa emesi persistente (residua) sembra indipendente
dall'attivazione dei recettori 5-HT3
EFFETTI INDESIDERATI - Sono in genere meglio tollerati rispetto agli antagonisti
dopaminergici. Gli effetti collaterali piú frequenti rappresentati da cefalea e stipsi
La cefalea, spesso associata ad arrossamento e sensazione di calore alla testa, si
manifesta nel 10-25% dei pazienti trattati. Sembra dipendere principalmente dalla
perdita del controllo inibitorio su neuromediatori dotati di azione algogena centrale e/o
vasodilatatrice sui vasi meningei.
CANNABINOIDI
• NABILONE
• DRONABINOLO
- Il principale costituente psicoattivo della marijuana, dotato di attività antiemetica, é
il delta-9-tetraidrocannabinolo (THC). Sono stati ottenuti anche cannabinoidi di
sintesi, quali NABILONE E LEVONANTRADOLO, nel tentativo di dissociare le proprietà
terapeutiche dalle azioni psicotrope e neurovegetative indesiderate
- Il meccanismo alla base dell'attività antiemetica dei cannabinoidi non é noto. Studi
sperimentali hanno tuttavia suggerito che il THC inibisca l'attività del centro del
vomito, probabilmente attraverso un meccanismo dipendente dalla liberazione di
endorfine.
- L'uso clinico dei cannabinoidi é reso difficile dall'elevata incidenza di numerosi
effetti indesiderati di natura psicogena, neurologica e neurovegetativa
SISTEMA CANNABINOIDE
Il “Sistema Endocannabinoide” è costituito dagli endocannabinoidi, dai loro
recettori e dagli enzimi coinvolti nel loro metabolismo
Gli ENDOCANNABINOIDI sono molecole lipidiche endogene in grado di attivare i
recettori dei cannabinoidi (agonisti), vari canali ionici ed altri targets molecolari
N-Arachidoniletanolammina o
Anandamide (AEA)
 È più selettiva verso i recettori CB1 rispetto ai CB2
 E’ attiva anche sui recettori PPARs α,γ e vanilloidi di tipo 1 (TRPY1: Transient
Receptor Potential Vanilloid Type 1)
2-Arachidonilglicerolo
(2-AG)
È il più specifico ed abbondante agonista endogeno dei recettori CB1, CB2 e PPAR γ
Palmitoiletanolammide (PEA)
Agisce indirettamente incrementando l’affinità per i recettori (CB1 e PPARα) o
inibendo la degradazione metabolica di altri endocannabinoidi quali l’anandamide.
RECETTORI dei CANNABINOIDI
Il recettore CB1 e il recettore CB2 sono recettori accoppiati alla proteina G. La
stimolazione dei recettori cannabinoidi inibisce l'enzima adenilato-ciclasi e quindi la
produzione di AMP ciclico.
I CB1 mediano effetti euforizzanti, e
hanno azione ipotensiva, antiemetica,
antiossidante,
immunosoppressiva,
antinfiammatoria,
analgesica,
antispastica e stimolante dell'appetito.
I
CB2
sembrano
responsabili
principalmente della azione antiinfiammatoria e immunomodulatrice
RECETTORI dei CANNABINOIDI
Oltre all’effetto sui recettori canonici CB1 e CB2, i cannabinoidi sembrano anche in
grado di attivare targets molecolari diversi, come ad esempio i recettori nucleari
della famiglia dei i PPARs
Sarebbero pertanto coinvolti in alcuni
effetti mediati da questi recettori
(particolarmente importanti per la
regolazione nei tessuti metabolici e
nelle strutture cardiovascolari), tra cui:
- crescita e differenziazione
cellulare
- regolazione del bilancio lipidico,
assorbimento del glucosio, peso
corporeo
- controllo della proliferazione delle
VSMC e della funzione endoteliale
METABOLISMO DEGLI ENDOCANNABINOIDI
I livelli e l’attività dell’anandamide sono regolati principalmente in vivo da un singolo
enzima degradativo (Fatty Acid Amide Hydrolase - FAAH)
FAAH determina il tono cannabinoide endogeno che modula numerosi effetti
neuroregolatori tra cui, nei mammiferi, la percezione del dolore
Un endocannabinoide endogeno scoperto più recentemente, la palmitoiletanolamide
(PEA) agisce indirettamente incrementando l’affinità per i recettori (CB1 E PPAR α) o
inibendo la degradazione metabolica di altri endocannabinoidi quali l’anandamide.
CANNABINOIDI
I fitocannabinoidi possiedono importanti attività psichiche che ne limitano l’impiego
come farmaci.
Molecole completamente sintetiche in grado di agire sul sistema endocannabinoide
sono ipotizzabili per:
• TRATTAMENTO DI NAUSEA E VOMITO
• ANORESSIA E CACHESSIA
•
•
•
•
SPASTICITÀ, CONDIZIONI DOLOROSE (IN PARTICOLARE DOLORE NEUROGENO)
DISORDINI DEL MOVIMENTO
ASMA
GLAUCOMA
• ALLERGIE, INFIAMMAZIONI, INFEZIONI
• EPILESSIA, DEPRESSIONE, DISORDINI BIPOLARI, ANSIA
• MODIFICA DEL PESO CORPOREO
CANNABINOIDI – EFFETTI INDESIDERATI
SINTOMI/EFFETTI
CNS
Sedazione
Sonnolenza
Vertigini
Euforia/“high”
Visione offuscata
Ansia/panico
Paranoia
Psicosi
Depressione
Atassia
Astenia
Disturbi cognitivi
CARDIOVASCOLARI
Ipotensione ortostatica
Vasodilatazione (occhi rossi)
Tachicardia
Palpitazioni
ALTRO
Xerostomia
Cefalea
PIU’ COMUNI
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COMUNI
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RARI
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• NABILONE
Il NABILONE è approvato per il trattamento di
nausea e vomito associati con chemioterapia.
Nel 2005 ha ricevuto una approvazione in
Canada per il trattamento sintomatico del dolore
neuropatico nella sclerosi multipla.
Nella G.U. n. 98 del 28 aprile 2007 è stato pubblicato il D.M. 18 aprile 2007
concernente “Aggiornamento e completamento delle tabelle contenenti l’indicazione delle sostanze
stupefacenti e psicotrope e relative composizioni medicinali, di cui al decreto del Presidente della Repubblica del
9 ottobre 1990, n. 309 e successive modificazioni ed integrazioni, recante il testo unico delle leggi in materia di
disciplina degli stupefacenti e sostanze psicotrope e di prevenzione, cura e riabilitazione dei relativi stati di
tossicodipendenza”.
Gli aspetti più rilevanti di tale provvedimento amministrativo sono:
L’introduzione del Delta-9-tetraidrocannabinolo e del Trans-delta-9-tetraidrocannabinolo
(Dronabinol) nella tabella II, sezione B delle sostanze stupefacenti e psicotrope che rende possibile
utilizzare i medicinali derivati dalla Cannabis indica nella terapia farmacologica (terapia del dolore,
sclerosi multipla) e crea le basi normative per rendere possibile l’immissione nel mercato italiano
di tali medicinali. Si ricorda che allo stato attuale non sono presenti nel mercato nazionale
medicinali a base di THC autorizzati all’immissione in commercio (cioè non sono reperibili nelle
farmacie aperte al pubblico). I medici che ritengono di dover sottoporre propri pazienti a terapia
farmacologica con derivati della cannabis devono richiederne l’importazione dall’estero.
CANNABINOIDI - farmacocinetica
NABILONE
DRONABINOLO
1 mg 1–3 h prima e fino a 48
h durante la chemioterapia
5 mg/m2 1–3 h prima e ogni 2-4 h
durante la chemioterapia
FORMULAZIONE
Capsule, polvere cristalina
Capsule con olio di sesamo
(controindicate se ipersensibilità)
INIZIO D’AZIONE
60–90 min
30–60 min
PICCO PLASMATICO
(TMAX)
2h
2–4 h
DURATA D’AZIONE
8–12 h
4–6 h for psychoactive effects
2C9*, 3A4
2C9*, 2C11, 3A4
biliare
biliare
DOSE ORALE
CYP450 enzimi
metabolizzanti
CLEARANCE
• RIMONABANT
RIMONABANT (ACOMPLIA) è un ANTAGONISTA dei
recettori cannabinoidi (soprattutto CB1) destinato al
controllo della fame e del metabolismo lipidico e
introdotto nel 2006 per il trattamento della obesità.
PRINCIPALI INDICAZIONI DEI FARMACI ANTIEMETICI
Causa del vomito
Trattamento
Cinetosi
Scopolamina, ciclizina, prometazina
Vomito post-operatorio
Scopolamina, metoclopramide, domperidone,
proclorperazina ondansetron (vomito persistente dopo
altre terapie)
Vomito iatrogeno
Proclorperazina, metoclopramide, ciclizina (vomito da
oppioidi)
Farmaci citotossici
Ondansetron, metoclopramide, nabilone
(eventualmente in associazione con glucocorticoidi e
benzodiazepine)
Vomito gravidico
Prometazina, metoclopramide, piridossina (Vit B6)
EFFETTI COLLATERALI ANTIEMETICI
Antagonisti M
• secchezza delle fauci
• sedazione
• stipsi
Antagonisti H1
• sedazione
Antagonisti D2
• parkinson iatrogeno con distonia (contrazioni muscolari prolungate con
anomalie nella postura. Alterazione dell’equilibrio neurovegetativo)
• acatisia (incapacità di stare seduti, il pensiero causa forte ansia)
• ipocinesia (ridotta capacità motoria agli stimoli)
Antagonisti 5-HT3
• emicrania
• costipazione
Cannabinoidi
• disforia
• sedazione
COMUNI CAUSE DI STIPSI
• Dieta povera di fibre e di fluidi
• Tumori del colon, disfunzioni neuromuscolari della regione
retto-anale, ipercalcemia
• Iatrogeno:
OPPIOIDI,
ANTIMUSCARINICI,
ANTIACIDI,
CA2+- ANTAGONISTI (VERAPAMIL)
• Rallentamento del transito intestinale (frequente nelle donne
giovani)
• Immobilità
• Colon ipotonico nell’età senile o in seguito all’abuso di lassativi
TRATTARE LA STIPSI
Interventi non farmacologici e loro efficacia:
Trattare la stipsi quando:
• Lo sforzo d'evacuazione è tale da acutizzare una patologia (es. angina)
• La difficoltà di evacuazione aumenta le probabilità di sanguinamento
rettale (sindrome emorroidaria)
• Prima di interventi chirurgici o esami diagnostici (es. colonscopia)
• Stitichezza associata ad infezioni batteriche: i farmaci rappresentano un
valido ausilio per eliminare i patogeni più velocemente
• Stitichezza indotta da farmaci (OPPIOIDI)
TRATTAMENTO DELLA STIPSI
BULK FORMING
Polisaccaridi (metilcellulosa, fibre alimentari,
semi di psillio) che aumentano il volume delle
feci e le rendono più molli (effetto dopo 2-3 gg);
OSMOTICI
Sali di magnesio (a dosi alte, effetto rapido) e lattulosio
che trattengono e richiamano acqua nel lume intestinale
REGOLATORI
DELLA
MOTILITÀ GASTRICA
(5-HT4 agonisti/parziali
agonisti come tegaserod,
cisapride, prucalopride)
EMOLLIENTI E LUBRIFICANTI
Facilitano il transito intestinale, emulsionando e
lubrificando le feci (glicerina, anche per uso rettale, olio
minerale).
IRRITANTI
Stimolano riflessi locali e del plesso mienterico
con aumento della mobilità propulsiva del
colon (senna, cascara, olio di ricino, bisacodile).
TRATTAMENTO DELLA STIPSI
METILNALTREXONE BROMURO
(Relistor®)
Ridotta capacità di attraversamento BEE. Effetto periferico.
Somministrazione sottocutanea
INDICAZIONI
Trattamento della costipazione in soggetti che assumono oppioidi, quando la risposta ai
lassativi è insufficiente.
LASSATIVI E CATARTICI: EFFETTI COLLATERALI
L’abuso di lassativi e purganti (soprattutto usati nel controllo del
peso) può indurre:
•
•
•
•
•
•
•
•
diarrea cronica (35%);
dolore addominale (43%);
atonia del colon (70%);
neuropatia del colon (12%);
pseudomelanosi (12%);
ipokaliemia (26%);
iperaldosteronismo secondario (9%);
nefropatia (9%).
LA DIARREA
• La diarrea è l’eliminazione, con frequenza al di sopra della norma, del materiale
fecale.
• E’ un sintomo di patologie di natura infettiva o di condizioni quali intolleranze
alimentari, situazioni di stress, assunzione di farmaci.
• La diarrea può essere accompagnata da
dolori addominali, flatulenza, bruciori
all’ano, perdite ematiche, febbre e vomito.
• Può diventare particolarmente pericolosa
a causa del rischio di disidratazione
TRATTAMENTO DELLA DIARREA
• REIDRATAZIONE per ripristinare i liquidi e i sali persi: e.v. soluzioni elettrolitiche per
terapia infusionale contenenti NaCl, KCl, glucosio; terapia p.o.
• FARMACI
- OPPIOIDI: codeina, loperamide, difenossilato. La loperamide (2-16 mg die in 3-4
somministrazioni p.o. ) è un oppioide attivo sui recettori µ e  che penetra
scarsamente la barriera ematoencefalica. Ha anche azioni antimuscariniche. La
loperamide è attiva sulla diarrea del viaggiatore
- Farmaci ad azione ANTIMUSCARINICA PERIFERICA (scopolamina)
- ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA (octreotide)