Università degli Studi di Siena
Facoltà di Medicina e Chirurgia
FARMACOLOGIA
Dr. Lucia Micheli
Dipartimento di Farmacologia
A.A. 2007-08
“
Giorgio Segre”
Neurotrasmettitori
TRASMISSIONE
ISTAMINERGICA
Funzioni
Istamina mediatore che regola un
ampio spettro di risposte cellulari
•Reazioni allergiche
•Reazioni infiammatorie
•Secrezione acida
•Neurotrasmettitore
Distribuzione
ubiquitaria
maggiori concentrazioni:
•Cute
•Polmoni
•Mucosa
gastrointestinale
•Mastociti
•SNC
(neurolipomastociti o
mastociti II)
Sintesi
L-istidina
Istidino-decarbossilasi
vitamina B6 o piridossalfosfato
Istamina
•Enzima inducibile
•stomaco, mastociti e neuroni istaminergici
Catabolismo
DAO= diamino-ossidasi
HMT= istamina-metiltrasferasi
Immagazzinamento
Mastociti o granulociti basofili → granuli metacromatici
SNC
→
neuroni
→
vescicole sinaptiche
Rilascio
Liberazione neuronale :
•Ca extracellulare dipendente
•favorita dalla reserpina
Meccanismo immunologico:
Antigene
anticorpo - (IgE)
mastociti
degranulazione
mastociti
Istamina
Rilascio
Esocitosi :
composti esogeni
processo indotto
destrano
polimixina b
d-tubocurarina
composti endogeni (sostanza P )
Processo non esocitotico :
lisi del mastocita
Farmaci (amidi, mezzi di contrasto, antibiotici)
Peptidi (bradichinina, callidina, sostanza P)
Veleni (vespa)
Altri (composto 48/80)
Recettori istaminergici
Recettori istaminergici
IP
++
fosfolipasi A2
Ca
Proteina chinasi C
postsinaptici
Presinaptici
H1
fosfolipasi C
H2
adenilato ciclasi
H3
Di recente scoperta
DAG
autorecettore
H4
cAMP
Recettore H3: un autorecettore presinaptico inibitorio
• Scoperto nel 1983
• Negli ultimi anni sintetizzati molti agonisti e antagonisti
•Funzioni
 Regola la sintesi cerebrale di istamina
 (striato, ippocampo e corteccia)
 Modula la liberazione di altri
neurotrasmettitori (5HT, NA Ach, D)
 Nello stomaco inibisce la secrezione acida
 Nelle fibre sensitive α inibisce la
liberazione di neuropeptidi
Recettore H4
• Clonato nel 2000
• Recettore accoppiate a proteine G
• Distribuzione:
oscarsamente presente nel SNC, fegato e
polmone
oespresso nelle cellule immunocompetenti ed
ematopoietiche
Funzioni dell’Istamina
• SNC
neurotrasmettitore modulatorio
• nella regolazione dei meccanismi omeostatici
ipotalamici (regolazione sonno-veglia)
• controllo delle emozioni
• processi cognitivi
• regolazione temperatura corporea
• liberazione di prolattina, vasopressina e corticotropina
• apporto di cibo e regolazione peso corporeo
•Sistema cardiovascolare :
triplice risposta di Lewis (eritema, edema, iperemia)
• muscolo liscio microcircolo
Coinvolge • terminazioni sensitive
• endotelio capillare e venulare
cuore
 frequenza e contrattilità
 velocità conduzione atrio-ventricolare
 attivazione NO sintasi
tono vasale
flusso coronario
•Secrezione gastrica
stimolazione della secrezione
Istamina: è continuamente formata nella mucosa gastrica in
risposta all’acidità. Da sola è poco efficace nello stimolare la
secrezione gastrica, ma è un fondamentale co-fattore per
l’azione della gastrina e di ACh.
• Muscolatura liscia
gastrointestinale
bronchiale
contrazione
Farmaci attivi sui
recettori istaminergici
•Antagonisti H1
•Antagonisti H2
Sono in sviluppo antagonisti per il recettore H4 da
usare nel trattamento delle allergie associate a
prurito cronico ed asma
Principali farmaci attivi
sul sistema istaminergico
(Repertorio Farmaceutico Italiano 2001)
Interventi Farmacologici
•Sintesi
non ci sono oggi farmaci utili
•Liberazione
 reserpina, morfina,
codeina, destrano
•Ricaptazione
 cromoglicato di Na
non si conoscono molecole utili
•Catabolismo
inibitori dell’istamina-N-metiltransferasi
•Antimalarici (quinacrina, amodiachina)
•Analoghi pirimidina (metoprina,etoprina)
•Inibitori AchE (tacrine)
•Agonisti recettoriali
•Antagonisti recettoriali
H1
Molti utili terapeuticamente
H2
Trattamento ulcera peptica
H3
H4
In studio in associazione con SSRI
per depressione ed insonnia
Ancora in studio
TRASMISSIONE
SEROTONINERGICA
Distribuzione
•Cellule enterocromaffini (90%)
•Piastrine
•Neuroni SNC e periferico
Funzioni
•SNC
ruolo nei processi psichici
• con effetti generali di tipo inibitorio
• inibizione del comportamento sessuale
modulazione
•assunzione di cibo
•temperatura corporea
•livello dell’umore
•sonno
•vomito
•ormoni sessuali
•sensibilità al dolore
•Tratto gastrointestinale
effetti e complessi
tumori intestinali cellule enterocromaffini
•peristalsi 
•diarrea
•broncocostrizione
•edema
•Piastrine
secernono 5-HTdurante l’aggregazione
espimono recettori 5HT2
•Controllo pressione arteriosa
molteplici effetti e complessi
vasodilatazione
o ipotensione
o inibizione rilascio NA
o produzione NO
vasocostrizione
o distretto coronarico
•Sistema endocrino
controllo secrezione ormonale
•ormoni steroidei
(agonisti 5HT1A e 5HT2A  ACTH)
•prolattina
5HT1B e 5HT2
 PRF
•ossitocina
5HT1A e 5HT2
 ossitocina
 Buspirone Agonista ossitocina
Sintesi
La biodisponibilità di L-triptofano è
legata al tipo di dieta
Catabolismo
 MAO (tipoA)  inibitore irreversibile meclobemide
 sulfotransferasi
Serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT)
e indolalchilammine correlate
Deposito e Liberazione
• Accumulo
 vescicole intraterminali
 reserpina inattivazione carrier vescicolare
deplezione 5HT
• Liberazione
esocitosi Ca++ dipendente
+/- modulata
autorecettori presinaptici
eterorecettori colinergici
muscarinici
GABAergici
adrenergici
Spegnimento del segnale
•Ricaptazione di 5HT
Diluizione negli spazi extracellulari
Trasportatore specifico (SERT)
sangue
Recettori serotoninergici
classificazione in base alla traduzione del segnale
omologia di sequenza ≠ omologia farmacologia
sequenza differente = simile azione farmacologia
Accoppiati a proteine G
Associati a canale ionico
5HT3
apertura canale selettivo per cationi
Recettori della Serotonina
•
•
•
•
•
•
•
5-HT1
5-HT2
5-HT3
5-HT4
5-HT5
5-HT6
5-HT7
↓ cAMP, ↑ K+
↓ K+, ↑ IP3, DG
ligand-gated ion channel
↑ cAMP
↓ cAMP
↑ cAMP
↑ cAMP
Farmaci attivi sui recettori 5HT
Recettori 5-HT1A
autorecettori (ansiolitici)
Recettori 5-HT2
eterorecettori presinaptici (emicrania)
Recettori 5-HT3
antiemetici ed antipsicotici
Recettori 5-HT4
modulanti la peristalsi
Interventi Farmacologici
•Sintesi
5-OH triptofano 
disturbi del sonno
•Liberazione
Farmaci d’abuso
•Ricaptazione
Antidepressivi
•Catabolismo
•Aumento sintesi 5HT
•Inibitori MAO (moclobemide)
Recettori 5HT1A
Agonisti (Buspirone, gepirone, ipsapirone) Ansiolitici, Antidepressivi
Recettori 5HT1D
Agonisti (Sumatriptan)  Emicrania
Recettori 5HT2
Agonisti (LSD)  Allucinogeno
Recettori 5HT2A/2C
Antagonisti (metisergide,trazadone,risperidone,ketanserina)
 Emicrania, Depressione, Schizofrenia
Recettori 5HT3
Antagonisti (granisetron, ondasetron, tropisetron) 
Nausea e vomito che accompagnano le terapie antiblastiche
Recettori 5HT4
Agonisti (Cisapride)  Disturbi gastro-intestinali
Trasportatore 5-HT
Inibitore (Fluoxetina, Sertralina)  Depressione,ossesioni
Serotonina e emicrania
Sumatriptan
agonista 5HT1D
• Vasocostrittore dei vasi meningei
• Inibitore rilascio dei neurotrasmettitori
vasodilatatori
Metisergide
Pizotifen
antagonista 5HT2
• Inibitore sintesi NO
• Uso per prevenire alcune forme di emicrania
Amfetamine e sostanze
d’abuso
v Causano liberazione 5HT mediante
trasportatore
v Ecstasy forte liberatore di dopamina e 5HT
Ghiandola pineale e melatonina
Funzione ghiandola pineale 
Sintesi ormone ghiandola pineale
cicli biologici
Gastro-intestinale e melatonina
• Rappresenta un’importante sorgente extrapineale della melatonina.
• Contenuta nelle cellule GI enterocromoaffini
• Sembra aver una correlazione con:
•L’assunzione del cibo
•Modulazione motilità GI
Recettori melatonina
Recettori accoppiati a proteine G
•MT1 ( prolattina, vasocostrizione)
•MT2 (ritmi circadiani,  dopamina
della retina, vasodialtazione)
•MT3 ( pressione intraoculare)
Funzioni melatonina
v Favorisce la risincronizzazione del
ritmo circadiano
v Stimola il sistema immunitario
v Ad alte dosi inibisce la crescita
cellulare
v Modeste proprietà antiossidanti