LUNCHEON PANEL II
LA RANOLAZINA UN NUOVO FARMACO
CON
UN’AZIONE DI CLASSE
L’Azione AntiAnginosa
GIOVANNI GREGORIO
U.O. UTIC - CARDIOLOGIA
OSPEDALE SAN LUCA
ASL SALERNO
Italia Mortalità storica
DATI PER 100.000 AB.
Centinaia
TUMORI
M.C.V.
M.INF.
5
4
3
2
1
0
1900
1925
1950
1975
2000
ECG E MORTALITA' CORONARICA
800
700
600
500
400
300
200
100
0
ECG
ECG
1880 1900 1920 1940 1950 1960 1970 1990 2000
Le patologie cardiovascolari rappresentano una delle
problematiche più importanti con le quali i moderni sistemi
sanitari si devono cimentare.
TERAPIA MEDICA
S.C.A.
PTCA
B.A.C.
ANGINA
PECTORIS
ITALIA:
Prevalenza di Angina Pectoris
Anni 35-74
M 3,2%
F 3,9 %
ACC/AHA Chronic Angina Guidelines:
Basic Treatment / Education
The initial treatment of the patient should
include all elements:
A.
B.
C.
D.
E.
Aspirin and Antianginal therapy
Beta blocker and Blood pressure
Cigarette smoking and Cholesterol
Diet and Diabetes
Education and Exercise
TERAPIE ANTI-ANGINOSE
CONVENZIONALI
Vasospasmo
Nitroglicerina,
Calcio-antagonisti
Postcarico
Calcio-antagonisti/Nitrati
Frequenza cardiaca
Beta-bloccanti
Contrattilità
Beta-bloccanti
Precarico
Nitroglicerina
Elaborato da 3) Stone, Cardiol Clin 26 (2008) 603-614 4) Gruen, Therapy (2008) 5(6),807-815
21) Goodman and Gilman XI edizione, pp 827,837,838
La Ranalolaziona è un nuovo e
originale farmaco anti-anginoso
approvato per il trattamento
dell’angina cronica stabile
1) Nash, Lancet 2008; 372: 1335–41
RANOLAZINA INIBISCE LA CORRENTE
TARDIVA DEL Na+ NEL MIOCARDIOCITA
ISCHEMICO
RANOLAZINA
ISCHEMIA
 INA
tardiva
Sovraccarico
di Na+
intracellulare
Instabilità elettrica
Aritmie
Sovraccarico
di Ca2+
intracellulare
Disfunzione meccanica
 Tensione diastolica
Alterazione
contrazione/rilasciamento
NCX
Apporto e fabbisogno
di O2
 Consumo di ATP
 Formazione di ATP
2) Chaitman, Circulation 2006, 113:2462-2472 6) Hasenfuss G, Maier LS. Clin Res Cardiol 2008; 97:222-26
21) Belardinelli L et al. Heart 2006; 92(suppl. IV):IV6-IV14
Ischemia miocardica
Un difetto di inattivazione dei canali del Na+, determina
un aumento patologico della corrente tardiva del Na+
Na+
Na+
Alterata
inattivazione
Fisiologica
0
Sodium
Current
Patologica
0
Late INa
Peak
Late INa
Peak
Stone, Cardiol Clin 26 (2208) 603-614
Tracings Modified from: Kiyosue, T & Arita, M. Circ Res 64:389-397, 1989
Belardinelli L et al. Eur Heart J Suppl. 2004;6(suppl I):I3-7.
L'aumento di INaL altera il rilasciamento diastolico
Abnormal
Normal
0
0
Ao
Late I Na
Late INa
Peak
Peak
1
P (mmHg)
Sodium
Current
0 (Upstroke)
3
4
Phasic
Phasic
Tonic
Twitch
Belardinelli, L. 2007
coronary flow (ml/min)
2 (Plateau)
LV
ISCHEMIA MIOCARDICA
Aumento della corrente
tardiva del Na+
Sovraccarico
intracellulare di Na+
Grafico elaborato da Chaitman e Stone
2) Chaitman, Circulation 2006;113:2462-2472
3) Stone, Cardiol Clin 26 (2208) 603-614
Sovraccarico
intracellulare di Ca++
Profilo farmacodinamico di ranolazina
Ranolazina* positivizza il bilancio fra apporto e consumo di
O2 in condizioni di aumento di INaL (ischemia, HF)
Ciò consegue a normalizzazione di:
 1) rilassamento diastolico;
 2) efficienza contrattile (lavoro/MVO2);
 3) controllo del pH intracellulare;
Quindi, ranolazina NON:
1) cambia la frequenza cardiaca
2) cambia le resistenze periferiche (post- carico)
3) deprime la contrattilità miocardica
4) interferisce con il controllo nervoso
* Concentrazioni plasmatiche ~0.75 - 4 g/ml (da ~2 a 8 µM)
Studi Clinici Principali
MARISA
N=191
CARISA
N=823
ERICA
N=565
Angina
cronica
Angina
cronica
Angina
cronica
Ranolazina
monoterapia
vs placebo
Ranolazina
vs placebo
in aggiunta
alla terapia standard
Ranolazina vs placebo
in aggiunta ad
amlodipina 10 mg
5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316 9) Chaitman JACC 2004; 43:1375-82
10) Stone, JACC 2006; 48:566-75 11) Morrow JAMA, 2007; 297:1775-1783
MERLINTIMI 36
N=6560
Sindromi
Coronariche Acute
Non-STE
Ranolazina vs placebo
in aggiunta alla
terapia standard
Studio MARISA
(Monoterapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina)
Disegno:
Popolazione:
Obiettivo:
Studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo
controllato, crossover a 4-fasi
N=191 pazienti con storia di almeno 3 mesi di angina
da sforzo che rispondeva a Ca-antagonisti,
b-bloccanti e/o nitrati a lunga durata
Relazione dose-risposta di ranolazina rispetto
a durata dell’esercizio fisico
Trattamento:
Ranolazina 500, 1000 e 1500 mg bid o placebo
Endpoint
primario:
Periodo
trattamento:
Durata dell’esercizio alla concentrazione
plasmatica valle del farmaco
1 settimana, per ogni dosaggio di ranolazina
9) Chaitman JACC 2004; 43:1375-82
Disegno dello studio MARISA
(Monoterapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina)
Fase di ammissione
placebo in singolo cieco
V
1
Pre-V1
Stesso giorno
della visita 1 o
entro 2 settimane
Ammissione
ETT n1
1 sett.
Placebo
singolo
cieco
Fase in doppio cieco
V
2
1 sett.
V
3
1 sett.
V
4
1 sett.
V
5
1 sett.
Placebo
Placebo
Placebo
Placebo
500 mg BID
500 mg BID
500 mg BID
500 mg BID
1000 mg BID
1000 mg BID
1000 mg BID
1000 mg BID
1500 mg BID
1500 mg BID
1500 mg BID
1500 mg BID
Ammissione ETT n2;
Randomizzazione
ETT concentrazione minima
ETT concentrazione massima
9) Elaborato da Chaitman BR, et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43:1375-82
V
6
MARISA: efficacia
(Monoterapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina)
Valle
Tempo, sec.
560
**
***
Picco
*** ***
***
***
520
***
***
480
***
***
***
***
***
***
**
440
400
***
***
***
Durata
Tempo
Tempo al
Durata
Tempo
Tempo al
dell’esercizio all’esordio sottoslivellamento dell’esercizio all’esordio sottoslivellamento
dell’angina di 1 mm dell’ST
dell’angina di 1 mm dell’ST
Placebo
Ranolazina 500 mg
Ranolazina 1000 mg
**p<0.01; ***p<0.001 versus placebo
9) Chaitman BR, et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43:1375-82
2) Chaitman, Circulation 2006; 113:2462-2472
Ranolazina 1500 mg
MARISA:
sicurezza e tollerabilità
Il 91.6% dei pazienti ha completato almeno 3 delle 4 fasi
dello studio ed è stata inclusa nella analisi di efficacia
Il 96% dei pazienti è risultato compliante al
trattamento (erano definiti complianti i pazienti che avevano
ricevuto almeno il 67% del dosaggio di farmaco previsto)
Il 12% dei pazienti ha interrotto lo studio: il 7.9%
per eventi avversi
9) Chaitman JACC 2004; 43:1375-82
MARISA:
Sicurezza e tollerabilità
Trattamento con Ranolazina
Eventi avversi
Placebo
500 mg b.i.d.
1000 mg b.i.d.
1500 mg b.i.d.
Eventi totali
Vertigini
Nausea
Astenia
Stipsi
Angina pectoris
Cefalea
Sudorazione
15.6%
1.1%
0
2.2%
0
5.0%
2.2%
0
16.0%
1.1%
<1%
0
0
5.0%
<1%
0
21.7%
5.0%
1.1%
1.7%
1.7%
1.7%
1.1%
0
34.2%
12.3%
8.6%
6.4%
4.3%
3.2%
2.7%
2.7%
Gli eventi avversi più frequenti: incidenza >3%
9) Chaitman JACC 2004; 43:1375-82
MARISA: conclusioni
(Monoterapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina)
 Tutti i dosaggi di ranolazina studiati hanno migliorato
la durata dell’esercizio e i sintomi/segni di ischemia
nei pazienti con angina cronica stabile
 Gli effetti anti-angina ed anti-ischemia sono risultati
indipendenti dalle variazioni della FC e della PA
 La sicurezza e la tollerabilità generalmente risultano
buone e inversamente correlate alla dose
9) Chaitman JACC 2004; 43:1375-82
Studio CARISA
(Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina)
Endpoint
primario:
Randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato,
a gruppi paralleli
N=823 con angina da sforzo da almeno 3 mesi
Valutare l’efficacia di ranolazina in pazienti con angina cronica,
sintomatici nonostante dosi standard di amlodipina,
atenololo o diltiazem
Ranolazina 750 mg o 1000 mg bid o placebo
per 12 settimane in aggiunta a:
- amlodipina 5 mg/die
- atenololo 50 mg/die
- diltiazem 180 mg/die
Nitrati sublinguali sono stati utilizzati al bisogno
Durata dell’esercizio fisico alla concentrazione valle
di ranolazina
Follow up:
12 settimane
Disegno:
Popolazione:
Obiettivo:
Trattamento:
5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316
Disegno dello studio CARISA
(Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina)
Randomizzazione
Placebo bid
Pazienti eleggibili
stratificati in base
al trattamento anti-angina
di fondo:
Ranolazina 750 mg bid
Atenololo 50 mg qd (43%)
Amlodipina 5 mg qd (31%)
Ranolazina 1000 mg bid
Diltiazem 180 mg qd (26%)
Settimane
ETT
-2
0
2
Valle/Picco
5) Elaborato da Chaitman JAMA 2004; 291:303-316
6
Valle
12
Valle/Picco
CARISA: efficacia
Variazione dal basale (secondi)
(Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina)
Valle
** *
150
†
*
§
*
††
***
****
100
50
Placebo
Ranolazina 750 mg bid
Ranolazina 1000 mg bid
Picco
§§
Durata
Tempo
Tempo al
Durata
Tempo
Tempo al
dell’esercizio all’esordio sottoslivellamento dell’esercizio all’esordio sottoslivellamento
dell’angina di 1 mm dell’ST
dell’angina di 1 mm dell’ST
*p=0.03; **p=0.01; ***p=0.001; ****p=0.02; †p=0.002; §p=0.003; ††p<0.001; §§p=0.004 vs placebo
2) Chaitman, Circulation 2006; 113:2462-2472
5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316
CARISA: efficacia
(Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina)
Placebo
Ranolazina 750 mg bid
Ranolazina 1000 mg bid
Numero per settimane
6
Attacchi di angina
Consumo di nitroglicerina
p<0.001
5
p<0.001
p<0.006
4
p<0.02
3
2
1
0
Basale
A 12 sett.
Basale
Fase dello studio
5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316
A 12 sett.
CARISA: conclusioni
 Ranolazina aggiunge efficacia anti-anginosa ed antiischemica in pazienti con angina cronica severa che
continuano ad essere sintomatici nonostante l’assunzione di
dosi standard di b-bloccanti o Calcio-antagonisti
 Gli effetti anti-anginosi ed anti-ischemici non dipendono dalle
variazioni della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca
 Il trattamento con ranolazina in aggiunta alla terapia con
b-bloccanti o Calcio-antagonisti è risultato ben tollerato
5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316
22) Keating, Drugs 2008; 68(17): 2483-2503
Studio ERICA
(Efficacy of Ranolazine In Chronic Angina)
Disegno:
Randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato
Popolazione:
N=565 con angina cronica e almeno 3 attacchi di
angina/sett, nonostante la terapia con amlodipina 10 mg
Obiettivo:
Valutare l’efficacia anti-anginosa di ranolazina
in aggiunta ad amlodipina 10 mg/die
Trattamento:
1000 mg bid ranolazina RP o placebo
I pazienti erano già in trattamento con amlodipina 10 mg/die
Il 45% dei pazienti ha utilizzato nitrati a lunga durata d’azione.
I nitrati sublinguali sono stati utilizzati in caso di necessità
Endpoint primario: Frequenza settimanale degli episodi di angina vs placebo
Periodo trattamento
6 settimane
in doppio-cieco:
10) Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006; 48(3):566-75
Disegno dello studio ERICA
Randomizzati se >3
attacchi/settimana
Fase di
qualificazione
2 settimane
Fase iniziale
1 settimana
Fase trattamento
in doppio cieco
6 settimane
1000 mg bid ranolazina
amlodipina
10 mg/die
placebo bid
placebo bid
amlodipina 10 mg/die
45% dei pazienti ha utilizzato nitrati a lunga durata d’azione e nitrati
sublinguali in caso di necessità
10) Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006; 48(3):566-75
ERICA: efficacia
Endpoint primario: Frequenza angina
Endpoint secondario: Consumo nitrati
p=0.48
p=0.18
6
Numero medio di dosi per settimana
Numero medio di attacchi di angina
per settimana
p=0.028
5
4
3
2
1
0
Amlodipina
+ placebo
Amlodipina
+ ranolazina
Basale
6
p=0.014
5
4
3
2
1
0
Placebo
10) Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006; 48(3):566-75
Amlodipina
+ placebo
Ranolazina
Amlodipina
+ ranolazina
ERICA: efficacia
Endpoint primario: Frequenza angina
Endpoint secondario: Consumo nitrati
p=0.48
p=0.18
6
Numero medio di dosi per settimana
Numero medio di attacchi di angina
per settimana
p=0.028
5
4
3
2
1
0
Amlodipina
+ placebo
Amlodipina
+ ranolazina
Basale
6
p=0.014
5
4
3
2
1
0
Placebo
10) Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006; 48(3):566-75
Amlodipina
+ placebo
Ranolazina
Amlodipina
+ ranolazina
ERICA: conclusioni
 Ranolazina aggiunge una significativa efficacia
anti-anginosa ai massimi dosaggi consentiti di
amlodipina:
 Riduce il tasso di attacchi anginosi
 Riduce il consumo di nitroglicerina
 Gli effetti anti-anginosi ed anti-ischemici non dipendono dalle
variazioni della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca
 Ranolazina è risultato un trattamento ben tollerato nei
pazienti con angina cronica stabile che assumono il massimo
dosaggio di amlodipina
10) Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006; 48(3):566-75
Valutazione dell’efficacia e della sicurezza
di Ranexa nelle sindromi coronariche
acute senza sopraslivellamento ST:
Studio MERLIN-TIMI 36
Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less Ischemia in
Non-ST-elevation acute coronary syndromes (MERLIN)-TIMI 36
TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) group: presidente
Eugene Braunwald
11) Morrow, JAMA 2007; 297:1775-1783
Disegno dello Studio MERLIN-TIMI 36
UA/NSTEMI
(n=6560)
Terapia standard
RANDOMIZZATI (1:1)
Doppio cieco
Ranolazina
ev/po
Placebo
ev/po
Holter x 7 gg da randomizzazione
Durata
Event-driven
(310 decessi, 730 eventi CV maggiori)
Visite di follow-up:
giorno 14, mese 4,
ogni 4 mesi
Follow-up
Media 348 gg
Visita finale
11) Elaborato da Morrow, JAMA 2007; 297:1775-1783
Endpoint primario
Morte cardiovascolare, IM
o ischemia ricorrente
MERLIN-TIMI 36: conclusioni
MERLIN-TIMI 36

obiettivi principali
1) Efficacia
nell’ischemia acuta
Sindrome coronarica acuta
 Eventi CV maggiori?
2) Efficacia
nell’ischemia cronica
 Ischemia ricorrente
 3) SICUREZZA
11) Elaborato da Morrow, JAMA 2007; 297:1775-1783

MERLIN: Primary Endpoint
Morrow D, et al. JAMA 2007;297:1775-83
CV Death, MI, or Recurrent Ischemia
(% at 12 months)
30
Placebo 23.5%
(N=3,281)
20
Ranolazine 21.8%
(N=3,279)
10
HR 0.92 (95% CI 0.83 to 1.02)
P =0.11
0
0
180
360
Days from Randomization
540
MERLIN: componenti dell’endpoint
primario di efficacia
Ranolazina
Morti cardiovascolari
o infarto del miocardio
20
10
HR 0.99 (IC 95% 0.85 - 1.15)
Log-Rank p=0.87
0
0
180
360
540
N. pazienti a rischio
3281
3279
Ischemia ricorrente
20
10
HR 0.87 (IC 95% 0.76 - 0.99)
Log-Rank p=0.03
0
0
180
360
540
Giorni dalla randomizzazione
Giorni dalla randomizzazione
Placebo
Ranolazina
Percentuale cumulativa
Percentuale cumulativa
Placebo
N. pazienti a rischio
2711
2694
1458
1427
335
316
11) Morrow, JAMA 2007; 297:1775-1783
Placebo
Ranolazina
3281
3279
2562
2570
1297
1307
296
295
MERLIN-TIMI 36: sicurezza e tollerabilità
La terapia con Ranexa si è associata alla riduzione degli episodi
di tachicardia ventricolare all’HOLTER 7 gg
Incidenza di TV >8 batt/min
(%)
10
8
Placebo
6
4
Ranolazina
2
p<0.001
0
0
24
48
72
96
120
Ore dalla randomizzazione
12) Scirica BM et al. Circulation 2007; 116;1647-1652
144
168
MERLIN:
efficacia in pazienti con angina cronica
 Obiettivo
Valutare l’efficacia di ranolazina in una popolazione di
pazienti anginosi più ampia, mediante l’analisi di un
sottogruppo di pazienti con sindrome coronarica
acuta e precedente diagnosi di angina cronica,
arruolati nel trial MERLIN-TIMI
 Popolazione
Dei 6560 pazienti arruolati nel trial, il 54% (n=3565)
presentava una storia di angina cronica da 5.2 anni
(valore medio)
13) Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53;1510-1516
MERLIN:
efficacia in pazienti con angina cronica
Endpoint primario
morte cardiovascolare,
infarto miocardico,
ischemia ricorrente
Ischemia ricorrente
-14 %
-22 %
Ranolazina
Ranolazina
vs placebo
vs placebo
p=0.017
p=0.002
HR 0.86 (IC 0.75-0.97)
HR 0.78 (IC 0.67-0.91)
13) Elaborato da Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53;1510-1516
MERLIN:
efficacia in pazienti con angina cronica
(endpoint secondari)
Percentuale pz. (%)
25
20
Placebo
21.1
Ranolazina
16.5
16.4
15
10
12.5
8.1
5.6
5
0
Angina
ingravescente
Incremento della
terapia anti-anginosa
HR
95% lC
0.77
0.59-1.00
0.77
0.64-0.92
0.78
0.67-0.91
Valore p
0.048
0.005
0.002
13) Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53;1510-1516
Ischemia
ricorrente
MERLIN - CONCLUSIONI
Nei pazienti con angina cronica del MERLIN-TIMI,
Ranolazina ha dimostrato
• di essere efficace nel ridurre l’angina in un
numero molto più ampio di pazienti con angina
cronica, rispetto ai precedenti studi
• di avere un buon profilo di sicurezza in pazienti
con angina cronica stabile complicatasi con
un evento acuto
13) Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53;1510-1516
Angina al Follow-up
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
BASALE
1 ANNO
PCI + OMT
3 ANNI
5 ANNI
OMT
BODEN W.NEJM 2007;356:1053
Scilla e Cariddi
Là dentro Scilla vive, orrendamente latrando:
la voce è come quella di cagna neonata
ma essa è mostro pauroso, nessuno
potrebbe avere gioia a vederla, nemmeno un dio,
se l’incontra. I piedi son dodici, tutti invisibili:
e sei colli ha, lunghissimi: e su ciascuno una testa
da fare spavento; in bocca su tre file i denti,
fitti e serrati, pieni di nera morte.
Per metà nella grotta profonda è nascosta,
ma spinge le teste fuori dal baratro orribile,
e li pesca, e lo scoglio intorno intorno frugando
delfini e cani di mare e a volte anche mostri più
grandi afferra, di quelli che a mille nutre l’urlante
Anfitrìte…
…L’altro scoglio, più basso tu lo vedrai.Odisseo
Vicini uno all’altro, dall’uno potresti colpire l’altro di
freccia.
Su questo c’è un fico grande, ricco di foglie:
e sotto Cariddi gloriosa l’acqua livida assorbe.
Tre volte al giorno la vomita e tre la riassorbe
Paurosamente. Ah che tu non sia là quando assorbe!
Omero ODISSEA, Libro XII
 la terapia medica ottimale dovrebbe essere la base del
trattamento dei pazienti con malattia coronarica stabile.
non significa più la
 non significa la mancata esecuzione di una procedura di
PTCA
 ma richiede un intervento globale, sia sugli stili di vita che
farmacologico
A chi prescrivere la Ranolazina
 Pazienti con cardiopatia ischemica cronica
 In trattamento con betabloccanti, calcio antagonisti,
nitroderivati
 Intolleranti a BB, CaA, Nitroderivati
 Con o senza pregressa rivascolarizzazione
 Pazienti con comorbilità
 Pazienti di entrambi i sessi e di tutte le età
Conclusioni
 “ Non è possibile vedere
”
la foresta se l’obbiettivo
è puntato sui singoli
alberi, rami e foglie”
Conclusioni
 “ Non è possibile vedere
”
la foresta se l’obbiettivo
è puntato sui singoli
alberi, rami e foglie”