AVVERTENZA
Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la
comprensione degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e
studio individuale
NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO
Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre
possibile che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario
il costante controllo con i testi di riferimento
Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi
diversi dalla preparazione individuale dell’esame
Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia
Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ
ASMA

L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree in cui hanno un
ruolo molte cellule ed elementi cellulari

L’infiammazione cronica determina un aumento associato dell’iperresponsività bronchiale, che porta ad episodi ricorrenti di respiro sibilante,
dispnea, costrizione del torace e tosse, frequente di notte o nelle prime ore
del mattino
Finlandia
(Haahtela et al)
Svezia
(Aberg et al)
Giappone
(Nakagomi et al)
Scozia
(Rona et al)
UK
(Omran et al)
USA
(NHIS)
Nuova Zelanda
(Shaw et al)
Australia
(Peat et al)
L’asma è una delle patologie più
diffuse al mondo. La prevalenza
dell’asma è in aumento in molti paesi,
soprattutto nei bambini. L’asma è una
delle cause principali di assenza dal
lavoro o da scuola
{ 1966
1989
{ 1979
1991
{ 1982
1992
{ 1982
1992
{ 1989
1994
{ 1982
1992
{ 1975
1989
{ 1982
1992
0
5
10
15
20
Prevalenza (%)
25
30
35
FATTORI DI RISCHIO PER L’ASMA
Fattori individuali
Fattori ambientali






Predisposizione genetica
Atopia
Iperresponsività delle vie aeree
Sesso
Razza/etnia
EPITELIO NORMALE
Allergeni degli ambienti interni
 Allergeni degli ambienti esterni
 Sensibilizzanti professionali
 Fumo di tabacco
 Inquinamento atmosferico
 Infezioni delle vie respiratorie
 Infezioni parassitarie
 Fattori socio-economici
 Abitudini alimentari e farmaci
 Obesità
EPITELIO NEL SOGGETTO ASMATICO
ASMA INTRINSECO
–
Quadri asmatici a patogenesi ignota
ASMA DA ESERCIZIO FISICO
-
E’ attribuita alla perdita di vapore acqueo con l’espirazione di grandi volumi d’aria e quindi ad un aumento
dell’osmolarità nelle vie aeree con conseguente rilascio di mediatori dai mastociti
ASMA DA ASPIRINA
–
E’ attribuita all’inibizione della COX con diminuita sintesi di prostaglandine ed aumentata sintesi di
leucotrieni provenienti dall’attivazione della lipoossigenasi. I leucotrieni prodotti sono in grado di stimolare i
recettori bronchiali (CysLTR), causando broncocostrizione.
ASMA ALLERGICO
-
Allergeni inalatori e alimentari in soggetti atopici possono determinare l’attacco asmatico
ASMA PROFESSIONALE
Composto
Diisocianati
Acari delle derrate
Formaldeide, gluteraldeide
Polveri di legno
Metalli (cromo, nichel)
Anidridi
Penicilline
Persolfati, coloranti
Derivati epidermici di animali
Categoria a rischio
Verniciatori, conciatori, chimici
Fornai, pasticceri
Infermieri, chimici
Falegnami
B
Saldatori, galvanisti
Plasticisti
Industria farmaceutica
Parrucchieri, estetisti
Veterinari, allevatori, stabularisti
Allergen binding
IgE
Mast cell
Histamine
Leucotrieni
Prostaglandine
Contrazione
del muscolo
liscio
FISIOPATOLOGIA DELL’ASMA
Disfunzione
muscolo liscio
Infiammazione
bronchiale
Broncocostrizione
Iperreattività
Iperplasia
Liberazione di mediatori
infiammatori
Infiltrazione/attivazione di
cellule infiammatorie
Edema della mucosa
Proliferazione cellulare
Danno epiteliale
Ispessimento della
membrana basale
Sintomi \ esacerbazioni
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL’ASMA
FARMACI per LA PROFILASSI e il TRATTAMENTO DELLA FLOGOSI
A)
B)
C)
D)
CROMONI
XANTINE
ANTILEUCOTRIENI
GLUCOCORTICOIDI
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLA IPERATTIVITA’ BRONCHIALE
A) AGONISTI RECETTORI β2
B) ANTIMUSCARINICI
C) XANTINE
FARMACI BIOLOGICI
OBIETTIVI DELLA TERAPIA FARMACOLOGICA
FARMACI DI FONDO
Consentono di ottenere e mantenere il controllo dell’asma persistente e devono
essere assunti quotidianamente e per un lungo periodo di tempo
•
•
•
•
•
•
GLUCOCORTICOIDI PER VIA INALATORIA E/O SISTEMICA
Β2- AGONISTI A LUNGA DURATA DI AZIONE (VIA INALATORIA E PER OS)
SODIO CROMOGLICATO
NEDOCROMILE SODICO
TEOFILLINA A LENTO RILASCIO
ANTILEUCOTRIENICI
FARMACI SINTOMATICI
Consentono di alleviare la broncocostrizione e i sintomi acuti che l’accompagnano.
•
•
•
•
•
Β2-AGONISTI AD AZIONE RAPIDA (VIA INALATORIA)
Β2- AGONISTI ORALI A BREVE DURATA DI AZIONE
ANTICOLINERGICI (VIA INALATORIA)
TEOFILLINA A BREVE DURATA DI AZIONE
GLUCOCORTICOIDI SISTEMICI
CORTICOSTEROIDI
REGOLANO IL METABOLISMO
IDROMINERALE. SI DIVIDONO IN:
MINERALCORTICOIDI
GLICIDICO,
PROTEICO,
LIPIDICO
GLUCOCORTICOIDI
Servono per mantenere l’OMEOSTASI dell’organismo e vengono secreti in
condizioni di stress, o in risposta all’assunzione di cibo.
E
REGOLAZIONE BIOSINTETICA
SONO ORMONI STEROIDEI SINTETIZZATI DALLA CORTICALE DEL SURRENE A
PARTIRE DAL COLESTEROLO.
La concentrazione plasmatica di corticosteroidi ha un ritmo circadiano: è alta al
mattino e si abbassa la sera-notte.
I GLUCOCORTICOIDI SONO
SOTTO L’INFLUENZA DI
ORMONI PEPTIDICI SECRETI
DALL’IPOTALAMO
E DALL’IPOFISI
I MINERALCORTICOIDI SONO
SOTTO L’INFLUENZA
DELL’ANGIOTENSINA II PRODOTTA
PER OPERA DELLA RENINA DALL’
ANGIOTENSINOGENO
RECETTORI ORMONI STEROIDEI
Il recettore degli ormoni steroidei appartiene alla famiglia dei recettori
nucleari. E’ una struttura dimerica normalmente complessata a proteine che
inibiscono la sua interazione con il DNA.
Il legame con l’agonista
provoca una modificazione
conformazionale che causa il
distacco
delle
proteine
inibitorie e consente la
formazione del complesso
recettore-DNA
polimerasi
che lega il promotore di geni
specifici
MECCANISMO D’AZIONE COME ANTINFIAMMATORI
FOSFOLIPIDI DI MEMBRANA
GLUCOCORTICOIDI
(LIPOCORTINA)
FOSFOLIPASI A2
ACIDO ARACHIDONICO
LIPOOSSIGENASI
CICLOOSSIGENASI
FANS
PGH2
LEUCOTRIENI
ISOMERASI
PROSTAGLANDINE
PGI
sintetasi
PROSTACICLINE
TXs
sintetasi
TROMBOSSANI
EFFETTI UTILI NEL TRATTAMENTO DELL’ASMA
Controllo degli eosinofili (diminuita produzione del midollo osseo, ridotta produzione
tessutale)
Riducono l’edema per riduzione della permeabilità vasale e per inibizione del rilascio
di prostaglandine e leucotrieni.
Diminuita trascrizione di citochine, fattori di crescita (GM-CSF, SCF), chemochine,
iNOS, COX-2, PLA2, molecole di adesione.
Aumentata trascrizione di lipocortina, recettori β2, IKB, IL-1R2 (recettore “decoy”)
RECETTORE DECOY
Sono recettori presenti in forma tronca priva del dominio intracellulare
Sono recettori silenti, incapaci di trasdurre il segnale, possono essere secreti ed entrare
in competizione con i rispettivi recettori completi per il legame con l’agonista.
Una delle forme più antiche di questa famiglia è la Acetylcholine binding protein (ABP)
che viene secreta nelle sinapsi colinergiche di alcune lumache dove contribuisce a
modulare la sinapsi colinergica.
MINERALCORTICOIDI
O
HO
CH2OH
CHO
O
CH2OH
O
HO
H
H
O
O
ALDOSTERONE
ALDOSTERONE
O
CH2OAc
NATURALI: Agiscono sui tubuli renali
promuovendo il riassorbimento di
Na+ e H2O dal liquido tubulare al
plasma e l’eliminazione di K+, H+ e
Ca2+. Diminuzione dell’assorbimento
intestinale di Ca 2+--->ipocalemia
CH3
HO
OH
F
O
Fludrocortisone
FLUDROCORTISONE
Utilizzato nel trattamento (assunto per os.) del morbo di Addison
viene usato anche come antiinfiammatorio.
SEMISINTETICI:
Utilizzati
nel
trattamento del morbo di Addison
(per OS).
O
O
CH3
CH3
O
O
S
SPIRONOLATTONE
SPIRONOLATTONE
ANTAGONISTI: Legano i recettori
dell’aldosterone e provocano diuresi
con maggior escrezione di sodio e
ritenzione di potassio
GLUCOCORTICOIDI
• NATURALI
O
OH
O
CH3
O
CH3
O
CH3
OH
HO
11-idrossisteroide deidrogenasi
CH3
O
Cortisone
CORTISONE
OH
Cortisolo
CORTISOLO
IMPIEGO TERAPEUTICO
• TERAPIA SOSTITUTIVA
• TERAPIA ANTIFLOGISTICA
a) Uso topico: pruriti, eczemi, psoriasi.
b) Uso sistemico:
-malattie del collagene: artrite reumatoide, lupus eritematosus.
-malattie allergiche: febbre da fieno, orticaria, shock anafilattico,
asma bronchiale.
-malattie dell’intestino: coliti ulcerose, malattia di Crohn.
OH
• PROFARMACI (PRECURSORI DI CORTISONE E CORTISOLO)
O
O
R
O
CH3
R = CH3 IDROCORTISONE ACETATO
OH
RR==
IDROCORTISONE
– acqua,
Insolubile
Idrocortisone
CipionatoCIPIONATO
- Insolubile in
lento
in
acqua,
lento
assorbimento
nel
tratto
GI.
assorbimento nel tratto GI: azione prolungata
Azione prolungata
O
IDROCORTISONE SUCCINATO – Solubile in
R=
R=
O-Na+
Idrocortisone
- solubile in acqua,
acqua,
utilizzatosuccinato
per somministrazioni
EV o IM in
utilizzato in somministrazioni endovena o
emergenza
intramuscolo di emergenza
• DERIVATI DELTA CORTICOIDI
Aumentata attività glucocorticoide - Inalterata quella mineralcorticoide
O
O
CH3
CH3
O
O
R
OR
HO
OH
O
O
OH
CH3
O
O
Prednisolone
-4 volte più attivo come glucocorticoide.
-antireumatico e antiallergico
-Effetto mineralcorticoide-minori
non aumentato
effetti collaterali
R= -PO3Na2 Utilizzato per via intramuscolare o endovenosa
HO
CH3
-antireumatico e antiallergico
-minori effetti collaterali
Antireumatico e antiallergico
R=COCH3
Minori
effetti collaterali
CH3
OH
Prednisone
PREDNISONE
O
R
OR
CH3
O OH
CH3
CH3
O
O
Prednisone
R=COCH3
Prednisolone
-4 volte più attivo come glucocorticoide.
PREDNISOLONE
-Effetto mineralcorticoide non aumentato
4 volte più attivo come glucocorticoide.
Effetto mineralcorticoide non aumentato
R= -PO3Na2 Utilizzato per via intramuscolare o endovenosa
R= COCH2N+(CH3)3Cl- Utilizzato per via parenterale-rilascio lento
R= COCH2N+(CH3)3Cl- Utilizzato per via parenterale-rilascio lento
• DELTA CORTICOIDI
(SOSTITUZIONE IN POSIZIONE 6)
O
O
OAC
OAc
CH3
CH3
HO
HO
OH
OH
CH3
CH3
O
O
F
CH3
METIL PREDNISOLONE
PREDNISOLONE
METIL
FLUPREDNISOLONE
Fluprednisolone
-più attivo del prednisolone
-impiego topico
-minor metabolismo
-minor ritenzione idrica
-3 volte più attivo del prednisolone come antireumatico
-minor metabolismo
-ritenzione idrica molto scarsa
• DELTA CORTICOIDI (SOSTITUZIONE
IN POSIZIONE 9α)
O
CH2OAc
CH3
HO
OH
F
O
FLUDROCORTISONE
Fludrocortisone
Utilizzato sia come antiinfiammatorio in unguenti e creme sia
per via orale nel trattamento del morbo di Addison.
L’introduzione di un atomo di F potenzia l’attività glucocorticoide (11 volte) e mineralcorticoide (300-800 volte)
• DELTA CORTICOIDI (SOSTITUZIONE
IN POSIZIONE 9α e 16α/β)
O
O
CH3
CH3
HO
HO
OH
OH
CH3
OR
OR
O
O
CH3
F
F
O
O
TRIAMCINOLONE
Triamcinolone
TRIAMCINOLONE
acetonide
Triamcinolone acetonide
-più attivo del prednisolone
-minor ritenzione idrica
BASSA BIODISPONIBILITA'
-usato per via inalatoria e intranasale per asma e riniti
L’aumento dell’attività mineralcorticoide (per F in 9α) viene controbilanciato dall’introduzione dell’OH in 16a
O
O
CH3
CH3
HO
HO
OH
OH
CH3
CH3
CH3
CH3
OR
OR
F
F
O
O
DESAMETASONE
Desametasone
-Molto potente
-somministrato per os
-diverse controindicazioni
nei trattamenti a lungo termine
BETAMETASONE
Betametasone
-leggermente più attivo del desametasone
-stesse controindicazioni.
Controindicazioni: eccessivo appetito, aumento di peso, gonfiore e dilatazione addominale.
GLUCOCORTICOIDI PER VIA INTRANASALE E INALATORIA
Diversa affinità recettoriale: fluticasone 18 volte più affine del desametasone,
la budesonide 12 volte.
O
OH
O
OH
CH3
HO
O
H
CH3
HO
CH3
O
O
CH3
O
O
O
F
Budesonide
BUDESONIDE
Flunisolide
FLUNISOLIDE
O
O
CH2Cl
SCH2F
O
O
CH3
HO
CH3
CH3
HO
OC
OCOC2H5
CH3
CH3
CH3
F
Cl
O
O
F
MOMETASONE
FUROATO
Mometasone furoato
FLUTICASONE
PROPIONATO
Fluticasone propionato
C3H7
GLUCOCORTICOIDI PER VIA INALATORIA - FARMACOCINETICA
Biodisponibilità totale: Il 100% della quota che raggiunge il polmone viene assorbito.
Biodisponibilità orale dipende dal metabolismo di primo passaggio: il beclometasone ha la
biodisponibilità più elevata (25%), mentre il fluticasone non ha biodisponibilità orale.
Metabolismo: tutti i GC sono metabolizzati a livello epatico.
Distribuzione: fluticasone e beclometasone hanno volume di distribuzione più ampio della
budesonide  buona penetrazione nel tessuto delle vie aeree.
Emivita il fluticasone ha emivita plasmatica di 8 ore, mentre l’emivita a livello delle vie aeree è di
14 ore. Dopo l’inalazione l’emivita non è controllata dal metabolismo epatico, ma è controllata
dall’assorbimento polmonare.
Coniugazione ai lipidi
I GC che possiedono un gruppo idrossilico in posizione 21 (es.
budesonide) possono essere esterificati dagli acidi grassi presenti nel polmone, formando un
coniugato lipidico che non viene assorbito dal circolo sistemico. La coniugazione aumenta il
tempo di permanenza dei GC coniugati nel polmone; il legame è idrolizzato a livello polmonare e
il GC viene rilasciato lentamente a livello locale. ll coniugato si comporta come una forma depot.
GLUCORTICOIDI PER VIA INALATORIA
Principio attivo
Via di
somministrazione
Nome commerciale
Confezione
Beclometasone
dipropionato
Via inalatoria bronchiale
Becotide
erogatore dosato 50 g
Becotide Forte
erogatore dosato 250 g
Becotide A
soluz aerosol 0.02%
Clenil A monodose
f 2 mL sosp aerosol 0.04%
Clenil compositum A
f aerosol 800 g
(+1600 g salbutamolo)
Ventolin flogo
Pulmaxan
erogatore dosato 50 g
(+75 g salbutamolo)
turbohaler 100-400g
Miflonide
aerolizer polv Inal cp 200-400 g
Aircort
Lunibron
erogatore dosato 250 g
soluz aerosol 0.1%
Syntaris bronchiale
soluz aerosol 0.025%
Nisolid
soluz aerosol 0.05- 0.1%
erogatore dosato 250 g
Aliflus Diskus
Flixotide
disco polv100 - 500mg
(+salmeterolo 50 g)
erogatore dosato 250 g
Flixotide Diskus
disco polv 50-500 g
Fluspiral
erogatore dosato 250 g
Budesonide
Flunisolide
Fluticasone
propionato
Via inalatoria bronchiale
Via inalatoria bronchiale
Via inalatoria bronchiale
GLUCOCORTICOIDI PER VIA INALATORIA - INDICAZIONI
I soggetti asmatici che necessitano di un trattamento con agonisti
adrenergici per quattro o più volte alla settimana sono considerati i
candidati per la terapia cortisonica inalatoria.
Trattamento dell’asma cronico da quello lieve persistente a quello
grave persistente.
Nei pazienti con asma grave o moderato
si consiglia di iniziare con una
dose elevata che può essere ridotta successivamente.
GLUCOCORTICOIDI PER VIA SISTEMICA- INDICAZIONI

nelle riacutizzazioni degli attacchi asmatici gravi
Nel trattamento di emergenza per un attacco di asma grave, le linee guida
raccomandano l’uso di GC (prednisolone, metilprednisolone) per OS o EV associati
alla terapia con broncodilatatori. La via orale e quella endovenosa differiscono per
la rapidità di insorgenza dell’effetto.
La biodisponibilità del prednisolone è quasi equivalente per entrambe le vie e la
somministrazione per via orale raggiunge il picco in meno di 1 ora.
Indicazioni della via endovenosa: pazienti intubati, vomito, alterazioni assorbimento.
Nelle prime 48 ore si inizia con un dosaggio di 120-180 mg frazionati in 3-4 dosi, si
continua con 30-80 mg pro die per un periodo variabile da 3 a 14 giorni.
Alla sospensione del trattamento si continua con GC per via inalatoria.
GLUCORTICOIDI PER VIA SISTEMICA
PRINCIPIO ATTIVO
NOME
COMMERCIALE
Betametasone
Celestone
Deflazacort
Bentelan
Flantadin
Deflan
VIA ORALE
VIA PARENTERALE
cp 0.5 mg;
gocce 0.5mL
cp 0.5mg
cp 6-30 mg
gocce 1mg/gtt
cp 6-30 mg
gocce 1mg/gtt
f 4 mg, f 6 mg cronodose
f 1.5-4 mg
cp 0.5-0.75 mg
f 4-8 mg
Desametasone
Decadron
Idrocortisone
emisuccinato
Flebocortid
f 100-500-1000mg
Solu-Cortef
f 100-250-500 mg
Metilprednisolone
Urbason
cp 4 mg
Medrol
cp 4-16 mg
Prednisolone
f 20-40-250mg
Solu-Medrol
f 40-125-500-1000-2000mg
Depo-Medrol
f 40 mg
Metilcortelone
cp 2.5-5 mg
Soludacortin
Prednisone
Deltacortene
Triamcinolone
Kenacort-A retard
Ledercort P8
f10-25 mg
cp 5-25 mg
f 40 mg
cp 8 mg
GLUCOCORTICOIDI – ALTRI USI TERAPEUTICI
a) PATOLOGIE ENDOCRINE
Terapia sostitutiva dell’insufficienza surrenalica primaria e secondaria (Morbo di Addison)
b) PATOLOGIE NON ENDOCRINE
Malattie reumatiche (Lupus eritematoso sistemico, poliartrite nodosa, artrite a cellule giganti,
osteoartrite, artrite reumatoide, sindromi vasculitiche, endocardite reumatica)
Malattie allergiche
Malattie renali (Sindrome nefrotica, glomerulonefrite membranosa e membrano-proliferativa)
Malattie infettive (Polmonite da Pneumocystis carinii, meningite da H. influenzae tipo B)
Malattie cutanee (Dermatosi su base allergica)
Malattie oculari (iriti, uveiti)
Malattie gastrointestinali (Colite ulcerosa cronica, Malattia di Crohn)
Malattie epatiche (Epatite cronica su base autoimmune attiva)
Malattie neoplastiche (Leucemia linfatica acuta, linfoma) e come antiemetici in associazione alla
chemioterapia antineoplastica
Come immunodepressori (profilassi del rigetto del trapianto di organi)
Edema cerebrale (Neoplasie, parassiti, traumi e accidenti vascolari?)
Altre malattie (Sarcoidosi, trombocitopenia, anemia emolitica su base autoimmune, stroke e
lesioni del m. spinale, trapianti d’organo)
In ostetricia per accelerare la maturazione del polmone in caso di parto prematuro.
GLUCOCORTICOIDI – REAZIONI AVVERSE
SINDROME DI CUSHING
PER VIA INALATORIA
1. Candidosi orofaringea
2. Disfonia (50%)
3. Ritardo nella velocità della crescita (nei
bambini)
PER VIA SISTEMICA
1. Patologie infettive
2. Lesioni alla mucosa gastrica (ulcere
peptiche non indotte direttamente)
3. Ritenzione idrica
4. Effetto iperglicemizzante
5. Osteoporosi (ridotto assorbimento
intestinale di calcio)
6. Effetti oftalmici (cataratta nei pazienti
affetti da artrite reumatoide)
7. Effetti sul SNC (euforia, insonnia)
GLUCOCORTICOIDI
SOPPRESSIONE FUNZIONE CORTICOSURRENALICA
La somministrazione prolungata di un derivato cortisonico comporta la
soppressione della funzione corticosurrenalica.
La sospensione della terapia deve quindi avvenire in maniera graduale.
Sono in genere necessari 2-3 mesi per il ripristino della funzione ipofisaria
mentre la produzione di cortisolo può richieder fino a 6-9 mesi prima di
tornare alla normalità.
L’interruzione troppo rapida può comportare una recrudescenza ed una
maggiore intensità dei sintomi di malattia
REGOLAZIONE DEL TONO BRONCHIALE
ATP
BRONCODILATAZIONE
+
AC
+
AMPc
Tono bronchiale
PDE
AMP
Acetilcolina
Antagonisti
muscarini
+
+
β-agonisti
Adenosina
TEOFILLINA
BRONCOCOSTRIZIONE
TEOFILLINA
AGONISTI ADRENERGICI
NORADRENALINA
ADRENALINA
ISOPRENALINA
(ISOPROTERENOLO)
SALBUTAMOLO
(ALBUTEROLO)
HO
CH
CH
HO
OH
H
HO
CH
CH
HO
OH
H
HO
CH
CH
HO
OH
H
HOH2C
CH
CH
HO
OH
H
NH
H
NH
CH3
NH
CH(CH3)2
NH
C(CH3)3
MECCANISMO D’AZIONE DEI β2-AGONISTI
β2-agonista
B2-AR
membrana
cellulare
b
AC
g
b
g
a
a
GS
ATP
K+
GS
Attivazione canali
Ca++ dipendenti
ciclico 3’5’AMP
PI idrolisi
PKG
PKA
Na+/Ca++ scambio
Na+/Ca++ ATPasi
MLCK
EFFETTI FARMACOLOGICI DEI β2-AGONISTI
NELL’ALBERO BRONCHIALE
• Inducono broncodilatazione mediante attivazione diretta dei recettori β2adrenergici sulla muscolatura liscia;
• Prevengono il rilascio di mediatori da parte dei mastociti;
• Riducono la permeabilità capillare e, quindi, la comparsa di edema della
mucosa bronchiale dopo esposizione a mediatori come l’istamina;
• Aumentano la clearance muco-ciliare;
• Riducono la neurotrasmissione colinergica attivando recettori presinaptici
β2 che inibiscono il rilascio di acetilcolina.
Β2-AGONISTI COME FARMACI DI FONDO
• β2-agonisti per via inalatoria a lunga durata di azione (formoterolo –
salmeterolo)
• β2-agonisti orali a lunga durata di azione (formulazioni a lento rilascio di
salbutamolo, terbutalina e bambuterolo)
Β2-AGONISTI COME FARMACI SINTOMATICI
• β2-agonisti per via inalatoria a rapida insorgenza e a breve durata di
azione (bitolterolo, terbutalina, fenoterolo, pirbuterolo, reproterolo,
salbutamolo)
• β2-agonisti per via orale a breve durata di azione (salbutamolo,
terbutalina e metaproterenolo)
Agonisti -adrenergici per inalazione
Principio attivo
Nome commerciale
Confezione
A breve durata d'azione (1-3 h)
Isoprenalina: non selettiva
Rimiterolo: selettivo
Ad azione intermedia (3-6 h)
Salbutamolo
Ventolin
Broncovaleas
Salbufax
Aerotec
erogatore dosato 100g, f 100-500g
erogatore dosato 100g, f 200g
autohaler dosato 100g
autohaler dosato 100g
Terbutalina
Bricanyl
turbohaler 0.5 mg
Fenoterolo
Dosberotec
Bitolterolo
Asmalene
erogatore dosato 100-200g,
soluz per inal 0.1%
erogatore dosato 100g+ 40 g di
ipratropio bromuro,
fialoidi per aerosol 1.25mg+0.5mg
erogatore dosato 400g
Reproterolo
Broncospasmine
erogatore dosato 0.5g
Duovent
A lunga durata d'azione (>12 h)
Formoterolo
Foradil
Eolus
Oxis
Salmeterolo
Serevent
Salmetedur
erogatore dosato 12g,
cp 12 g polvere per via inalatoria
erogatore dosato12g,
cp 12 g polvere per via inalatoria
turbohaler 4.5-9g
Erogatore dosato 25 g, diskhaler 50
g
Erogatore dosato 25 g,
diskhaler 50 g
AGONISTI A BREVE DURATA DI AZIONE ASSUNTI
PER VIA INALATORIA
bitolterolo, terbutalina, fenoterolo, pirbuterolo, reproterolo, salbutamolo
Si dissociano rapidamente dai recettori
L’effetto inizia da 1 a 5 min dopo la somministrazione e dura da 3 a 6 ore.
Vengono bene assorbiti a livello polmonare ed eliminati nelle urine in forma
immodificata o coniugata.
Somministrazione orale: picco di azione dopo qualche ora. La durata di azione è
maggiore (da 4 a 8 ore).
AGONISTI A LUNGA DURATA DI AZIONE
Salmeterolo xinafoato (Arial).
Formoterolo (Foradil)
L’inalazione del salmeterolo produce una broncodialatazione che persiste per più di 12
ore. E’ altamente lipofilo, si dissocia lentamente dai recettori.
Sono bene assorbiti a livello polmonare e intestinale.
Il formeterolo viene metabolizzato in glicuronide ed eliminato per i due terzi con le urine.
Il salmeterolo viene idrolizzato ed eliminato con le feci
LA TERAPIA CRONICA CON β2 AGONISTI DETERMINA DOWNREGULATION RECETTORIALE CON
ABITUDINE O SUBSENSIVITÀ
TOLLERANZA NEL TRATTAMENTO CRONICO DELL’ASMA CON β-AGONISTI:
Andamento nel tempo delle riacutizzazioni dell’asma in pazienti trattati con β-agonisti solo al
bisogno o in modo regolare (adattato da Taylor D.R. et al., Thorax 1993; 48:134).
EFFETTI COLLATERALI DEI β2-AGONISTI
• Effetti cardiovascolari: tachicardia e palpitazioni;
• Tremore muscolare per attivazione dei recettori β2
sulla muscolatura scheletrica;
• Effetti metabolici:
 ipokaliemia (aritmie);
 iperglicemia;
 aumento corpi chetonici e lattati
nel plasma.
XANTINE
Principio attivo
Aminofillina
Nome
Commerciale
Tefamin
Aminomal
Via orale
Via parenterale
Via rettale
cnf 200 mg
f240 mg ev,
f240-450 mg im
f240 mg ev,
f350 mg im
supp 360 mg
cnf 200 mg
Euphyllina
Teofillina anidra
(rilascio prolungato)
Teofillina anidra
(rilascio lento)
Teofillina anidra
(elisir)
Teofillinato di
lisina
Frivent
cp 400-600 mg
Unidur
cp 400-600 mg
Theo-dur
cp 200-300 mg
Theolair SR
cp 250-350 mg
Euphyllina
cp 200-300 mg
cnf 250 mg
Teonova
scir 100-200300 mg/5 ml
elisir 1.58%
Tefamin elisir
Aminomal-elisir
Paidomal
elisir 0.67%
fialoidi 25 ml 0.67%
cp 100 mg
gocce 40 mg/ml
supp 350 mg
TEOFILLINA
(AMINOMAL)
E’ una dimetilxantina, alcaloide derivato dalle foglie della Thea sinensis.
Ha bassa idrosolubilità che viene aumentata complessandola con altri
composti. Teofillina + etilendiamina (1:1)  aminofillina
MECCANISMO D’AZIONE
1)
Inibisce le fosfodiesterasi con accumulo di cAMP e cGMP
2) E’ un antagonista competitivo dei recettori dell’adenosina (A2B).
L’adenosina può provocare broncocostrizione nei soggetti asmatici e potenziare la
liberazione di mediatori dai mastociti polmonari in seguito a stimolo immunologico
3) Aumenta la secrezione di adrenalina a livello midollare
4) Interferisce con l’ingresso di calcio o con il rilascio dai depositi intracellulari delle cellule
muscolari lisce
Altri meccanismi non broncodilatanti
• Aumenta la secrezione di IL-10, un potente inibitore dell’infiammazione di natura allergica
• Riduce il numero dei linfociti T attivati a livello delle vie aeree
• Inibisce la chemiotassi degli eosinofili a livello delle vie aeree
• Attiva la deacetilasi istonica nel nucleo e pertanto riduce la trascrizione di diversi geni proinfiammatori.
EFFICACIA DI AMINOFILLINA E β-AGONISTI NEL TRATTAMENTO
DELL’ASMA ACUTO:
L’aminofillina risulta meno efficace di entrambi i β-agonisti da soli e non migliora l’efficacia di
questi ultimi se data in associazione. Attualmente ha un ruolo di secondo piano per il basso
indice terapeutico e per la necessità di monitorare i livelli plasmatici (5-15µg/ml).
UTILIZZO PRINCIPALE: Controllo della sintomatologia notturna (formulazioni a lento rilascio
– glucocorticoidi e salmeterolo più efficaci).
SPETTRO DELLE REAZIONI AVVERSE ALLA TEOFILLINA IN FUNZIONE DELLA CONC
PLASMATICA E DELL’ ASSUNZIONE DI β2-AGONISTI
La tossicità è generalmente conseguente a somministrazioni ripetute per
via orale o parenterale >20 µg/ml
morte
convulsioni
sintomi
cefalea
aritmie
pericolose
nausea – vomito – crampi
diarrea – emorragia G - E
palpitazioni – tachicardia - aritmie
ansia -nervosismo
insonnia -tremori
30
20
10
5
effetto effetto
anti-infiammatorio broncodilatatore
0
40
50
60
•Vertigini, Cefalea, Nausea, Vomito
•Tachicardia
•Dolore precordiale
•Ipotensione
•Agitazione
•Pirosi e dolore epigastrico
•Accentuazione reflusso
gastroesofageo
70
concentrazioni sieriche (g/ml)
alle quali possono comparire effetti tossici
finestra terapeutica
Adulti e pazienti in terapia con 2-agonisti
Adulti in monoterapia
L’iniezione ev rapida di dosi terapeutiche di aminofillina (500 mg) può provocare morte
improvvisa dovuta ad aritmie cardiache. Deve essere somministrata lentamente in 20-40 min
per evitare cardiotossicità
ANTAGONISTI DEI RECETTORI MUSCARINICI
Antagonisti recettori muscarinici, privi di effetti centrali (anticolinergici quaternari).
La broncodilatazione (da blocco M1 e M3 ) si sviluppa più lentamente ed è meno intensa
di quella prodotta dagli agonisti adrenergici.
Possono bloccare anche gli M2 presinaptici con aumento del rilascio di ACh
IPRATROPIO
La risposta è variabile, dipende da differenze nel tono parasimpatico e dal diverso
contributo della via colinergica ai sintomi.
La terapia combinata con ipratropio e agonisti adrenergici determina una
broncodilatazione maggiore e più prolungata e dovrebbe essere considerata nel
trattamento acuto delle gravi crisi asmatiche. Si somministra per via inalatoria.
Associazioni: ipratropio + fenoterolo (Duovent)
TIOTROPIO
Analogo strutturale dell’ipratropio, approvato per il trattamento della COPD e
dell’enfisema. Ha alta affinità per i recettori muscarinici M1 e M3.
A differenza dell’ipratropio, si dissocia dai recettori M3 molto lentamente 
monosomministrazione per via inalatoria
Gli effetti insorgono più lentamente rispetto all’ipratropio e all’ossitropio ma
persistono per 24 ore
ANTICOLINERGICI
Principo attivo
Nome commerciale
Confezioni
Ipratropio bromuro
Atem®
erogatore dosato 20 g
soluzione aerosol 0.025%
Atrovent UDV®
fialoidi monodose
aerosol 0.25 mg
Berva®
erogatore dosato 20 g +
salbutamolo 100 g
Rinovagos®
soluzione aerosol 0.025%
spray nasale
erogatore dosato 0.02 mg
erogatore dosato 100 g
Oxitropio bromuro
Oxivent®
I FARMACI SOMMINISTRATI TOPICAMENTE
UTILIZZANO INALATORI CON O SENZA SPAZIATORE
EFFETTO BRONCODILATATORE DI ALBUTEROLO E IPRATROPIO:
Risposta di 25 pazienti asmatici ad una dose di Albuterolo per inalazione (200mg) ed Ipratropio (40mg)
per inalazione (adattato da Ruffin R.E. et al., J. Allergy. Clin. Immunol. 1977; 59:136).
CROMONI
NOME GENERICO
Cromoglicato
Sodico
NOME
COMMERCIALE
DOSAGGIO E
FORMULAZIONI
DOSAGGIO
GIORNALIERO
INTAL
Inalatorio
2-20 mg 4 volte al dì
NALCROM
Capsule 100mg
200mg 4 volte al dì
OPTICROM
Goccie oculari
4 volte al dì
NASALCROM
Soluzione nasale
4 volte al dì
TILADE
Inalatorio
GASTROCOM
Nedocromile
Sodico
4 mg 2 volte al dì
Il sodio cromoglicato è il sale bisodico dell’acido cromoglicico
Il nedocromil sodico è un derivato della piranochinolina.
Sono sali poco solubili
Sono somministrati per via inalatoria per prevenire l’asma indotto da allergeni e da
esercizio fisico.
Non sono broncodilatatori
POSSIBILI MECCANISMI PROPOSTI PER I CROMONI:
 inibiscono il rilascio di mediatori da parte dei mastociti mediante
fosforilazione di una proteina-moesina simile;
 impediscono la degranulazione cellulare inibendo l’apertura dei
canali del cloro e conseguentemente quelli del calcio;
 bloccano la produzione di Ig-E da parte dei linfociti B
INDICAZIONI DEI CROMONI
Terapia dell’asma lieve-moderato per prevenire le crisi asmatiche
(profilassi, soprattutto nel bambino per la scarsa tossicità).
Sono inefficaci nella broncocostrizione in atto.
Applicazione topica su mucosa nasale e congiuntivale nella profilassi della rinite e
congiuntivite allergica
EFFETTI COLLATERALI
Sono ben tollerati. Effetti collaterali rari e di lieve entità comprendono:
Irritazione della gola - Tosse - Secchezza delle fauci
Senso di costrizione toracica
Gusto amaro (nedocromil) - Dermatiti, miositi, gastroenteriti
ANTILEUCOTRIENICI
•
•
•
Riducono l’infiltrazione di eosinofili nella mucosa
respiratoria di pazienti asmatici
Riducono il numero di eosinofili nel sangue periferico di
pazienti asmatici
Riducono la capacità dei linfociti di produrre citochine,
chemochine e GM-CSF cruciali per la maturazione
midollare, reclutamento e sopravvivenza degli eosinofili
AZIONE ANTINFIAMMATORIA E IMMUNOREGOLATORIA
SINTESI e AZIONI DEI LEUCOTRIENI
•
• Aumentano la permeabilità vasale
Aumentano la chemiotassi delle cellule infiammatorie (eosinofili)
• Inducono broncocostrizione
ANTILEUCOTRIENI
DOSAGGIO
ADULTI
FARMACO
FORMULAZIONE
Montelukast
(Singulair  )
Compresse
10 mg
10 mg
una volta al dì
Zafirlukast
(Accoleit  )
Compresse
20-40 mg
20 mg bid
Zileuton
Compresse
600 mg qid
DOSAGGIO
BAMBINI
5 mg
una volta al dì
( > 6 anni )
10 mg bid
( > 12 anni )
Non approvato
 ANTAGONISTI COMPETITIVI DEI RECETTORI PER I CISTEINIL-LEUCOTRIENI
 INIBITORI DELLA 5-LIPOSSIGENASI
FARMACOCINETICA DEGLI ANTILEUCOTRIENI
Biodisponibilità orale: 70-90 %
Tempo al picco: 3 ore (zafirlukast)
Legame PP: 95-99%
Metabolismo: epatico.
Zafirlukast metabolizzato da CYP2C9; metaboliti escreti con le feci. Emivita 10 ore.
Montelukast metabolizzato da CYP3A4 e CYP2C9. Emivita 3-6 ore.
Zileuton è anche coniugato. Emivita breve 2-3 ore
EFFETTI COLLATERALI
Sono farmaci ben tollerati
Zafirlukast: cefalea, nausea, diarrea, reazioni cutanee di ipersensibilità, edemi,
tremori, secchezza delle fauci. Reazioni allergiche anche con montelukast.
Zileuton: Rischio di trombosi (iperproduzione di TXA2); aumento degli enzimi epatici
nei primi due mesi di terapia
MONTELUKAST E ASMA CRONICO
Effetto del Montelukast, antagonista al recettore dei leucotrieni D4, sul FEV1 di pazienti
affetti da asma cronico (adattato da Reiss T.F. et al., J. Allergy. Clin. Immunol. 1996;
98:528).
EFFICACIA DEGLI INIBITORI DEI LEUCOTRIENI NELL’ASMA
Effetti dello Zileuton, inibitore della sintesi dei leucotrieni e dello Zafirlukast, antagonista del
recettore LTD4, sul FEV1 in pazienti con asma medio-moderato. Entrambi mostrano un effetto
statisticamente significativo rispetto al placebo (adattato da Israel E. et al., Ann. Inter. Med. 1993;
119:1059 e Spector S.L. et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1994; 150:618).
FARMACI BIOLOGICI NEL TRATTAMENTO DELL’ASMA
TERAPIA anti-IGE
OMALIZUMAB (Xolair)
E’ un anticorpo monoclonale ricombinante contro IGE.
Omalizumab neutralizza le IGE libere nel plasma formando complessi IGE-anti IGE ad
elevata affinità. IGE legato all’anticorpo non può legarsi ai recettori presenti sui
mastociti e sui basofili  prevenzione della reazione allergica
FARMACOCINETICA
Somministrazione sc ogni 2-4 settimane
Biodisponibilità: 60%
Tempo al picco massimo: 6-7 giorni
Emivita: 26 giorni
Eliminazione del complesso omalizumab-IGE: sistema reticolo-endoteliale epatico
IMPIEGO NELL’ASMA
E’ indicato negli adulti e negli adolescenti (> 12 anni) per il trattamento
dell’asma persistente moderato-grave causato da allergeni (acari, pelo di animali)
non controllato con gli steroidi per via inalatoria.