Approccio farmacologico
e CMT-TRIAAL
Davide Pareyson
Fondazione IRCCS,
Istituto Neurologico C.Besta,
Milano
Mantova, Corso aggiornamento CMT
9 maggio 2008
PMP22
LITAF
EGR2
MTMR2
PRX
SBF2
CMT1 demyelinating CMT4
AD
AR
MPZ
CMT
NEFL
GJB1
SH3TC2
NDRG1
GDAP1
YARS
CMTXDI-CMT
DNM2
NEFL
MPZ
HSPB1
GDAP1
MFN2
CMT2 GDAP1
CMT2
AD
HSPB8
BSCL2
CMT2
AR
LMNA
GARS
RAB7
CMT e neuropatie correlate
Diagnosi clinica, EMG,
genetica, e poi….?
BSCL2
HSN
dHMN
HMSN V
MFN2
BSCL2
HSPB1
GARS
HSPB8
Terapia
•
•
•
•
•
•
Fisioterapia
Terapia chirurgica
Terapia medica sintomatica
Terapia medica specifica
Modelli animali
Trial in corso
• Consulenza genetica
• Diagnosi prenatale
• Farmaci da evitare
Terapia
•
•
•
•
•
•
Fisioterapia
Terapia chirurgica
Terapia medica sintomatica
Terapia medica specifica
Modelli animali
Trial in corso
• Consulenza genetica
• Diagnosi prenatale
• Farmaci da evitare
3,68 ± 3,02 cm
VAS per fatica
VAS per dolore
4,87 ± 2,81 cm
Terapia medica sintomatica
• Dolore:
– Nocicettivo (Osteo-articolare-muscolare)
– Neuropatico:
• Gabapentin iniziare con 300 mg/die fino a 900-1800
(3600) mg/die
• Pregabalin 75-150 mg/die fino a 300 (600) mg/die
• Carbamazepina, Oxcarbazepina, Amitriptilina
– Crampi: chinino, CBZ, gabapentin, baclofen, tinazidina
• Fatica:
– Modafinil (Carter 2006): 4 casi, ma aspecifico ed
effetti collaterali potenzialmente importanti
Terapia
•
•
•
•
•
•
Fisioterapia
Terapia chirurgica
Terapia medica sintomatica
Terapia medica specifica
Modelli animali
Trial in corso
• Consulenza genetica
• Diagnosi prenatale
• Farmaci da evitare
CMT1A
• Tipo più frequente
– 40-50% di tutti i casi di CMT
• Omogeneo dal punto di vista genetico
– Duplicazione gene PMP22, cromosoma 17p12
• Esistono modelli animali
• Obiettivo: ridurre espressione PMP22
• Forma candidata per trial terapeutici
Modelli animali di CMT1A:
topi e ratti transgenici con copie sovrannumerarie di
geni PMP22 che condizionano aumento di
espressione di PMP22 e portano a neuropatia
(Sereda, 1996; Huxley, 1996, 1998)
Progesterone e derivati aumentano
l’espressione di PMP22
Melcangi et al.
J Neurosci Res
56:349-357;1999
Désarnaud et al.
J Neurochem
71:1765-1768;1998
Ratto CMT1A:
peggiora con
progesterone,
migliora con
antagonista
onapristone
(Sereda et al,
Nat Med 2003,
Ann Neurol 2007)
Neurotrofina 3 (NT-3) ricombinante umana
• NT-3 fattore neurotrofico (di crescita)
• Aumentata rigenerazione assonale in modelli
animali: topi con CMT1A xenografts e TremblerJ
• 8 pazienti CMT1A: 150 microg/Kg NT-3 o
placebo 3 volte/settimana per 6 mesi
• Misure di efficacia: rigenerazione assonale a
biopsia del nervo; andamento clinico (NIS, forza
muscolare, pegboard) e elettrofisiologico
• Nei 4 trattati incremento numero medio piccole
fibre mieliniche e fibre mieliniche solitarie;
miglioramento NIS - sensibilità.
• Cautela!
Ascorbic acid treatment corrects the phenotype of
a mouse model of Charcot-Marie-Tooth disease
E Passage, J C Norreel, P Noack-Fraissignes,
V Sanguedolce, J Pizant, X Thirion, A Robaglia-Schlupp,
J F Pellissier & M Fontés
Nature Medicine, 2004;10:396-401
OH
HO
HO
O
O
OH
Acido ascorbico (AA) e topo CMT1A
• Vitamina coinvolta in vari processi metabolici
• Favorisce formazione mielina in vitro
• Somministrato al topo per bocca, dose = 1,12
mg/20 gr, una volta alla settimana, per mesi,
equivalente a 4 g per uomo di 70 Kg
• Topi trattati: neuropatia meno grave rispetto
ai topi non trattati
• Test clinici, esame del nervo sciatico
• In alcune prove miglioramento rispetto a
inizio trattamento
• AA sembra ridurre l’espressione di PMP22
CMT-TRAUK
N° pazienti
reclutati in 8
centri Italiani
= 222
Londra = 50
CMT-TRIAAL
CMT-TRAUK
Totale = 272
Scopi del CMT-TRIAAL
• Verificare l’efficacia e la tollerabilità del
trattamento con AA per due anni nella CMT1A
• Obiettivi Secondari:
– Sviluppare e validare un protocollo di valutazione
adatto per futuri trial nella malattia di CMT;
– Stabilire un network di centri con esperienza nella
CMT, dove tale protocollo sia applicato
omogeneamente;
– Valutare prospetticamente il decorso della malattia
impiegando scale valide e riproducibili.
January-March 2006
SCREENING
genetically confirmed,
symptomatic CMT1A patients
RANDOMISATION
April 2006
ASCORBIC ACID 1,5 g/day
PLACEBO
6 MONTH FOLLOW-UP*
6 MONTH FOLLOW-UP*
12 MONTH FOLLOW-UP**
12 MONTH FOLLOW-UP**
18 MONTH FOLLOW-UP*
18 MONTH FOLLOW-UP*
24 MONTH FOLLOW-UP**
24 MONTH FOLLOW-UP**
December 2007
INTERIM ANALYSIS
March 2009
TRIAL CLOSURE
FINAL ANALYSIS
Misure di Outcome
• CMT neuropathy score (PRIMARIA)
• Valutazione quantitativa stenia (dinamometro)
• Cammino per 10 metri temporizzato
• Test dei 9 pioli
• Overall Neuropathy Limitations Scale (ONLS)
• VAS per dolore e fatica
• Questionario qualità della vita: SF-36
• Elettrofisiologia:
– 3 nervi motori (mediano, ulnare, spe), 1 sensitivo (ulnare)
• Biopsia di cute (espressione PMP22, mRNA)
• Basale - 6-12-18-24 mesi (tranne VAS, SF-36, skin b.)
ARRUOLAMENTO FINITO MARZO 2007
292 pz screenati:
222 pz iniziato trattamento (76% dei pz screenati):
•
femmine 134 (60%)
•
età media 41.9 ± 13.1 anni
+ 50 pz Regno Unito
23 pz dropped out (8.5%):
• 9 disturbi gastrointestinali, 1 calcoli renali, 2
gravidanze, 9 ritiro consenso, 2 altro
CMT Neuropathy Score (CMTNS)
• Scala composita (Shy et al. Neurology 2005;64:1209)
• Sintomi
– Sensitivi solo arti inferiori = 1
– Motori arti superiori & inferiori =2
• Segni
– Sensitivi per vibratoria & dolorifica = 2
– Motori arti superiori e inferiori = 2
• Elettrofisiologia
– Ampiezza potenziale motorio & sensitivo
nervo ulnare =2
6
0
2
4
Percent
8
10
Valutazione basale 271 pz
0
5
10
15
20
25
CMTNS (Total Score)
CMT neuropathy score (CMTNS)
Symptoms
Signs
ENG
Total score
2,8 ± 1,7
6,1 ± 2,6
5,1 ± 1,8
14,0 ± 4,8
0-10 mild = 26%; 11-20 moderate = 65%; >20 severe = 9%
Contrazione volontaria isometrica massimale
Miometro manuale
handgrip
3-point pinch
Foot dorsiflex
87.4 ± 42.3
66.3 ± 31.3
65.3 ± 53.3
MEAN VALUE ± SD
(Newton)
Foot plantar flexion
100.7 ± 64.7
Activity limitation ( = Disability)
• Cammino 10 metri temporizz (sec) = 9.16 ± 5.2
• Test dei 9 pioli (9-HPT) (sec)
– Dominant side
=
23.6 ± 7.4
– Non dominant side
=
25.3 ± 7.2
CMT-TRIAAL
OVERALL NEUROPATHY LIMITATIONS SCALE
Arm score
0 = Normal
1 = Minor symptoms in one or both arms but not affecting any of the functions listed
2 = Disability in one or both arms affecting but not preventing any of the functions listed
3 = Disability in one or both arms preventing at least one but not all functions listed
4 = Disability in both arms preventing all functions listed but some purposeful movements
5 = Disability in both arms preventing all purposeful movements
Leg score
0 = Walking is not affected
1 = Walking is affected but does not look abnormal
2 = Walks independently but gait looks abnormal
3 = Usually uses unilateral support to walk 10 m (stick, single crutch, one arm)
4 = Usually uses bilateral support to walk 10 m (sticks, crutches, two arms)
5 = Usually uses wheelchair to travel 10 m
6 = Restricted to wheelchair, unable to stand/walk few steps with help but able to make
some purposeful leg movements
7 = Restricted to wheelchair or bed most of the day, preventing all purposeful leg movements
ONLS = arm score + leg score
20
10
0
Percent
30
40
Valutazione basale
0
1
2
3
4
5
ONLS (Total Score)
Overall Neuropathy Limitations Scale
- ONLS
Arm score
Leg score
Total score
1,44 ± 0,95
1,70 ± 0,68
3,14 ± 1,31
6
3,68 ± 3,02 cm
VAS per fatica
VAS per dolore
4,87 ± 2,81 cm
QUALITY OF LIFE
Physical Functioning
Role limitation, Phys.
Bodily Pain
General Health
Physical
Health
Composite
SF-36
Vitality
Role limitation, Emot.
Social Functioning
Mental Health
Mental
Health
Composite
PF is physical functioning, RP role-physical, BP bodily pain, GH general health, EN energy, SF social
functioning, RE role-emotional, MH mental health. P values < 0.001 for all comparison except MH
(P=0.80).
90
*
*
80
*
*
*
*
*
70
60
50
CMT Patients
40
Italian Norms
30
20
10
0
PF
RP
BP
GH
EN
SF-36 QoL questionnaire
Physical Composite Score (PCS)
Mental Composite Score (MCS)
SF
RE
MH
42,99 ± 10,98
46,02 ± 11,50
Females
worse
than
males
Elettrofisiologia
Ulnare, Mediano
• 3 nervi motori
– (ulnare, mediano, peroneale)
• 1 nervo sensitivo (ulnare)
CMAP, VCM,
LD (distanza fissa)
VCS, ampiezza SAP
ortodromico
Lato non-dominante
Peroneale
Biopsia cute
• Soggetti consenzienti Mi-Ge-Na,
basale & fine studio
• Cute glabra (falange prossimale
II dito o punta V dito mano)
• Studio espressione mRNA PMP22
(RT-PCR)
• 53 biopsie al basale
• Monitoraggio eventi avversi
– Emocromo, urine, metabolism ferro a 0-6-12-24
mesi
• Dosaggio Acido Ascorbico Siero ogni 6 mesi
• Attività anti-ossidante siero
OH
HO
HO
O
O
OH
Plasma Vit C
70
60
mM
50
39 ± 25 μM
40
30
20
10
0
N = 153
N= 153
– Creatina: non vantaggi (Chetlin 2003)
– Curcumina: colorante derivato dal curry (curcuma);
azione su proteine misfolded e chaperoni, in vitro
utile per mutazioni MPZ che bloccano proteina
mutata nel reticolo con conseguente tossicità
cellulare (Khajavi 2005); vantaggio su topoTrembler (mutante PMP22) (2007)
– Immunoglobuline e.v., Steroidi (componente
infiammatoria – disimmune? Esempi isolati, studi su
modelli animali)
Terapia
•
•
•
•
•
•
Fisioterapia
Terapia chirurgica
Terapia medica sintomatica
Terapia medica specifica
Modelli animali
Prospettive
• Consulenza genetica
• Diagnosi prenatale
• Farmaci da evitare
Chiara Marchesi
Ettore Salsano
Lorenzo Nanetti
Franco Taroni
Micaela Milani
Isabella Moroni
Fondazione IRCCS,
Istituto Neurologico
“C.Besta”, Milano
Emanuela Pagliano
Vidmer Scaioli
Claudia Ciano
Michela Morbin
Giuseppe Lauria
Gravidanza
• Riportato peggioramento in gravidanza
• Parto naturale – cesareo
• Scelta analgesia
Anestesia
• Sensibilità a curari
• (fentanyl, propofol)
• Anestesia epidurale – spinale
• Anestesia locale