“L’allergia alle proteine del latte” Quando ci riproviamo? “La tempistica dei test da carico” Calvani Mauro Azienda Ospedaliera S. Camillo-Forlanini U.O.C. per il Governo Clinico in Pediatria Roma Dal Mito alla Realtà Milano 1 Gennaio 2008 Standardization of food challenges in patients with immediate reactions to foods – position paper from the European Academy of Allergology and Clinical Immunology A chi non farlo Bambini con chiara storia clinica di recente anafilassi o reazione allergica grave alla ingestione isolata di un alimento in presenza di positività delle IgE specifiche A chi si può non farlo Bambini con storia di reazione allergica ad un alimento poco importante nella dieta (ad es. Kiwi) in presenza di positività delle IgE specifiche Bambini con storia di reazione allergica ad un alimento che risulta poi assunto successivamente senza problemi in più occasioni, anche in presenza di IgE specifiche Quando rifarlo = ? Bindslev-Jensen et al Allergy 2004; 59: 690-97 Food allergy: When and how to perform oral food challenges When it is decided that an oral food challenge is needed, the first step is to discuss, in detail, the procedure and its risks and benefits with the family/patient. Sicherer SH, Pediatr Allergy Immunol 1999; 10: 226-34 Controlled oral food challenges in children – when indicated, when superfluous? Indications for re-challenges Some allergens such as peanuts and tree nuts are usually responsible for long-lasting allergic symptoms on exposure, although remission has been observed in about 20% of cases. Other food allergies have a good prognosis in childhood (35). This is especially true for CM and HE, with to tolerance developing in about 80% of children after 3 years (36). Especially for allergens for which development of tolerance is likely, clinical relevance should be checked over time. Intervals of around 12–18 months may be a practical compromise in order to avoid unnecessary or even harmful elimination diets. For peanut and tree nuts far longer time intervals may be appropriate. Niggeman B, et al, Allergy 2005; 60: 865-70 una riflessione su un aspetto da approfondire: uomo con piramidi Tullio Pericoli “L’allergia alle proteine del latte” Quando ci riproviamo? “La tempistica dei test da carico” Può dipendere dal tipo di alimento? Tipo di alimento Il latte, l’uovo il grano e la soia raggiungono la tolleranza prima e più frequentemente che non le noci e le arachidi, i pesci e i crostacei È più “difficile” una dieta priva di latte che non di kiwi o di noci Sicherer SH, Pediatr Allergy Immunol 1999; 10: 226-34 “L’allergia alle proteine del latte” Quando ci riproviamo? “La tempistica dei test da carico” Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si Può dipendere dall’età del bambino? Clinical course of cow’s milk protein allergy/ intolerance and atopic diseases in childhood Materials and methods “Cow’s milk protein allergy and intolerance Acohort of 1,749 newborns from the municipality of Odense, born during 1985 at the Odense University Hospital, were followed-up prospectively for the development of CMPA/CMPI during their first year of life. A total of 1,758 infants were born alive, nine died neonatally, and therefore 1,749 were followed up”.. ..”Once a diagnosis of CMPA/CMPI was confirmed, the milk-free diet was continued until a new milk challenge had shown development of tolerance to cow’s milk protein”.. Host A et al, Pediatr Allergy Immunol 2002; 13: 23-28 Clinical course of cow’s milk protein allergy/ intolerance and atopic diseases in childhood All infants with confirmed CMPA/CMPI were rechallenged at 12 months of age, and in the event of continued clinical sensitivity to cow’s milk protein, rechallenges were performed as open challenges, as described above, at 18, 24 and 36 months of age. Up to 3 years of age, all infants with CMPA/CMPI during the first year of life were investigated every 6 months. Thereafter, rechallenge was performed every 12 months, until the age of 15 years, to assess continued clinical sensitivity. 100 87 92 92 5 10 97 80 67 60 56 40 20 0 1 2 3 età (anni) Host A et al, Pediatr Allergy Immunol 2002; 13: 23-28 15 Età del bambino Più cresce, più diviene necessario valutare la possibile tolleranza dell’alimento per la difficoltà di evitarlo problemi socio-psicologici ma minori probabilità di tolleranza “L’allergia alle proteine del latte” Quando ci riproviamo? “La tempistica dei test da carico” Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si Può dipendere dall’età del bambino? Direi di si Può dipendere dall’essere IgE positivo o negativo? Clinical course and prognosis of cow’s milk allergy are dependent on milk-specific IgE status METHODS Study population A population-based cohort of 6209 full-term newborn infants was collected between August 1994 and November 1995 to prospectively study the emergence of CMA. CMA was confirmed by using an elimination challenge test in 118 children at a mean age of 7 months. These children were followed up at an outpatient clinic every 6 to 24 months until recovery. The development of tolerance was confirmed by a CM challenge test administered at home by parents before each follow-up visit starting 12 months after the diagnosis. The challenge test was carried out at our outpatient clinic if the child had severe symptoms during previous contact with CM. At the final follow-up at age 8.6 years, all but 2 children with persistent CMA were challenged in the hospial. Saarinen KM et al, JACI 2005; 116: 869-75 Clinical course and prognosis of cow’s milk allergy are dependent on milk-specific IgE status Circa l’80% dei bambini con APLV non-IgE mediato tollera entro i 2 anni, mentre circa il 70% dei bambini con positività delle IgE specifiche tollera entro i 3-4 anni e successivamente solo pochi sviluppano la tolleranza rapidamente Saarinen KM et al, JACI 2005; 116: 869-75 “L’allergia alle proteine del latte” Quando ci riproviamo? “La tempistica dei test da carico” Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si Può dipendere dall’età del bambino? Direi di si Può dipendere dall’essere IgE positivo o negativo? Direi di si Possiamo prevedere una reazione grave? Tipo di reazione precedente In considering this issue, a distinction should also be made between `challenging' a food and `adding a food back to the diet'. For example, if many foods were eliminated for a chronic, non-IgE mediated disease and acute reactions are not an issue, adding the previously tolerated food back to the diet at home is not a `challenge' and would not be suspected to cause an acute, severe reaction. In a similar manner, a chronic disease that did respond to elimination, but was not severe and not IgE-mediated (abdominal pain, headaches, behavioral issues), may be challenged by adding one food at a time back into the diet for 5 days for each food at home while monitoring for recurrence of symptoms. Sicherer SH, Pediatr Allergy Immunol 1999; 10: 226-34 Correlation of initial food reactions to observed reactions on challenges Metodi: studio retrospettivo arruolando tutti i bambini (circa 3000) con allergia alimentare, di cui 1769 con storia convincente di allergia alimentare e positività degli SPT sottoposti a challenge in un periodo di 5 anni, registrando i sintomi riferiti alla iniziale reazione e quelli verificatisi al challenge. Le reazioni locali (eritema da contatto) non sono state considerate reazioni allergiche. Popolazione: dei 1769 bambini, circa il 50% soffrivano di asma e di dermatite atopica e circa il 30% di rinite allergica. Circa 1/3 (36%) dei bambini presentava 2 sintomi tra asma, rinite e dermatite atopica. 36% Reeazione inziale: 28% 4% 11% Orticaria Respiratori 21% Dermatite atopica Multi organo Gastrointestinali Spergel JM et al, Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92: 217-24 Correlation of initial food reactions to observed reactions on challenges Relazione tra sintomi alla presentazione e al challenge: vi era una significativa associazione tra iniziale sintomatologia e stessa sintomatologia al challenge Spergel JM et al, Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92: 217-24 Correlation of initial food reactions to observed reactions on challenges Relazione tra intensità della cutipositività e sintomi al challenge: NON vi era una significativa associazione Spergel JM et al, Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92: 217-24 Non è possibile predire con sufficiente attendibilità sulla base della intensità della positività dei prick test o del Rast né la dose minima tollerata né la gravità della reazione clinica “the practical messages from the results of this study include the fact that physicians undertaking oral challenges must be prepared to deal with severe reactions without regard to the size of positive SPTs or the concentration of foos specific IgE antibodies on RAST’s ..” “L’allergia alle proteine del latte” Quando ci riproviamo? “La tempistica dei test da carico” Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si Può dipendere dall’età del bambino? Direi di si Può dipendere dall’essere IgE positivo o negativo? Direi di si Possiamo prevedere una reazione grave? Un po’ con la storia Ma quante saranno queste reazioni gravi? What safety measures need to be taken in oral food challenges in children? Metodi: analisi retrospettiva delle cartelle dei bambini sottoposti a test di scatenamento orale per alimenti. Popolazione: di 349 challenge eseguiti in 204 bambini di età mediana di 33 mesi. L’83% erano affetti da Dermatite atopica e il 38% aveva una storia di una reazione immediata o ritardata alla assunzione di un alimento, i rimanenti la DA in presenza di IgE specifiche per un alimento Risultati: il 51% dei test sono risultati positivi, di questi il 67% ha richiesto la somministrazione di farmaci e il 35% di questi per via parenterale (136 casi di APLV) la necessità di somministrare farmaci per via parenterale in 19 (13.9%) Reibel S, Allergy 2000; 55: 940-44 Risk of oral food challenges Metodi: analisi retrospettiva delle cartelle dei bambini sottoposti a test di scatenamento orale per alimenti in un periodo di 7 anni Popolazione: di 584 challenge, 253 (43%) hanno dato esito ad una reazione allergica. In particolare per quanto riguarda il latte, 90/161 (56%) sono falliti (reazione allergica) Briefly, challenges were administered in escalating doses every 15 minutes until 4 g (<5 years old) or 8 g (5 years old) of food protein was ingested. The challenge was terminated when objective symptoms were noted by the practitioner or subjective symptoms such as abdominal pain worsened during the challenge. Perry TT et al, JACI 2004; 114: 1164-8 I rischi del challenge nella APLV Le reazioni gravi si verificano con le prime dosi di latte La gravità della reazione non dipende dalla positività del RAST Perry TT et al, JACI 2004; 114: 1164-8 I rischi del challenge nella APLV Circa i 2/3 dei bambini hanno manifestato reazioni moderate o gravi That severe allergic reactions occur during OFC is not in doubt, and the procedure must take place in appropriately staffed children’s units with adequate resuscitation facilities. Such reactions appear to be treated effectively without harmful effects to the patient, with no cases of very severe or fatal allergic reactions identified in a two year period Is this apparently reassuring finding a reflection of our reluctance to investigate children when the tests may put them at risk? Perry TT et al, JACI 2004; 114: 1164-8 Quanto è elevato il rischio? Fatalities due to anaphylactic reactions to foods La mancata somministrazione o la tardiva somministrazione di adrenalina sono frequenti nei casi di anafilassi mortale da alimenti. Tuttavia 4/26 (15.3%) soggetti morirono nonostante la somministrazione in tempi e modi adeguati di adrenalina Bock SA et al, JACI 2001; 107: 191-93 Quanto è elevato il rischio? La mortalità per anafilassi è riferita, volendo considerare le stime più basse, intorno allo 0.5% dei casi, ovvero 1:200 episodi. Nella sua casistica (90 casi di APLV) Perry riscontra reazioni gravi nel 27% dei challenge mentre Reibel descrive nella sua popolazione (136 casi di APLV) la necessità di somministrare farmaci per via parenterale in 19 (13.9%) dei challenge per il latte vaccino. Volendo assumere che - in circa il 15% dei casi si possa manifestare una anafilassi nel corso di un test di scatenamento positivo, e che - la mortalità per una anafilassi insorta in ospedale possa essere del uguale (se non ci cauteliamo) o del 15% (se mettiamo in atto tutti i provvedimenti preventivi) (come sembra verificarsi anche nei soggetti ben trattati) allora potremmo assumere che il prezzo di un TPO positivo è In un caso su 7 avere una reazione allergica grave (con la conseguente paura e conseguenze psicologiche per il bambino e per i genitori) In 1 caso su 2000/14000 reazioni gravi un decesso? Domande: è tanto? E’ poco? E’ Giusto? … “L’allergia alle proteine del latte” Quando ci riproviamo? “La tempistica dei test da carico” Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si Può dipendere dall’età del bambino? Direi di si Può dipendere dall’essere IgE positivo o negativo? Direi di si Possiamo prevedere una reazione grave? Un po’ con la storia Ma quante saranno queste reazioni gravi? Una reazione anafilattica ogni 7 test positivi? Un decesso ogni 2000/14000 test positivi? Possiamo prevedere con che probabilità avrà una reazione allergica? IL TIPO DI EPITOPO CONDIZIONA LA DURATA DELLA APLV Nella alfa-1 caseina sono stati individuati 9 epitopi (6 maggiori) in grado di evocare una risposta IgE mediata. Gli allergici studiati (n 24) presentavano mediamente IgE specifiche verso 5 di questi epitopi. In particolare la maggioranza di coloro che avevano sviluppato IgE specifiche per gli epitopi 69-78 (spot 35) e 173-194 (spot 89) della caseina nei primi anni di vita erano ancora allergici diversi anni dopo contro nessuno di quelli che poi svilupparono la tolleranza Chatchatee P, et al, JACI 2001; 107: 379-83 Il valore predittivo delle IgE specifiche nel challenge orale differisce nei vari alimenti, è migliore per il latte e l’uovo, peggiore per il grano e la soia Celik-Bilgili S, Cl Exp All 2005; 35: 268-73 INTENSITA’ DEL RAST PER LATTE Positività del RAST per il latte (CAP FEIA) 98 bambini con Dermatite Atopica (71/98 con sospetta CMA, challenge + in 63%) (età 2mesi-11 anni, mediana 13 mesi) 100 80 60 40 20 0 < 035 0.35-0.7 0.7-3.5 3.5-17.5 17.5-50 50-100 > 100 Positivi al test di provocazione orale Roher CC et al: J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 548-53 Utility of food-specific IgE concentrations in predicting symptomatic food allergy Applicando quei cut-off in un’altra popolazione, meno selezionata (60% di Dermatite atopica) afferma che in questa popolazione si rivelano essere ancora più sensibili (PPV 98-100%) e propone quindi altri cut-off, in generale più bassi dei precedenti Sampson HA, JACI 2001; 107: 891-6 Livelli di IgE specifiche (Cap System) proposti come Cut off diagnostici per il latte vaccino e relativo potere predittivo positivo Autore n. Età DA (%) APLV (%) (preval.) Cut off PPV 90% Cut off PPV 95% Cut off PPV 99% Metodo Sampson 1997 109 5.2 anni (media) 100 50 23 32 nd ROC Sampson 2001 62 3.8 anni (mediana) 60 66 nd 15 nd ROC 170 4.8 mesi (media) 23 44 2.5 5 nd ROC 239 7 mesi (media) 84 48 nd 3.5* nd ROC 71 13 mesi (mediana) # 100 63 nd nd > 50§ ROC Celik-Bilgili 2005 398 13 mesi (mediana) # 88 49 88.8 nd nd RL Mehl 2006 428 13 mesi (mediana) 90 49 ND ND ND RL Kamata 2007 861 1.3 anni (mediana) 74 25 nd 50.9 nd RL Garcia 2001 Ara Saarinen 2001 Roehr 2001 Calvani M, Zappala D, Panetta V, Recenti Progressi in Pediatria, in press Cow’s milk-specific immunoglobulin E levels as predictors of clinical reactivity in the follow-up of the cow’s milk allergy infants Disegno: 66 bambini affetti da APLV e sintomi immediati diagnosticata con challenge in aperto (solo sulla base della storia clinica e della positività dei test in 8) , seguiti prospetticamente con valutazioni e test di scatenamento ogni 6 mesi fino a 2 anni e in seguito ogni anno fino allo sviluppo della tolleranza (follow up medio 32.9 mesi) Risultati: I cut off predittivi variano ampiamente con l’età, per tutte le proteine Garcia Ara C et al, Cl Exp Allergy 2004; 34: 866-870 The predictive value of specific IgE levels for the first diagnosis of cow’s milk allergy. A critical analysis of pediatric literature Limiti metodologici degli studi Poiché il Valore Predittivo Positivo di un test varia in funzione della prevalenza della malattia nella popolazione studiata, i cut-off andrebbero adattati alla prevalenza della allergia nella nostra popolazione (diminuendo la prevalenza, diminuisce il VPP) Il VPP del 100% riscontrato da Sampson nella sua popolazione, dove la prevalenza di AA è del 60% diventerebbe di poco più del 50% in una popolazione meno selezionata, dove la prevalenza di AA fosse di circa il 10% Miceli Sopo S, et al, Pediatr Allergy Immunol 2007; 18: 575-82 E i Prick Test? Il cut off diagnostico dei Prick test Nella allergia alle proteine del latte vaccino Casistica: 310 bambini affetti da sospetta APLV, con età mediana di 31 mesi, confermata nel 42% dalla positività di un test di provocazione in aperto. Un pomfo > 8 mm (> 6 mm se età < 2 anni) ha il 100% di predittività di allergia alle proteine del latte impiegando come allergeni l’estratto di latte intero della Dome Hollister Stier Sporik Clin Exp Allrgy 2000; 30: 154046 PRICK TEST Il cut-off diagnostico varia con l’età e con l’alimento Hill JD et al, Pediatr Allergy Immunol 2004; 15: 435-41 Il cut-off diagnostico varia con l’età e con le singole proteine del latte Lattalbumina Caseina 100 100 80 80 60 20 0 35 33 40 47 18 60 100 72 81 50 40 20 0 < 2 anni > 2 anni 6 mm 8 mm < 2 anni > 2 anni 6 mm 8 mm Nella nostra popolazione i cut off proposti da Hill (> 6 mm sotto i 2 annn, > 8 mm sopra i 2 anni) non sono validi né per la lattalbumina né per la caseina. La Caseina è la proteina che mostra la migliore performance diagnostica Calvani M et al, Pediatr Allergy Immunol 2007, 18: 583-8 Il cut-off diagnostico varia con l’età e con le singole proteine del latte Latte intero Beta lattoglobulina 100 100 80 60 69 50 80 60 50 40 30 20 20 0 0 < 2 anni > 2 anni 6 mm 8 mm 36 40 35 41 18 < 2 anni > 2 anni 6 mm 8 mm Allo stesso modo non sono validi per la Beta Lattoglobulina o per il Latte intero Con quest’ultimo in particolare, un cut-off di 8 mm ha un VPP solo del 36% sotto i due anni e del 41% al di sopra. Calvani M et al, Pediatr Allergy Immunol 2007, 18: 583-8 Il cut-off diagnostico varia a seconda dell’algoritmo impiegato per realizzarlo! Algoritmo di Sampson (RL) 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 LA REGRESSIONE LOGISTICA, PARTENDO DAI VALORI DEL DATABASE IN ESAME CALCOLA LA STIMA DELLA PROBABILITA’ ATTRAVERSO UNA INTERPOLAZIONE DEI DATI 12 mm 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 lactalbumin (mm) Correctly Cutpoint L’ANALISI DELLA CURVA ROC SI BASA SUI VALORI DEL DATABASE IN ESAME Quindi i CUT-OFF sono diversi nella stessa popolazione anche a seconda del metodo impiegato a ricavarli ( >= 0 ) ( >= 2 ) ( >= 3 ) ( >= 4 ) ( >= 5 ) ( >= 6 ) ( >= 7 ) ( >= 8 ) ( >= 9 ) ( >= 10 ) ( >= 12 ) ( >= 14 ) ( >= 22 ) ( > 22 ) Analisi della Curva ROC Sensitivity Specificity Classified 100.00% 75.00% 75.00% 71.43% 67.86% 57.14% 50.00% 42.86% 35.71% 32.14% 10.71% 7.14% 3.57% 0.00% 0.00% 77.63% 80.26% 90.79% 93.42% 94.74% 94.74% 97.37% 100.00% 100.00% 100.00% 100.00% 100.00% 100.00% 26.92% 76.92% 78.85% 85.58% 86.54% 84.62% 82.69% 82.69% 82.69% 81.73% 75.96% 75.00% 74.04% 73.08% LR+ 1.0000 3.3529 3.8000 7.7551 10.3143 10.8572 9.5000 16.2857 LR- 0.3220 0.3115 0.3147 0.3441 0.4524 0.5278 0.5869 0.6429 0.6786 0.8929 0.9286 0.9643 1.0000 Correlation between skin prick test using commercial extract of cow’s milk protein and fresh milk and food challenges. 120 100 età (anni) 96,5 92,3 70 80 57,1 60 30 42,9 30 40 20 40 7,7 3,5 20 0 2 SPTs Pos.ve 3 SPTs Pos.ve % Percentuale SPT Neg.ve 1 SPT Pos.ve 10 0 1,00 -ve challenge test +ve challenge test Valutando il valore predittivo della positività per una o più proteine, abbiamo notato che la presenza di prick positivi per tutte e 3 le proteine offre una VPP del 92.3% . Applicando questo cut-off avremmo risparmiato 12/48 (42.8%) dei Challenge 2,00 3,00 6,00 8,00 9,00 11,00 14,00 età (anni) Il valore predittivo delle tre proteine sembra presente a qualunque età Calvani M et al, Pediatr Allergy Immunol 2007, 18: 583-8 Milk Prick Four Study “Utilizzando il Nomogramma di Fagan, abbiamo calcolato la probabilità (post-test) di avere una APLV se il solo prick con caseina (LR+ 11.9) risulta positivo e quella che si ottiene in caso di positività dei tre estratti o dei quattro prick (LR+ 12.9). Anche in questo caso il calcolo è stato fatto per due popolazioni a diversa prevalenza: 41% linea azzurra 18% linea rossa. La probabilità post-test di avere una APLV con positività del prick per la caseina per la popolazione a maggiore prevalenza, raggiunge “appena” il 90%, per crollare ad un misero 75% per la popolazione a minore prevalenza. Risultati simili si hanno per la simultanea positività dei tre estratti proteici, questo dato ridimensiona l’ottimismo dei risultati dello studio di Calvani et al, in cui la combinazione delle positività dei tre estratti proteici veniva proposta come criterio sostitutivo alla scelta di un cut-off” Miceli Sopo S et al, submitted “L’allergia alle proteine del latte” Quando ci riproviamo? “La tempistica dei test da carico” Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si Può dipendere dall’età del bambino? Direi di si Può dipendere dall’essere IgE positivo o negativo? Direi di si Possiamo prevedere una reazione grave? Un po’ con la storia Ma quante saranno queste reazioni gravi? Una reazione anafilattica ogni 7 test positivi? Un decesso ogni 2000/14000 test positivi Possiamo prevedere con che probabilità avrà una reazione allergica? A grosse linee si’ … E comunque anche se potessimo sapere con certezza con che probabilità avrà una reazione allergica.. L’utilità del valore predittivo varia a seconda dell’allergologo che lo utilizza!! It should be considered whether positive predictive values of 99% should be preferred to 95% in order to avoid unnecessary diets in one out of 20 children Verstege A, 2005 “Privare un bambino su 10 immotivatamente del piacere di assumere alimenti contenenti proteine del latte vaccino, alimento difficilmente sostituibile con eguali per importanza nutrizionale, ha a nostro parere un prezzo più elevato che esporlo ai rischi potenziali di un TPO” Stefano Miceli Sopo, 2007 E che parere in proposito avrà la mamma? E il bambino? Non sono cosi’ convinto che avere 9 possibilità su 10 di sviluppare una reazione allergica, che in 1 caso su 7 potrà essere grave? e in un caso su 2000/14000? potrebbe essere mortale costituisca in tutti i bambini, indipendentemente dalla storia, dall’età, dalle reazioni precedenti, etc, un prezzo equo da pagare per il piacere di assumere alimenti contenenti proteine del latte vaccino. Mauro Calvani, 2008 “L’allergia alle proteine del latte” Quando ci riproviamo? “La tempistica dei test da carico” Quando è passato un periodo di tempo “congruo” (6-24 mesi) per sperare che si sia sviluppata la tolleranza, tenendo presente - l’età del bambino - l’essere o meno IgE positivo - a seconda della gravità della reazione clinica precedente - considerando a grosse linee le probabilità che ha di avere nuovamente una reazione - considerando cosa desiderano i genitori - e soprattutto cosa desidera il bambino Grazie per l’attenzione! Milk Prick Four Study Obiettivo: valutare la sensibilità, spoecificità, il valore predittivo positivo e negativo e il rapporto di verosimiglianza del risultato positivo e negativo del prick test con latte vaccino fresco e con estratti commerciali delle tre principali proteine (caseina, beta-lattoglobulina e alfa-lattalbumina) per la diagnosi di APLV IgE mediata in atto in età pediatrica. Popolazione: 191 pazienti (100 maschi e 91 femmine) afferenti consecutivamente dal maggio 2005 al settembre 2007. La mediana dell’età al momento della visita era di 2,74 anni ( range 1 mese - 15 anni). 55 bambini con un sospetto di APLV di tipo immediato, 27 pazienti avevano già ricevuto una diagnosi adeguatamente documentata di APLV di tipo immediato, 109 afferivano per motivi non correlabili alla APLV di tipo immediato (ad esempio infezioni respiratorie ricorrenti, laringiti acute, scarso accrescimento, ipertrofia adenoidea). Miceli Sopo S et al, submitted Milk Prick Four Study Risultati: Il TPO è risultato positivo in 32 casi (13 bambini hanno ricevuto la diagnosi di APLV per la prima volta, 19 non hanno acquisito la tolleranza). Il numero dei malati (affetti da APLV di tipo immediato dimostrata dalla positività del TPO o da un episodio di anafilassi) è risultato pari dunque a 34. Sensibilità: totale dei positivi sulla percentuale dei malati Specificità: totale negativi sulla percentuale dei sani VPP: totale dei positivi sul % dei test positivi VPN: totale dei negativi sul % dei test negativi Miceli Sopo S et al, submitted Milk Prick Four Study Allergene Sensibilità ( 95 % CI) Specificità ( 95 % CI) PPV (95% CI) NPV (95% CI) LR + (95% CI) LR – (95% CI) Latte fresco 0.94 (0.86 - 1) 0.78 (0.71 - 0.84) 0.48 (0.40 - 0.55) 0.98 (1 - 0.94) 4.2 (3.1 - 5.72) 0.08 (0.02 – 0.29) a-lattoalbumina 0.73 (0.58 - 0.89) 0.94 (0.90 - 0.97) 0.71 (0.57 - 0.82) 0.94 (0.97 - 0.90) 11.5 (6.1 – 21.73) 0.28 (0.16 – 0.5) b-lattoglobulina 0.82 (0.69 - 0.95) 0.87 (0.82 - 0.92) 0.58 (0.47 - 0.68) 0.96 (0.98 - 0.92) 6.5 (4.2 – 10.02) 0.20 (0.10 – 0.42) Caseina 0.53 (0.36 - 0.70) 0.95 (0.92 – 0.99) 0.72 (0.54 - 0.85) 0.90 (0.93 - 0.87) 11.9 (5.4 – 26.17) 0.49 (0.34 – 0.70) Almeno uno 0.94 (0.86 - 1) 0.76 (0.70 - 0.83) 0.46 (0.39 - 0.54) 0.98 (1 - 0.94) 4 (3 - 5.36) 0.08 (0.02 – 0.3) Tutti 0.41 (0.24 – 0.58) 0.97 (0.94 – 1) 0.74 (0.52 – 0.88) 0.88 (0.91 – 0.85) 12.9 (5 – 33.48) 0.61 (0.46 -0.81) Almeno un estratto 0.94 (0.86 - 1) 0.85 (0.80 - 0.91) 0.58 (0.49 - 0.67) 0.98 (1 - 0.94) 6.4 (4.4 – 9.46) 0.07 (0.02 – 0.26) Tutti gli estratti 0.41 (0.24 – 0.58) 0.97 (0.94 – 1) 0.74 (0.52 – 0.88) 0.88 (0.91 – 0.85) 12.9 (5 – 33.48) 0.61 (0.46 – 0.81) Miceli Sopo S et al, submitted Cut off dei Prick test proposti per il latte vaccino e relativo potere predittivo positivo Autore n. Età DA APLV (%) (preval.) Cut off (mm) PPV 95% Cut off (mm) PPV 99% Metodo Eigenman 1998 63 4.6 anni (mediana) 100% 56 5 nd ROC Sporik 2000 310 31 mesi (mediana) nel 7% riacutiz di DA 42 Nd 8 6 (< 2 aa) Mehl 2006 428 13 mesi (mediana) 90 49 9.2 14.5 RL Calvani 2007 104 3.6 anni (media) 50% 26.9 15 nd RL Miceli Sopo 2008 191 41.5% 13,6 nd RL 2,7 (mediana) nd ROC Calvani M, Zappala D, Panetta V, Recenti Progressi in Pediatria, in press Determination of food specific IgE levels over time can predict the development of tolerance in cow’s milk and hen’s egg allergy Metodi: 88 bambini con allergia all’uovo e 49 con allergia al latte sono stati seguiti nel tempo effettuando 2 o più DBPCFC per valutare l’insorgenza della tolleranza. Il challenge fu eseguito ogni anno fino allo sviluppo della tolleranza Shek LPC et al, J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 387-91 Determination of food specific IgE levels over time can predict the development of tolerance in cow’s milk and hen’s egg allergy “the probability of developing tolerance was .31 for a decrease of 50%, .45 for a decrease of 70%, .66 for a decrease of 90%, and .94 for a decreases of 99% in sIgE levels over 12 months” Direi assai poco utile: quando mai capita di vedere un bambino in cui il RAST si riduce del 99% in un anno?! Shek LPC et al, J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 387-91 ALLERGENI IL TIPO DI EPITOPO CONDIZIONA LA DURATA DELLA APLV Nella alfa-1 caseina sono stati individuati 9 epitopi (6 maggiori) in grado di evocare una risposta IgE mediata. Gli allergici studiati (n 24) presentavano mediamente IgE specifiche verso 5 di questi epitopi. In particolare la maggioranza di coloro che avevano sviluppato IgE specifiche per gli epitopi 69-78 (spot 35) e 173-194 (spot 89) della caseina nei primi anni di vita erano ancora allergici diversi anni dopo contro nessuno di quelli che poi svilupparono la tolleranza Chatchatee P, et al, JACI 2001; 107: 379-83 Correlation between skin prick test using commercial extract of cow’s milk protein and fresh milk and food challenges. 0 0.1 0.2 0.3 0. 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 4 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 Usando la regressione logistica, come proposto da Sampson, si ottengono i seguenti cut-off 12 mm 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 0 9.6 mm 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Beta-lactoglobulin (mm) 11 1 2 3 4 5 6 7 8 casein (mm) 9 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.80.9 1 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.80.9 1 lactalbumin (mm) 0 7.5 mm 12 10 11 12 15 mm 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Fresh Milk (mm) L’impiego di questi cut-off avrebbe evitato 3/28 (10.7%) challenge (lattalbumina), 1/28 (3.5%) (caseina), 6/28 (21.4%) (beta-lattoglobulina), 1/28 (3.5%) (latte fresco) Calvani M et al, Pediatr Allergy Immunol 2007, 18: 583-8 Relationship between food-specific IgE concentrations and the risk of positive food challenges in children and adolescents Table V. Levels of specific IgE antibodies yielding positive predictive values of 95% and 90% >90% NPV >95% >90% Egg Diagnostic value 6 * Sensitivity 72% Specificity 90% 2 89% 73% — — — 0.6 98% 57% Milk Diagnostic value 32 Sensitivity 51% Specificity 98% 23 58% 94% 0.8 98% 41% Food PPV >95% 1.0 95% 48% * KUa/L Sampson HA et al, J Allergy Cllin Immunol 1997; 100: 444-51 Correlation between skin prick test using commercial extract of cow’s milk protein and fresh milk and food challenges. Disegno: 104 bambini affetti da sospetta APLV sottoposti a SPT per il latte fresco e per le le proteine del latte (Lofarma) e a challenge (70 in aperto e 34 in DBPCFC) Calvani M et al, Pediatr Allergy Immunol 2007, 18: 583-8 STUDI DI POPOLAZIONE SULL’ANAFILASSI REFERENCE Popolaz. Mortalità n°/episodi % Yocum, JACI 1999;104:452 ad/ba 1/154 0.65 Mullins, CEA 2003;33:1033 ad/ba 0/386 0 Bohlke, JACI 2004;113:536 ba 0/85 0 Peng, Arc Int Med 2004;164:317 ad/ba 1/675 0.14 Calvani M et al (Nel lazio 0-17 a) ba 1/226 0.44 Calvani M et al, (In Italia 0-14 a) ba 1/454 0.22 Utility of food-specific IgE concentrations in predicting symptomatic food allergy Nello stesso studio propone un algoritmo che consente, partendo dai dati della popolazione, di generare curve di probabilità che consentirebbero, partendo dai livelli di IgE di un bambino, di vedere quale sarebbe il rischio di reazione positiva al challenge Sampson HA, JACI 2001; 107: 891-6 Livelli di IgE specifiche (Cap System) proposti come Cut off diagnostici per l’uovo e relativo potere predittivo positivo Autore n. Età DA (%) Allergia all’uovo (%) (preval) Cut off PPV 90% Cut off PPV 95% Cut off PPV 99% Metodo Sampson 1997 196 5.2 anni (media) 100 73 2 6 nd ROC Sampson 2001 100 3.8 anni (mediana) 60 80 nd 7 nd ROC Boyano Martinez 2001 81 16 mesi (media) 43 79 nd 0,35* Osterballe 2003 56 2,3 anni (mediana) 100 64 CelikBilgili 2005 992 13 mesi (mediana) † 88 30 6,3 ‡ Mehl 2006 437 13 mesi (mediana) 90 29 Kamata 2007 764 1.3 anni (mediana) 74 49 ROC 1,5^ ROC 12,6 59,2 RL nd 15,9 75,5 RL nd 25.5 nd RL Calvani M, Zappala D, Panetta V, Recenti Progressi in Pediatria, in press The predictive relationship of food-specific serum IgE concentrations to challenge outcomes for egg and milk varies by patient age Disegno: studio retrospettivo su una popolazione di 969 bambini (età mediana 1.3 anni) sottoposti a 861 challenge per il latte vaccino e 764 challenge per l’uovo . Metodi: il rapporto tra livelli di IgE specifiche e esito del challenge è stato calcolato mediante regressione logistica Risultati: il 49% dei challenge con l’uovo e il 25% dei challenge con il latte vaccino sono risultati positivi. I cut off predittivi al 95% erano 25.5 per l’uovo e 50.9 per il latte vaccino. Tali cut-off variano per l’età Uovo Latte < 1 a: 13 1 a 23 2 a 30 < 1 a: 5.8 1 a 38.6 2 a 57.3 Komata T et al, J Allergy Clin Immunol 2007; early online Abbiamo cercato di validare questa osservazione, arruolando consecutivamente nell’ultimo anno altri 29 bambini con sospetta APLV N Età Maschi Allergici 29 3.6 anni (media) 14 (48.3% 9 (31%) 20 10 Esito challenge numero Tutti i bambini (3/9) con la positività delle tre proteine hanno avuto una reazione clinica al challenge. 17 3 2 1 0 ,00 3 negativo 2 1,00 1 2,00 una due o tre proteine positive positi vo 3,00 NON ESISTE UN CUT-OFF (DI PRICK TEST O RAST) INEQUIVOCABILMENTE DIAGNOSTICO PER ALLERGIA ALIMENTARE Perché i CUT-OFF delle IgE specifiche o dei prick test predittivi di allergia, variano in funzione di Allergene responsabile della allergia Differenze nella esecuzione dei test di provocazione Età del bambino Quadro clinico immediato o tardivo Dermatite atopica o no Esordio della malattia o durante il follow-up Metodica usata per calcolare i cut-off Prevalenza della allergia nella popolazione studiata .. ANCHE SE PIU’ ELEVATO E’ IL VALORE, PIU’ PROBABILE E’ IL VERIFICARSI DI UNA REAZIONE CLINICA Determination of food specific IgE levels over time can predict the development of tolerance in cow’s milk and hen’s egg allergy La probabilità di tollerare clinicamente aumenta con il diminuire delle IgE specifiche nel tempo Shek LP et al, JACI 2004; 114: 387-91 Cow’s milk-specific immunoglobulin E levels as predictors of clinical reactivity in the follow-up of the cow’s milk allergy infants Disegno: 66 bambini affetti da APLV e sintomi immediati diagnosticata con challenge in aperto (solo sulla base della storia clinica e della positività dei test in 8) , seguiti prospetticamente con valutazioni e test di scatenamento ogni 6 mesi fino a 2 anni e in seguito ogni anno fino allo sviluppo della tolleranza (follow up medio 32.9 mesi) Metodi: i cut off sono stati ricavati mediante analisi della curva ROC Risultati: 1) Il valore delle IgE specifiche (mediana) è significativamente più basso all’esordio nei bambini che poi tollereranno. 2) Nei bambini che tollereranno il valore rimane invariato o diminuisce, aumenta in quelli che non tollereranno Garcia Ara C et al, Cl Exp Allergy 2004; 34: 866-870 Utility of the ratio of food-specific IgE/total IgE in predicting symptomatic food allergy in children La analisi della curva ROC e della curva di probabilità di predizione cosi’ come la sensibilità e la specificità dei cut-off sono simili per il rapporto IgE totali/IgE specifiche e per il solo dosaggio delle IgE specifiche. Il rapporto IgE totali/IgE specifiche (considerata anche la maggiore difficoltà di eseguirlo) non offre alcun vantaggio rispetto al solo dosaggio delle IgE specifiche pert il latte, l’uovo, la soia e il grano Mehl A et al, Allergy 2005; 60: 1034-39 Quindi li buttiamo via? Currently, diagnostic decision points for food specific IgE values are only valid for the specific population studied. In addition, decision points are not established for many foods (e.g. tree nuts, shell fish), and in several cases the positive predictive value (PPV) is less than 75% (e.g. wheat and soy). Therefore, no general recommendations can be made at the present time. Niggeman B, Beyer K: Diagnostic pitfalls in food allergy. Allergy 2005; 60: 104-7 “L’allergia alle proteine del latte” Quando ci riproviamo? “La tempistica dei test da carico” Quando è passato un congruo periodo di tempo dall’ultima reazione accertata (o talora anche se riferita in modo attendibile) perché si possa essere sviluppata la tolleranza (almeno un anno) Quando recenti introduzioni occasionali di latte non abbiano evocato reazioni Quando i valori del RAST sono diminuiti del 99% in un anno Quando gli SPT sono negativi per il latte Quando i genitori e il bambino accettano di provare, essendo stati correttamente avvertiti della presumibile percentuale di rischio di sviluppare una reazione allergica e delle eventuali conseguenze della reazione allergica Sempre che gli SPT per il latte intero non siano superiori a 14-15 mm Sempre che troviamo un centro che gli faccia un test da carico La “tempistica” dipende da Tipo di alimento Età del bambino Se ha mai fatto un “challenge” o no Gravità della reazione precedente, riferita o a un challenge (documento commissione, niggeman allergy 2000) Tipo della reazione precedente (gastrointestinale vs cutanea vs respiratoria) Periodo di tempo trascorso dalla reazione precedente Assunzione volontaria o meno dell’alimento e tipo della reazione occorsa Concomitante assunzione di farmaci o di patologie Motivazione dei genitori e desiderio del bambino Intensità dei Prick tests Livello delle IgE specifiche Variazione nel tempo del valore delle IgE specifiche Il rischio di reazione al challenge Disponibilità di un medico in grado di effettuare un challenge (35). Cow’s milk protein-specific IgE concentrations in two age groups of milk-allergic children and in children achieving clinical tolerance Objective To compare the level of cow’s milk protein-specific IgE among children with documented CMPA under the age of 3 years, another group over the age of 9 years (persistent allergy), and in another group of children in whom clinical tolerance developed. Results Within each group of CMPA children, the concentration of specific IgE antibody to casein proteins was not significantly different from that to whey proteins. However, children in the group with CMPA over 9 years of age had significantly greater concentrations of whole milk (P¼0.02) and casein-specific (P¼0.04) IgE antibodies compared with the group of children with CMPA under age 3 years. Children under the age of 3 years had a higher median concentration of casein-specific IgE (20.2 vs. 5.5, P¼0.04) than another group of 11 children (mean age 3.5 years), who later lost their milk allergy. Sicherer SH et al, Cl Exp Allergy 1999; 29: 507-12 (36). A Prospective study of cow milk allergy in Danish infants during the firts 3 years of life Host A, Allergy 1990; 45: 587-96 (36). A Prospective study of cow milk allergy in Danish infants during the firts 3 years of life Host A, Allergy 1990; 45: 587-96 ORAL FOOD CHALLENGES IN CHILDREN IN ITALY Disegno: Invio di un questionario standardizzato ai 536 centri italiani che si interessano di allergologia-gastroenterologia pediatrica. 456 (85.1%) aderivano allo studio (268 di allergologia e 157 di gastroenterologia). Periodo temporale: gennaio-giugno 2003 Oltra la metà dei centri non eseguivano un test di provocazione orale Martelli A et al , Allergy 2005; 50: 907-11 Perché non viene fatto quasi mai? However, the DBPCFC requires several hours of physician and patient (and patient’s family) time, is relatively expensive to administer, subjects the patient to the discomfort of allergic symptoms when challenge results are positive, and places the patient at risk for a severe anaphylactic reaction. Nevertheless, the consequences of misdiagnosis are well described and generally outweigh the expense and risk of performing DBPCFCs Sampson HA, JACI 2001; 107: 891-6 Sintomi all’esordio e sintomi al challenge Studio retrospettivo su circa 3000 pazienti visti in 5 anni 1769 con storia convincente e positività degli SPT 13% 12% 36% 30% 28% 35% 7% 16% 5% 14% 34% 17% 35% 3% 6% 10% 12% 9% 14% 17% 57% 6% 11% 8% 9% 55% 31% 3% 18% 49% Cutanei Anafilassi Gastrointestinali Multi organo Rifiuto dell'alimento Spergel JM et al, Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92: 217-24 Correlation of initial food reactions to observed reactions on challenges I bambini con anafilassi reagivano a una dose minore di alimento al challenge rispetto a quelli con sintomatologia respiratoria o gastrointestinale e ai limiti della singnificatività rispetto a quelli con reazione cutanea o multi organo Spergel JM et al, Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92: 217-24 Clinical course and prognosis of cow’s milk allergy are dependent on milk-specific IgE status Essere IgE positivo o negativo alla diagnosi (7 mesi) non corrisponde al follow-up dopo dodici mesi: 21/75 (28%) bambini si sono negativizzati ma d’altra parte 11/43 (25.5%) sono diventati IgE positivi Saarinen KM et al, JACI 2005; 116: 869-75 Periodo di tempo trascorso dalla reazione precedente LA REAZIONE E’ STATA RIFERITA ANAMNESTICAMENTE Anche subito (non si è sufficientemente certi della diagnosi) Considerare con attenzione le riferite reazioni ripetute. LA REAZIONE SI E’ VERIFICATA DOPO UN PRECEDENTE CHALLENGE Especially for allergens for which development of tolerance is likely, clinical relevance should be checked over time. Intervals of around 12–18 months may be a practical compromise in order to avoid unnecessary or even harmful elimination diets Niggeman B, Allergy 2005; 60: 865-70 Concomitante assunzione di farmaci o presenza di patologie Il test di provocazione va necessariamente eseguito in un momento in cui il bambino sta bene (assenza di episodi infettivi, alvo regolare, etc) o se affetto da una patologia alergica cronica (asma, dermatite atopica) in un momento in cui la patologia è stabile “Patients avoid the suspected food(s) for at least 2 weeks, antihistamines are discontinued according to their elimination halflife, and asthma medications are reduced as much as possible prior to undertaking the challenge”. Sicherer SH, Pediatr Allergy Immunol 1999; 10: 226-34 Il rischio di reazione grave al challenge “L’allergia alle proteine del latte” Quando ci riproviamo? “La tempistica dei test da carico” Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si Può dipendere dall’età del bambino? Direi di si Può dipendere dall’essere IgE positivo o negativo? Direi di si Possiamo prevedere una reazione grave? Un pò con la storia Possiamo prevedere con che probabilità avrà una reazione allergica? Indications for re-challenges Some allergens such as peanuts and tree nuts are usually responsible for long-lasting allergic symptoms on exposure, although remission has been observed in about 20% of cases. Other food allergies have a good prognosis in childhood (35). This is especially true forCMand HE, with to tolerance developing in about 80% of children after 3 years (36). Especially for allergens for which development of tolerance is likely, clinical relevance should be checked over time. Intervals of around 12– 18 months may be a practical compromise in order to avoid unnecessary or even harmful elimination diets. For peanut and tree nuts far longer time intervals may be appropriate. However, the results of the same in vitro tests carried out for the diagnostic workup at the time of the first diagnosis or during re-evaluation of the patient differ in their diagnostic efficacy (37). There are still conflicting views on whether changes in specific serum IgE levels predict the development of clinical tolerance (38–40). Recent findings show a relationship between the decrease in food-specific IgE levels over a specific period between two challenges and the development of tolerance (40). A greater decrease in sIgE levels over a shorter period of time was indicative of a greater likelihood of developing tolerance. However, additional studies on larger patient populations may be necessary to further elucidate this aspect. In addition, peptide-specific IgE seems to be a valuable parameter in predicting the outcome of tolerance development (41–43). ORAL FOOD CHALLENGES IN CHILDREN IN ITALY Solo 23/456 (5.2%) centri dichiaravano di eseguire un test in cieco e solo 18/456 (3.9%) in doppio cieco contro placebo Martelli A et al , Allergy 2005; 50: 907-11 Niggeman allergy 2005 ITER DIAGNOSTICO DELLE ALLERGIE ALIMENTARI ANAMNESI DIETA DI ELIMINAZIONE ESAMI DI LABORATORIO (Prick test, RAST, Patch test, etc.) TEST DI SCATENAMENTO ITER DIAGNOSTICO DELLE ALLERGIE ALIMENTARI ANAMNESI DIETA DI ELIMINAZIONE ESAMI DI LABORATORIO (Prick test, RAST, Patch test, etc.) TEST DI SCATENAMENTO Dieta Quando ci riproviamo? Il test diagnostico “Gold Standard” per la diagnosi di Allergia alimentare è il Double Blind Placebo Controlled Food Challenge Nel bambino di età inferiore a 3 anni è sufficiente un test di esposizione controllato in “Aperto”, eseguito da un medico esperto, in osservazione e in ambiente attrezzato. Bindslev-Jensen et al: Standardization of food challenges.. Position Paper from the EAACI. Allergy 2004; 59: 690-97 Perché è necessario effettuare un “Challenge orale”? Studio di coorte su 6209 neonati 622/6209 (10%) (età media 3 mesi) svilupparono sintomi suggestivi di APLV La dieta di eliminazione ha determinato una scomparsa dei sintomi in 247/622 (3.9% del totale) I sintomi si sono ripresentati al challenge in aperto 118/247 (1.9%) Saarinen M et al, Clin Exp Allergy 2000; 30: 400-06 86 bambini inviati per sospetta APLV di cui 49 a dieta da .. 30 25 20 15 10 5 0 1-3 4-6 7-9 10-12 1-2 2-3 >4 mesi mesi mesi mesi anni anni anni A dieta da (%) solo 1/49 aveva effettuato un test di scatenamento! Calvani M, Il Pediatra 2003; 4; 23-28 INTENSITA’ DEL RAST PER UOVO Positività del RAST per l’uovo (CAP FEIA) 227 bambini con sospetta allergia all’uovo (età 1 mese-16 anni, mediana 13 mesi) 100 80 60 40 20 0 < 035 0.35-0.7 0.7-3.5 3.5-17.5 17.5-50 50-100 > 100 Positivi al test di provocazione orale Celik-Bilgili S, Cl Exp All 2005; 35: 268-73 Cut off dei Prick test proposti per l’uovo e relativo potere predittivo positivo Autore n. Età DA (%) Allergia all’uovo (%) (prevalenza) Sporik 2000 111 36 mesi nel 4% riacutizz di DA 77 81 16 mesi 43 79 3† 13 mesi 90 29 nd Boyano Martinez 2001 Mehl 2006 Cut off (mm) PPV 90% Cut off (mm) PPV 95% Cut off (mm) PPV 99% Metodo 7& ROC ROC (Media) 437 14 20 RL (Mediana) * al cut off di 3mm il VPP raggiungeva un valore di 85% † al cut off di 3mm il VPP raggiungeva un valore di 96% per tuorlo, 93% per albume, 91% per OVA, 94% per OVM & questo cut-off presenta un PPV del 100% Calvani M, Zappala D, Panetta V, Recenti Progressi in Pediatria, in press 30 20 18 20 20 10 10 Esito challenge negativo 3 2 0 ,00 5,00 6,00 positi vo 7,00 10,00 numero Count Esito challenge 4 negativo 2 1 0 ,00 12,00 1 2 1 2,00 positi vo 3,00 6,00 Caseina (mm) lattalbumina (mm) 20 20 17 16 10 10 Esito challenge 3 negativo 2 1 0 ,00 2,00 2 1 1 1 3,00 4,00 beta lattogl (mm) 5,00 1 1 7,00 8,00 positivo numero numero Esito challenge 3 2 1 0 ,00 3 negativo 2 1,00 1 2,00 una due o tre proteine positive positi vo 3,00 Determination of food specific IgE levels over time can predict the development of tolerance in cow’s milk and hen’s egg allergy Relazione tra sviluppo della tolleranza e relativa variazione nel tempo dei livelli di IgE specifiche per il latte e l’uovo nei 4 anni successivi al challenge Shek LPC et al, J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 387-91 Determination of food specific IgE levels over time can predict the development of tolerance in cow’s milk and hen’s egg allergy Shek LPC et al, J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 387-91 EDITORIAL Are specific immunoglobulin E titres reliable for prediction of food allergy? Be critical by using specific immunoglobulin E titres in order to predict food allergy! Ideally, each practicing allergist should have their own data (unpublished and most often retrospective!) corresponding to the patients that they see. Additionally, each specific IgE titre should be compared with published values according to the age of the patient, the initial clinical picture, the time-point of determination (diagnosis or follow-up of tolerance acquisition), as well as the dynamic of IgE titres over time in the follow-up. By using these criteria, and by carefully estimating their influence on the specific IgE titre, the values reported above can then be a real help to the practicing allergist. Eigenmann PA, Cl Exp Allergy 2005, 35: 247-9 Prediction of tolerance on the basis of quantification of egg white–specific IgE antibodies in children with egg allergy Disegno: 58 bambini (età media 16 mesi) affetti da allergia all’uovo di gallina, diagnosticata con test di provocazione in aperto, sono stati seguito prospetticamente (media 32 mesi) con test di provocazione ogni 6 mesi fino a 2 anni e in seguito una volta l’anno Metodi: Challenge in aperto inizialmente con uovo cotto e in seguito crudo Risultati: 1) Durante il follow up il 50% dei bambini raggiunsero la tolleranza 2) Fattori di rischio per la persistenza della allergia sono la presenza di Dermatite atopica, di manifestazioni allergiche non solo cutanee, di SPT > 6 mm o di un RAST > 1.98 KU/l Boyano martinez T, J Allergy Clin Immunol 2002; 110: 304-9 RAST Il cut-off diagnostico varia con l’età e con l’alimento Sampson HA: Update on food allergy. JACI 2004; 113: 805-19 PRICK TEST Il cut-off diagnostico varia con l’età e con l’alimento Per il latte vaccino una cutipositività ≥ 6 mm al di sotto di due anni o ≥ 8 mm nei bambini di età superiore renderebbe superflua la esecuzione di un test di scatenamento Hill JD et al, Pediatr Allergy Immunol 2004; 15: 435-41 PRICK TEST e RAST Nelle varie casistiche della letteratura generalmente la loro positività (> 3 mm per i prick test o 1 Classe per Rast) Presenta: “BASSA SPECIFICITÀ e VALORE PREDITTIVO POSITIVO” (non è sempre positivo nei malati) “BUONA SENSIBILITÀ e VALORE PREDITTIVO NEGATIVO” (è frequentemente negativo nei non malati) CUT OFF DIAGNOSTICO DELLE PROTEINE DEL LATTE VACCINO Valore predittivo positivo 100 87 100 80 60 75 100 100 100 100 87 86 67 7171 67 52 48 40 56 20 0 Lattalbumina 3 mm Caseina 6 mm Beta-lattoglobulina 8 mm Latte PbP 9 mm Calvani M, Alessandri A, Frediani S, Lucarelli S, Miceli Sopo S, Zappala’ D, Zicari A. L’intensità degli SPT per le noci e semi non è predittiva della gravità della reazione clinica Clark AT et al, Cl Exp All 2003; 33: 1041-45 CUT OFF DIAGNOSTICO DELLE PROTEINE DEL LATTE VACCINO Valore predittivo positivo 100 100 86 80 60 100 100 70 73 100 90 80 67 77 52 48 40 54 65 71 20 0 Lattalbumina 3 mm Caseina 5 mm Beta-lattoglobulina 7 mm Latte PbP 9 mm Calvani M, Alessandri A, Frediani S, Lucarelli S, Miceli Sopo S, Zappala’ D, Zicari A. CUT OFF DIAGNOSTICO DELLE PROTEINE DEL LATTE VACCINO Valore Predittivo Positivo Lattalbumina 100 100 78 80 60 Caseina 86 100 79 67 67 100 100 100 100 100 100 100 77 80 62 60 53 40 40 20 20 0 0 < 2 anni 3 mm > 2 anni 5 mm 7 mm 9 mm < 2 anni 3 mm > 2 anni 5 mm 7 mm 9 mm Calvani M, Alessandri A, Frediani S, Lucarelli S, Miceli Sopo S, Zappala’ D, Zicari A. La Dieta LE DIFFICOLTÀ DELLA DIETA Il 35-50% degli allergici alle arachidi va incontro ad una ingestione accidentale di arachidi entro 34 anni dalla diagnosi Sicherer SH, et al. J Allergy Clin Immunol 1999;103:559-62. CUT OFF DIAGNOSTICO DELLE PROTEINE DEL LATTE VACCINO Valore Predittivo Positivo Beta-lattoglobulina 100 100 100 80 60 Latte PbP 100 86 67 64 73 80 100 80 60 40 40 20 20 0 0 < 2 anni 3 mm > 2 anni 5 mm 7 mm 9 mm 92 100 46 54 50 53 50 54 < 2 anni 3 mm > 2 anni 5 mm 7 mm 9 mm Calvani M, Alessandri A, Frediani S, Lucarelli S, Miceli Sopo S, Zappala’ D, Zicari A. Valore predittivo del RAST per alimenti Sampson HA: Update on food allergy. JACI 2004; 113: 805-19 Caseina Lattalbumina 100 80 66 69 60 64 86 75 59 70 100 80 60 52 40 40 20 20 0 0 Sensibilità Specificità Garcia ARA VPP 87 VPN 80 60 84 Sensibilità Specificità Garcia ARA Calvani et al 84 73 53 89 67 80 60 40 20 20 Sensibilità Specificità Garcia ARA VPP Calvani et al 84 71 VPP VPN Calvani et al VPN 0 98 97 100 40 0 86 Latte intero 81 59 78 55 54 Beta-lattoglobulina 100 96 72 62 58 Sensibilità Specificità Garcia ARA 73 60 48 VPP Calvani et al VPN Il test di provocazione orale Questionario inviato a 536 centri di allergologia pediatrica individuati mediante il registro degli Ospedali Italiani Nel 2003 oltre la metà dei centri allergologici intervistati non eseguiva un TPO E tra quelli che lo eseguivano, solo circa il 20% lo eseguiva in cieco o doppio cieco Martelli A, et al, Allergy 2005; 0: 907-11 I rischi del challenge The study population included patients who underwent an oral food challenge to milk, egg, peanut, soy, and/or wheat at the Johns Hopkins Pediatric Allergy Clinic from 1997 to 2003. Briefly, challenges were administered in escalating doses every 15 minutes until 4 g (<5 years old) or 8 g (5 years old) of food protein was ingested. The challenge was terminated when objective symptoms were noted by the practitioner or subjective symptoms such as abdominal pain worsened during the challenge. La gravità della reazione dipende poco dalla positività del RAST Perry TT et al, JACI 2004; 114: 1164-8 Il livello delle IgE specifiche ci può aiutare a predire la tolleranza o la allergia? CUT OFF DIAGNOSTICO DELLE PROTEINE DEL LATTE VACCINO Valore predittivo positivo 100 100 100 90 86 80 60 100 100 70 73 80 77 71 67 65 52 48 54 40 20 0 Lattalbumina 3 mm Caseina 5 mm Beta-lattoglobulina 7 mm Latte PbP 9 mm Calvani M, Alessandri A, Frediani S, Lucarelli S, Miceli Sopo S, Zappala’ D, Zicari AM submitted IL 58% DEGLI ALLERGICI ALLE ARACHIDI VA INCONTRO AD UNA INGESTIONE ACCIDENTALE ENTRO 5 ANNI E IL 75% ENTRO 10 ANNI. CON IL PASSARE DEL TEMPO LA GRAN PARTE DEI BAMBINI MANIFESTA SINTOMI CLINICI PIU’ GRAVI A SUCCESSIVE INVOLONTARIE ESPOSIZIONI ALLE ARACHIDI POSSIBILI SPIEGAZIONI: - CON IL PASSARE DEL TEMPO POTREBBERO AVER SVILUPPATO ASMA, COSA CHE GIUSTIFICA UNA SUCCESSIVA REAZIONE PIU’ GRAVE - CON IL CRESCERE POTREBBERO AVER MODO DI ASSUMERE QUANTITA’ MAGGIORI DI ALLERGENE - OPPURE LA PRIMA REAZIONE ERA SOLO APPARENTEMENTE PIU’ LIEVE, POTENDO LA COMPROMISSIONE GASTROINTESTINALE E RESPIRATORIA “APPARIRE MENO” IN UN BAMBINO PICCOLO VANDER LEEK TK, ET AL, J PEDIATR 2000; 137: 749-55 What safety measures need to be taken in oral food challenges in children? The aim of our study was to investigate the reliability of predictors, such as patient history, specific IgE in serum, or type of allergen, for the outcome of provocations and, consequently, their reliability in guiding the pediatrician in the decision to establish intravenous access prior to food challenge. Patients We retrospectively evaluated 349 oral provocations in 204 children (89 girls, 115 boys), whose ages ranged from 3 months to 19 years (median 33 months)… A total of 170 (83%) suffered from AD, as de®ned by the criteria of Sampson and Seymour modi®ed from Hani®n & Rajka (16±18). Of the entire group, 78 children (38%) had a history of immediate- or late-type clinical reactions, 126 children (62%) had no history but showed atopic disorders (AD), and 162 (79%) children were sensitized (speci®c IgE of >0.35 kU/l) to at least one of the following allergens: cow's milk (CM), hen's egg (HE), wheat, and soy. The remaining 42 subjects (21%) were not sensitized. In conclusion, patient history of food allergy is a reliable indicator of the need for medical intervention in CM, wheat, and soy regardless of the level of speci®c IgE. In HE, a positive patient history plus a high level of specific IgE significantly indicates the need for parenteral medication. On the basis of our results, we recommend establishing intravenous access in children with a level of speci®c IgE of i17.50 kU/l (CAP class 4) to CM and wheat, and in those with speci®c IgE of i3.50 kU/l (CAP class 3) to HE. Reibel S, Allergy 2000; 55: 940-4 Risk of oral food challenges The study population included patients who underwent an oral food challenge to milk, egg, peanut, soy, and/or wheat at the Johns Hopkins Pediatric Allergy Clinic from 1997 to 2003. Briefly, challenges were administered in escalating doses every 15 minutes until 4 g (<5 years old) or 8 g (5 years old) of food protein was ingested. The challenge was terminated when objective symptoms were noted by the practitioner or subjective symptoms such as abdominal pain worsened during the challenge. La gravità della reazione dipende poco dalla positività del RAST Perry TT et al, JACI 2004; 114: 1164-8 Da prendere Related Articles, Links Gellerstedt M, Bengtsson U, Niggemann B. Methodological issues in the diagnostic work-up of food allergy: a real challenge. J Investig Allergol Clin Immunol. 2007;17(6):350-6 What safety measures need to be taken in oral food challenges in children? Le reazioni che hanno richiesto più frequentemente la somministrazione parenterale di farmaci si sono verificate più frequentemente nei bambini con storia positiva di reazione allergica rispetto a quelli con storia negativa In conclusion, patient history of food allergy is a reliable indicator of the need for medical intervention in CM, wheat, and soy regardless of the level of specific IgE. … Reibel S, Allergy 2000; 55: 940-44 Risk of oral food challenges An oral challenge should be offered when oral tolerance is suspected on the basis of the length of time since the last reaction and results of diagnostic tests such as food-specific IgE levels or skin prick tests. Oral food challenges pose inherent and significant risks and can result in symptoms ranging from mild cutaneous to systemic and potentially life-threatening reactions. Perry TT, JACI 2004; 114: 1164-8 Controlled oral food challenges in children – when indicated, when superfluous? Conclusion For food allergies typically manifesting early in life, the clinical relevance should be re-evaluated with oral food challenges after around 12–18 months. For tree nuts and peanuts longer intervals of approximately 3–5 years may be more meaningful. As predictive laboratory parameters are still under investigation, controlled oral food challenges are necessary to prove clinical tolerance after a period of avoidance. Niggeman B, Allergy 2005; 60: 865-70 Standardization of food challenges in patients with immediate reactions to foods – position paper from the European Academy of Allergology and Clinical Immunology This Position Paper gives advice on how the procedures can be performed, but since there are no direct comparative studies available in the literature directly comparing the various parameters (e.g. timing between two subsequent challenges or increment of the dose for challenge) we have not been able to recommend truly evidence based guidelines. Bindslev-Jensen C et al, Allergy 2004; 59: 690-7