La sperimentazione clinica
di dispositivi medici:
finalità e metodica
Dott.ssa Luisa M. Mariani
Direzione Generale Farmaci e Dispositivi Medici
Ufficio VI - Sperimentazione clinica dispositivi
medici
Obiettivi delle indagini cliniche (1)
(D.Lgs.507/92,allegato 7,pt.2.1 ;D.Lgs.46/97,allegato X,pt.2.1)
1.
2.
Verificare che nelle normali condizioni di utilizzazione, le
prestazioni del dispositivo siano conformi a quelle assegnate
dal fabbricante.
Stabilire gli eventuali effetti secondari indesiderati nelle
normali condizioni di utilizzazione e valutare se essi
rappresentino un rischio rispetto alle prestazioni assegnate
al dispositivo.
Marcatura CE
Obiettivi delle indagini cliniche (2)
Verificare che nelle normali condizioni di
utilizzazione, le prestazioni del dispositivo siano
conformi a quelle assegnate dal fabbricante.
• Verificare
• la conformità delle prestazioni del
•
dispositivo medico ai requisiti
assegnati dal fabbricante
Obiettivi delle indagini cliniche (3)
Stabilire gli eventuali effetti secondari indesiderati
nelle normali condizioni di utilizzazione e valutare se
essi rappresentino un rischio rispetto alle prestazioni
assegnate al dispositivo.
• Stabilire gli effetti secondari
indesiderati
• Valutare accettabilità dei rischi
• Rispetto alle prestazioni assegnate al
dispositivo
Rapporto Rischio/beneficio
• La
valutazione deve includere
l’accettabilità
del
rapporto
rischi/benefici.
• Aspetto previsto nella nuova
Direttiva 2007/47/CE.
Metodica di indagini cliniche
(1)
Le indagini cliniche devono svolgersi
secondo un opportuno piano di prova che:
1. deve riflettere le ultime conoscenze tecniche
e scientifiche;
2. deve essere definito in modo da confermare
o rifiutare le affermazioni del fabbricante;
3. deve comprendere un numero di
osservazioni sufficienti per garantire la
validità scientifica delle conclusioni.
Metodica di indagini cliniche
(2)
• Le procedure utilizzate per le indagini
•
•
cliniche
devono essere adeguate al
dispositivo in esame.
Le indagini cliniche devono essere svolte in
condizioni simili a quelle di normale
utilizzazione del dispositivo.
Tutte le caratteristiche pertinenti, incluse
quelle inerenti la sicurezza e le prestazioni
del dispositivo ed i suoi effetti sul paziente,
devono essere esaminate.
Metodica di indagini cliniche
(3)
• Devono
•
•
essere
effettuate
sotto
la
responsabilità di un medico specialista o di
altra persona in possesso delle necessarie
qualifiche in ambiente appropriato.
Tutti gli eventi avversi devono essere
registrati e notificati all’Autorità Competente.
Deve essere predisposta una relazione
scritta firmata dal medico specialista che
presenta una valutazione critica di tutti i dati
ottenuti nel corso dell’indagine clinica.
La ricerca è valida?
La ricerca è valida?
Per essere sicuri che i risultati di un’indagine clinica
siano validi è necessario verificare che siano stati
presi in considerazione:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Forza del disegno sperimentale
Efficacia della randomizzazione
Cecità del trattamento
Simmetria nella conduzione del protocollo
Completezza del follow-up
Analisi dei dati in base alla randomizzazione
Verifica oggettiva degli eventi
Analisi per sottogruppi
La forza del disegno sperimentale (1)
•
•
•
•
Randomizzato/non randomizzato
Doppio/singolo cieco
Controllato
Cross-over
La forza del disegno sperimentale (2)
Va posta attenzione a:
1. Espressioni di probabilità
2. Significatività statistica
3. Intervallo di confidenza
4. Rilevanza clinica
5. Presentazione dei risultati
Criticità: studi pilota (1)
• Gli studi pilota di fattibilità:
prima fase di studi più ampi da
pianificare
prima
dell’eventuale
commercializzazione del dispositivo
medico.
Criticità: gli studi pilota (2)
Quando giustificabili?
• Dispositivi/procedure completamente
•
•
innovativi (mancanza di controlli).
Malattie rare con difficoltà a reclutare un
numero adeguato di soggetti.
Sicuramente seguiti da studi numericamente
significativi.
Normativa di riferimento (1)
• D.Lgs.
507/92
“Attuazione della direttiva 90/385/CEE
concernente il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati
membri relative ai dispositivi medici impiantabili attivi”.
(articolo 7 ed allegati 6 e 7)
• D.Lgs.
46/97
“Attuazione
concernente i dispositivi medici”.
(articolo 14 ed allegati VIII e X)
della
direttiva
93/42/CEE
• D.M.
2 agosto 2005
“Modalità di presentazione della
documentazione per notifica di indagine clinica con dispositivi
medici”.
• D.M. 12 maggio 2006
“Requisiti minimi per l’istituzione,
l’organizzazione, il funzionamento dei Comitati etici per le
sperimentazioni cliniche dei medicinali” modificato ed integrato
dal D.M. 7 novembre 2008.
Normativa di riferimento (2)
• Nota ministeriale 26 febbraio 2007 “Procedure
amministrative relative allo svolgimento di indagini
cliniche con dispositivi medici marcati CE”.
• Nota ministeriale 5 dicembre 2007 “Modalità di
presentazione della documentazione per l’inoltro al
Ministero della Salute di notifiche di indagini cliniche
dei dispositivi medici e chiarimenti in merito alla nota
ministeriale del 26 febbraio 2007 concernente
sperimentazioni cliniche dei dispositivi medici postmarketing”.
Strumenti per la conduzione
delle sperimentazioni
cliniche dei Dispositivi Medici
Le norme tecniche armonizzate
Linee guida MEDDEV
Good Clinical Practice
Dichiarazione di Helsinki
Global Harmonization Task Force
SG5/N2R8:2007 Clinical Evaluation
Strumenti per la conduzione delle
sperimentazioni cliniche dei Dispositivi Medici
Linee guida MEDDEV
MEDDEV. 2.7.1
Evaluation of Clinical Data
MEDDEV. 2.1/1
Definition of Medical
Device/accessory/manufacturer
MEDDEV. 2.1/3
rev 2 Borderline
MEDDEV. 2.12-2
Post market clinical follow-up
Le norme tecniche armonizzate:
Standard internazionale di etica e
qualità scientifica per progettare,
condurre, registrare e relazionare gli
studi clinici. La loro osservanza
presuppone la rispondenza ai Requisiti
Essenziali. Non sono giuridicamente
vincolanti.
UNI-EN ISO 14155-1
(novembre 2005)
Delinea :
• Responsabilità dello Sponsor, dello Sperimentatore,
•
•
•
del Monitor;
Conduzione scientifica dell’indagine clinica;
Contenuti dei documenti essenziali (consenso
informato, accordi tra sponsor e sperimentatore,
CRF, IB, report di fine studio)
Ruolo dei Comitati etici
proteggere i soggetti umani
UNI-EN ISO 14155-1
(novembre 2005)
L’Investigator’s Brochure deve contenere:
• Valutazione che supporti il razionale per
l’uso previsto del dispositivo e la
progettazione dell’indagine clinica;
• Descrizione generale del dispositivo, dei suoi
componenti, dei materiali utilizzati nonché
del meccanismo d’azione con letteratura
scientifica di supporto ed istruzioni del
fabbricante per l’uso e l’installazione;
UNI-EN ISO 14155-1
(novembre 2005)
• Descrizione
•
•
•
•
delle
prestazioni
cliniche
previste;
Sintesi e valutazione dei dati in vitro e/o ex
vivo e/o in vivo pertinenti al dispositivo,
compresi i dati pre-clinici, studi di
laboratorio non clinici e tutti gli studi su
animali;
Un elenco di norme internazionali applicabili;
Una sintesi della precedente esperienza
clinica pertinente con il dispositivo e con
altri dispositivi con caratteristiche simili;
I risultati dell’analisi dei rischi.
Analisi del Rischio
Norma di riferimento
UNI EN ISO 14971: 2004
UNI EN ISO 14155-2
(dicembre 2004)
“Indagini Cliniche con Dispositivi Medici in
soggetti umani”: supporta l’allegato 7 della
Direttiva 90/385/CEE e l’allegato X della
Direttiva 93/42/CEE
Piano di valutazione clinica
UNI EN ISO 14155-2
Obiettivi
• Fornire indicazioni per redigere un
piano per la valutazione clinica dei
dispositivi medici.
• Contribuire all’ottimizzazione della
validità scientifica e della riproducibilità
dei risultati di una valutazione clinica.
Gli Attori della sperimentazione clinica
•
•
•
•
•
•
•
Fabbricante
Mandatario
Procuratore speciale
Ricercatori/Medici/Operatori sanitari
Comitati Etici
Ministero del Lavoro, della Salute e
delle Politiche Sociali
Pazienti
Piano di valutazione clinica (CIP)
(1)
• Identificazione del piano di valutazione
•
•
•
•
•
•
•
clinica.
Identificazione e descrizione del dispositivo.
Valutazioni preliminari e basi dello studio.
Obiettivi della valutazione clinica.
Progettazione della valutazione clinica.
Considerazioni statistiche.
Eventi ed effetti indesiderati.
Scheda raccolta dati (CRF).
Piano di valutazione clinica (CIP)
(2)
1.
2.
3.
4.
Valutazioni preliminari e basi dello
studio:
analisi della letteratura;
prove pre-cliniche;
esperienza clinica precedente;
analisi e valutazione dei rischi del
dispositivo.
Piano di valutazione clinica (CIP)
(3)
Progettazione della valutazione clinica :
1. descrizione del tipo di valutazione da eseguire
(comparativa, doppio cieco..);
2. finalità dello studio;
3. numerosità del campione,
4. criteri di inclusione ed esclusione;
5. descrizione del periodo di arruolamento,
trattamento, follow-up e criteri per la sospensione
dello studio;
6. registrazione ed analisi eventi indesiderati ed
esiti;
7. eventuali fattori che possono compromettere esiti
ed interpretazione dei risultati.
Prospettive future
Draft International Standard
ISO/DIS 14155
• Revisione delle ISO 14155-1 e ISO
14155-2.
• Unificazione e sostituzione delle
precedenti.
• Confronto con le GCP.
Direttiva 2007/47/CE
Modifica la Direttiva 90/385/CEE (impiantabili attivi) e la 93/42/CEE
Novità Allegato X:
• La valutazione su dati clinici è estesa a tutti i
dispositivi medici;
• La valutazione deve includere l’accettabilità
del rapporto rischi/benefici;
• La valutazione deve seguire una procedura
definita e metodologicamente valida;
• La procedura di valutazione può basarsi
anche sulla combinazione dell’analisi critica
della letteratura scientifica pertinente e di
tutte le indagini cliniche condotte;
Direttiva 2007/47/CE
Modifica la Direttiva 90/385/CEE (impiantabili attivi) e la 93/42/CEE
•
•
•
Novità Allegato X:
La valutazione clinica e la relativa
documentazione
sono
attivamente
aggiornate dalla sorveglianza post-vendita;
Qualora non si ritenga opportuna la
dimostrazione della conformità in base ai
dati clinici occorre fornire giustificazione in
base ai risultati della gestione del rischio;
Tutti gli eventi avversi gravi devono essere
registrati ed immediatamente comunicati a
tutte le Autorità competenti degli Stati dove è
condotta l’indagine.
Grazie per l’attenzione
UFFICIO VI
Ministero del Lavoro, della Salute e delle Politiche Sociali
Direzione Generale dei Farmaci e dei Dispositivi Medici
Via G. Ribotta, 5 - 00144 Roma
Luisa Marina Mariani, MD