Giornate mediche fiorentine:
Disfunzioni sessuali maschili: diagnosi e terapia
POTENZIALE RUOLO DEGLI ARI: MITO O REALTA’
M. Gacci
Università degli Studi di Firenze
Azienda Ospedaliero Universitaria di Careggi
Firenze 9 Novembre 2014
FARMACI
Antihypertensives :Thiazide diuretics, beta blocker.
Proton Pump Inhibitors:
Antidepressants
Anti-epileptics:
Tricyclic antidepressants commonly cause sexual dysfunction, Carbamazepine, phenytoin
Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are associated sodium valproate
Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) such as phenelzine
Viloxazine
Nefazodone
Hypnotic /anxiolytic:
Venlafaxine
Benzodiazepines
Reboxetine
Mirtazepine
Antipsychotics:
Trazodone
Thioridazine, aliphatic phenothiazines (e.g.
Duloxetine
chlorpromazine)
Recreational drugs
atypical antipsychotic risperidone
quetiapine, aripiprazole olanzapine clozapine
Psychostimulants, Amphetamine, Ecstasy,
Anti-parkinsonian drugs: L-dopa
Crystal methamphetamine, Alcohol,
Anabolic, Cannabis Opiates, Poppers (alkyl
nitrates), Tobacco
Shubulade Smith; Drugs that cause sexual dysfunction; Psychiatry. 2007
ANTIIPERTENSIVI
Drug-induced sexual dysfunction and infertility. Pharmac Journal 1999; 262(7047): 780-784.
Ferrario C, J Clin Hypert
, 2002
Ferrario
C, J Clin Hypert , 2002
INIBITORI POMPA PROTONICA
Gli effetti relativi a impotenza, disfunzione erettile, riduzione della libido sono
stati correlati ad una diminuzione dei livelli di testosterone libero
probabilmente per induzione del metabolismo citocromiale dell'ormone
indotto dagli IPP.
Rosenshein B, Flockhart DA, Ho H. Am J Med Sci. 2004
ANTIDEPRESSIVI
Antidepressivi che causano maggiormente disfunzione
sessuale:
Sertraline,
venlafaxine,
citalopram,
paroxetine,
fluoxetine,
imipramine,
phenelzine,
duloxetine,
escitalopram,
fluvoxamine
80.3%
Impatto sulla
Funzione
Sessuale in
ordine
decrescente
25.8%
Serretti, Alessandro; Chiesa, Alberto; Journal of Clinical Psychopharmacology;2009
ANTIPSICOTICI
Diversi studi hanno suggerito che sebbene gli antipsicotici spesso riescano a restituire il
desiderio sessuale curando la schizofrenia,possono contemporaneamente andare a
determinare alterazioni della performance sessuale
A.J. Cutler; Psychoneuroendocrinology; 2003
IPNOTICO/SEDATIVI
Le benzodiazepine sono dei farmaci ipnotico sedativi ed in quanto tali inducono
sonnolenza e riducono il desiderio.
Va sottolineato però che in determinate dosi tali farmaci
acquistano un effetto disinibente e possono aumentare
la libido!
Shubulade Smith; Drugs that cause sexual dysfunction; Psychiatry. 2007
GENERAL population based studies
20 – 70% of men have ED
44 – 90% of men have LUTS
BPH /ED population based studies
58-82 % of men with LUTS have ED
8-26% of men with ED have LUTS
Gacci et al. Eur Urol 2011
PLA
WW
AB
5AR
TUIP
TURP
OP
Percentage of improvement
IPB MARKETING FARMACI
 FENOSSIBENZAMINA
 PRAZOSINA
 (CARDURA)
TERAZOSINA
SERENOA REPENS
FINASTERIDE
DOXASOZINA
TAMSULOSINA
DUTASTERIDE
ALFUZOSINA
SILODOSINA
TADALAFIL
BPH-related drugs prescribed in 19 European countries from 2004 to 2008.
Number of prescriptions 11.6 million for 74 million people at risk.
Prescription index in 2008 for each class of drug in each country
Plants
0% - 12%
5-ARIs
2%-20%
α1- blockers
11%-41%
Cornu JN et al Eur. Urol 2010
S. Gravas, M Gacci EAU GUIDELINES 2015
5 ARI
• 1992 Finasteride viene approvata negli USA
• 1997 Finasteride viene approvata in Italia

Riduzione volume prostatico

Miglioramento punteggio questionari

Miglioramento Flusso Urinario Max

Miglioramento della sintomatologia disurica lieve se usato da
solo, discreto in associazione con alpha-litico

Meta-Analisi di 6 Trials Clinici Randomizzati : <Volume
efficace in prostate > 40mL

Può avere effetti negativi sulla sfera sessuale
Andersen JT, UROLOGY 1995
Gormley GJ,MENGL J MED 1992
Nickel JL, CAN MED ASSOC J 1996
Boyle P, UROLOGY 1996
5 ARI
Continuous treatment
reduces the serum DHT
concentration by
approximately 70%
with finasteride and
95% with dutasteride.
5 ARI:
typically reduce IPSS 3
to 7 points
and increase Qmax 0,2
to 3.7 ml/sec
Oelke M. Gacci M
EAU Guidelines
2002: Dutasteride
ROEHRBORN et al. Urology 2002
Roehrborn CG et al. Urology 2002
Gruppo di Studio PLESS
Roehrborn CG et al. Urology 1999
Nickel C, BJU Int, 2011
MTOPS
McConnell, NEJM 2003
MTOPS
STUDY DESIGN
3047 men recruited (17 centres)
• > 50 years
• AUA score (range 8-35)
• Peak Urinary Flow (range 5-15 ml/sec)
Randomization
Finasteride 5 mg/ daily
Combination
Placebo
Doxazosin 4 to 8 mg/ daily
Follow-up (4.5 – 6 years)
Primary Outcome: Overall Clnical Progression
• Prostate volume (TRUS)
• AUA score
• Adverse Events
• Digital Rectal Examination
• Peak Flow Rate
• Serum PSA and urinalysis (anually)
• ≥ 4 points increase on AUA score
• AUR
• Renal Insufficiency
• Recurrent Urinary Infection
• Urinary Incontinence
MTOPS
Progressione
20
clinica
Incidenza
15
10
5
0
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
4,5
5,0
Anni dalla randomizzazione
Placebo
Doxazosina
Finasteride
Associazione
5,5
MTOPS
20
Incremento >4
punti IPSS
Incidenza
15
p=0,002
10
p<0,001
5
p<0,001
0
0.0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
4,5
5,0
Anni dalla randomizzazione
Placebo
Doxazosina
Finasteride
Associazione
5,5
MTOPS
4
Incidenza di RUA
3,5
3
Incidenza
2,5
2
1,5
1
p=0,009
0,5
p<0,001
0
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
4,5
5,0
Anni dalla randomizzazione
Placebo
Doxazosina
Finasteride
Associazione
5,5
COMBAT
C. G. Roehrborn et al. Eur Urol 2010
COMBAT and MTOPS
Media ± S.D.
Età (anni)
IPSS totale
Volume prostatico (cc)
Totale
Zona di transizione
PSA sierico (ng/mL)
Qmax (mL/sec)
Volume residuo postminzionale (mL)
*Sottogruppo di 656 maschi
CombAT1
(n=4844)
MTOPS2
(n=3047)
66.1 ± 7.01
16.4 ± 6.16
62.6 ± 7.3
16.9 ± 5.9
55.0 ± 23.58
29.5 ± 21.97*
36.3 ± 20.1
16.43
4.0 ± 2.08
10.7 ± 3.62
2.4 ± 2.1
10.5 ± 2.6
67.7 ± 64.87
68.1 ± 82.9
COMBAT
Mean adjusted change in International Prostate Symptom Score (IPSS; plus or minus
standard error) from baseline by visit and treatment group.
C. G. Roehrborn et al. Eur Urol 2010
COMBAT
Mean adjusted change in maximum urinary flow rate (plus or minus
standard error) from baseline by visit and treatment group.
C. G. Roehrborn et al. Eur Urol 2010
MTOPS
Placebo
Doxazosina
Finasteride
Associazione
Disfunzione erettile
3,6
3,9
4,9*
5,6*
Vertigini
2,5
4,8*
2,5
5,9*
Ipotensione ortostatica
2,5
4,4*
2,7
4,6*
Astenia
2,2
4,5*
1,7
4,6*
Riduzione libido
1,5
1,7
2,5*
2,8*
Disturbi eiaculazione
0,9
1,2
1,9*
3,4*
Edema periferico
0,7
1,0
0,8
1,4*
Dispnea
0,6
1,0
0,6
1,3*
Sonnolenza
0,4
0,9*
0,4
0,9*
Sincope
0,3
0,5
0,5
0,7*
Incidenza su 100 pz/anno
*p<0,05 vs placebo
McConnell, NEJM 2003
COMBAT
Combination
(n=1610)
Dutasteride
(n=1623)
Tamsulosin
(n=1611)
Disfunzione erettile
7.4%
6.0%
3.8%
Eiaculazione retrograda
4.2%
0.6%
1.1%
Alterazione della libido
(diminuzione)
3.4%
2.8%
1.7%
Mancata eiaculazione
2.4%
0.5%
0.8%
Volume spermatico diminuito
1.8%
0.3%
0.8%
Perdita della libido
1.7%
1.3%
0.9%
Vertigini
1.6%
0.7%
1.7%
Aumento del seno
1.4%
1.8%
0.8%
Capezzolo doloroso
1.2%
0.6%
0.3%
Tensione del seno
1.0%
1.0%
0.3%
5 ARI
Nikel C, Rev in Urol, 2004
VALUTAZIONE DELL’EFFETTO NOCEBO
ASSOCIATO AI 5ARI
VALUTAZIONE DELL’EFFETTO NOCEBO
ASSOCIATO AI 5ARI
STUDIO
CombAT:
sessualmente
attivi e
Studio
CombAT:
sessualmente
attivi
e disfunzione
disfunzione erettile
prima
e e dopo lo studio
erettile
prima
dopo lo studio
Dati all’arruolamento dei pazienti
dello studio CombAT: Disfunzione erettile
Il 73% erano
sessualmente attivi
Prima dello studio
Dati alla conclusione dello studio CombAT:
Disfunzione Erettile
Studio CombAT
Il 91% dei pazienti non ha
manifestato DE
8.Roehrborn C et al. Eur Urol 2009; 55: 461-471
9.Siami et al. Contemp Clin Trials 2007, 28: 770-779
Alla fine dello studio
L’incidenza di eventi avversi sessuali con i 5-ARI
diminuisce durante gli anni di trattamento
Dutasteride Studi di Fase III: l’incidenza di nuovi nuovi eventi avversi della
sfera sessuale diminuisce nel tempo
Impotenza
Diminuzione della libido
Pazienti (%)
Pazienti (%)
6
6
Doubleblind
Doubleblind
Openlabel
Openlabel
5
5
4
4
3
3
2
2
1
1
0
0
Placebo
Mesi
Dutasteride
Doubleblind
Openlabel
Placebo
Doubleblind
Mesi
Openlabel
Dutasteride
Schulman et al. BJU Int 2005; 97: 73-80
Alpha blockers…?
Gacci M & Maggi M, j Sex Med, 2014
Misura dell’Impatto di AB e 5ARI
Alpha blocker vs. Placebo
OR 7.03
5 ARI vs. Placebo
OR 2.90
Gacci M & Maggi M, j Sex Med, 2014
Terapia di combinazione
Combination Vs. Alpha blocker
OR: 4,7 - 3,3
Combination Vs. 5 ARI
Gacci M & Maggi M, j Sex Med, 2014
PDE5-Is + alpha blockers
-1,8
+1,5
Gacci et al. Eur Urol 2012
PDE5-Is + alpha blockers
PDE5-Is alone: +5,5 IIEF
PDE5-Is + α-blocker: +3,6 IIEF
Gacci et al. Eur Urol 2012
Mean Prostate Volume: 50 mL
Casabè A, J Urol, In press
IPSS
Mean Prostate Volume: 50 mL
IIEF
Casabè A, J Urol, In press
Mean Prostate Volume: 50 mL
Casabè A, J Urol, In press
Conclusioni
• DE ed EjD pre-esistente/concomitante al trattamento di LUTS/BPH
– Valutare PRIMA del trattamento
– Comorbilità, ALTRI TRATTAMENTI…
• Identificazione del paziente giusto
– Sintomatico, Prostata voluminosa.
– Non giovane, tollera un trattamento a lungo termine
• Counseling accurato … ma non troppo!
– Spiegazione dei vantaggi / svantaggi dei vari trattamenti
– Effetto Nocebo (Pz) / sopravalutazione del reale problema (medico)
• Utilizzo di terapia di combinazione (alfalitici vs. PDE5-Is)
– Per aumentare l’efficacia a lungo termine
– Per trattare LUTS/DE (utilizzo OAD) o Per contrastare i TAEs (utilizzo On demand)