STRUTTURA COMPLESSA DI NEFROLOGIA e DIALISI
A.O. Santobono-Pausilipon
Napoli
Un lattantino con insufficienza
renale acuta
Tutor :Dott C. Pecoraro
AIF : Dott ssa C. Silvestre





Ludovica
Nata a termine
Gravidanza spontanea normocondotta
TC di elezione
Peso Kg 3100



Anamnesi familiare: non contributoria
Anamnesi patologica remota: negativa
Anamnesi patologica prossima:
- Comparsa improvvisa di febbre (38.5 °C)
- Nei giorni precedenti automedicazione con Niflam per “raffreddore”
- Il pdf rileva iperemia faringea: Augmentin e Tachipirina
- Comparsa di Anuria
- Ricovero OSP di Reggio Calabria:
Emocromo: Hb 10g/dl;GB 22.050(N 76%-L 17%);PLT 403.000;
Azo 61 mg/dl;Crea 2.6mg/dl; Na 121mEq/L;K 6.8mEq/L; PT
4.5g/dL; Alb 2.4g/dL





Giunge alla nostra osservazione, trasferita con
l’eliambulanza, dall’Osp di Reggio Calabria
Età :4 mesi e1/2
Peso: 8.080 Kg(95° pct)
H: 63.5 cm(50° pct)
PA100/40mmHg
A ricovero pratica:




Urinocoltura: neg
Rx torace: nella norma
Consulenza cardiologica: nella norma
Eco reni e vescica: reni morfologicamente ai limiti alti per
l’età (DL rene dx 63mm; sx 68mm)
Per persistenza di iperpotassiemia (5.7mEq/L) ed anuria,
aumeto della creatininemia (3.62mg/dl), posiziona
catetere venoso centrale ed inizia dialisi extracorporea
DEFINIZIONE AKI
L’Acute Kidney Injury è caratterizzata da un improvviso
e reversibile aumento nel sangue della concentrazione di
Creatinina e dei prodotti del metabolismo azotato, dalla
inadeguatezza nella regolazione e nel mantenimento
dell’omeostasi idro-elettrolitica.
L’Acute Kidney Injury può essere,quindi, definita come
un disordine complesso con manifestazioni cliniche che
variano dalla disfunzione renale lieve-media alla forma
più grave (RRT).
Il problema della definizione di IRA
In letteratura !


Per ottenere una definizione univoca è stato pertanto
creato un gruppo di studio (Acute Dialysis Quality
Initiative o ADQI) con lo scopo di creare delle linee guida
per la definizione, la prevenzione ed il trattamento della
IRA.
Questo gruppo ha proposto un criterio denominato
RIFLE (Risk, Injury, Failure, Loss and End-stage kidney
disease), successivamente ampliato e modificato dal
gruppo di studio denominato Acute Kidney Injury
Network (AKIN) che ha stabilito criteri più completi.
Criteri pRIFLE*
sCr – GFR
Diuresi
R
isk
aumento di sCr di 1,5 volte
riduzione del GFR del 25%
<0,5 ml/kg/ora per oltre 8 ore
I
njury
raddoppio di sCr
riduzione del GFR del 50%
<0,5 ml/kg/ora per oltre 16 ore
F
ailure
aumento di tre volte di sCr
riduzione del GFR del 75%
<0,3 ml/kg/ora per oltre 24 ore
o anuria per 12 ore
L
oss
perdita completa della funzione renale che richiede terapia sostitutiva
(dialisi) per più di quattro settimane
E
ndstage
uremia, cioè perdita completa della funzione renale che richiede terapia
sostitutiva (dialisi) per più di tre mesi
*Ackan-Arikan et al: Kid Int 2007
Criteri AKIN
Stadio
sCr
Diuresi
1
aumento di sCr > 0,3 mg/dl o
1,5 - 2 volte rispetto al basale
< 0,5 ml/kg/ora per > 6 ore
2
aumento di sCr 2 - 3 volte rispetto al
basale
< 0,5 ml/kg/ora per > 12 ore
3
aumento di sCr > 3 volte rispetto al basale
(> 4,0 mg/dl con un incremento acuto > 0,5
mg/dl
<0,3 ml/kg/ora per > 24 ore o
anuria per > 12 ore
Differenze tra RIFLE e AKIN

Utilizzo GFR



Variazione della creatininemia:



AKIN : 0,3 mg/dl
RIFLE : 0,5 mg/dl
Intervallo di tempo:



AKIN : no
RIFLE : sì
AKIN : variazioni di creatininemia entro 48h
RIFLE :
“
“
“
“ una settimana
Stato di idratazione:

AKIN : Valutare il flusso urinario solo dopo adeguata “fluid
resuscitation”
Epidemiologia-Incidenza AKI

Per la mancanza di una definzione “univoca” di AKI Pediatrica,
incidenza e prevalenza difficili da calcolare sui dati della
letteratura.

Una analisi retrospettiva: incidenza AKI di 2.7% (definita come
necessità di dialisi) in bb cardioperati in bypass (Picca NDT 1995].

Nello studio prospettico per la validazione del Pediatric Logistic
Organ Dysfunction (PELOD) score in PICU, la incidenza di AKI
(come pCr > 55 mol/L to 140 mol/L secondo età) era 129 per
1000 (13%) ricoveri [Leteurtre lancet 2003].

PICU prospective trial ha riportato una incidenza di AKI di
44.7/1000 ricoveri [Bailey reanimation 2005].
Epidemiologia-Incidenza AKI

Responsabile dell’1 - 2% dei ricoveri in ambiente
ospedaliero

Si verifica in circa il 5% di tutti i ricoveri ospedalieri

Complica fino al 30% i ricoveri in Unità Intensive
Epidemiologia-Incidenza AKI
L’incidenza nel periodo neonatale è la più alta di tutta l’età pediatrica.
PERCENTUALE / 100.000 / ANNO
A review of ARF in children:incidence,etiology and outcome.
Moghal;Clinical Nephrology;1998:91-95
Epidemiologia-Incidenza AKI
Revisione dei bb ricoverati c/oTexas Children’s
Hospital Gennaio1998- Giugno 2001
Selezionati pz <20 anni con IRA come diagnosi di
dimissione
AKI definita come GFR con Schwartz < 75
ml/min/1.73m2 (n=254)
Stickle SH et al: Am J Kid Dis 45:96-101, 2005
Epidemiologia-Incidenza AKI
Dati revisionati







Età (anni) e Peso (kg)
Malattia/Condizione causa di IRA
Consulenza Nefrologo Pediatra (si/no)
GFR (ml/min/1.73m2) con formula Schwartz

nadir durante decorso IRA

GFR al momento della consulenza Nefr.Ped.
Trattamento sostitutivo-dialisi (si/no)
Necessità ICU (si/no)

necessità vasoattivi (si/no)

durata degenza ICU (giorni)
Sopravvivenza definita come dimissione ospedale
Stickle SH et al: Am J Kid Dis 45:96-101, 2005
AKI Pediatrica:Epidemiologia Recente
Pediatric ARF:
Age Distribution
IRA pediatrica:
Distribuzione
per età
16%
22%
34%
15%
0 - 30 gg
1 - 12 m
1- 5 aa
6 - 14 aa
15 - 20 aa
13%
Stickle SH et al: Am J Kid Dis 45:96-101, 2005
Epidemiologia-Incidenza AKI
Age (n)
GFR
0 – 30 d (62)
11.5  9.8
1 – 12 mos (37) 18.4  14.3
1 – 6 yrs (43)
32.9  20.1
5 – 16 yrs (83)
29.3  20.4
16 – 21 yrs (29)
35.5  17
TOTAL (254)
35.2  39.2
RRTb Commonest ARF Cause
n (%)
n (%)
Ischemic
34 (58%)
16 (26%)
Ischemic
22 (59%) 32 (86%), 26 10 (32%)
13 (35%)
Ischemic
36 (84%) 30 (70%), 21 8 (27%)
10 (23%)
Nephrotoxins
61 (73%) 49 (59%), 18 28 (57%)
22 (26%)
Nephrotoxins
23 (79%) 15(52%), 23 8 (53%)
6 (21%)
Ischemic
176 (70%) 185 (73%), 26 80 (43%)
45 (22%)
Survival
n (%)
34 (56%)
ICU Stay
n (%), LOSa
59 (97%), 46
Stickle SH et al: Am J Kid Dis 45:96-101, 2005
AKI Pediatrica:Epidemiologia Recente
Cause più frequenti di IRA
 Nec.Tub.Ac.-Disidratazione (21%)
 Farmaci Nefrotossici (16%)
 Sepsi (11%)
 Sconosciuta (14%)
Sopravvivenza Paziente
 176/254 pz (70%)
 110/185 pz in ICU (60%)
 43/77 pz con trattamento sostitutivo (56%)
Stickle SH et al: Am J Kid Dis 45:96-101, 2005
AKI Pediatrica:Epidemiologia Recente
Funzione Renale alla dimissione
116/176 (66%) guarigione completa
 50/176 (29%) funzione renale migliorata o
Insufficienza Renale Cronica
 11/176 (5%) necessita trattamento sostitutivo

Stickle SH et al: Am J Kid Dis 45:96-101, 2005
Letteratura AKI Pediatrica: Epidemiologia
Cosa viene fuori?


Dati originali relativi tutti a singoli centri
Antecedenti alle attuali tecnologie e terapie ICU

Antecedenti alle più recenti strategie:
 Trapianto di midollo
 Trapianto Cardiaco
 Cardiochirurgia

SEU e altre NEFROPATIE primitive come cause più
frequenti
Maggior parte degli articoli dopo 1995: revisioni della
letteratura

Classificazione AKI

In base al Flusso Urinario

In base alla Causa Scatenante
CLASSIFICAZIONE DELL’ IRA :
Forme di IRA in relazione al flusso urinario :
15%
60 %
25%
Forme di IRA in relazione alla causa scatenante
Renale
Pre-Renale
Organica
Funzionale
5-10%
70-80%
10-20%
Post - Renale
Ostruttiva
AKI pre-renale (funzionale)
Diminuzione della volemia :
 emorragie
 ustioni
 perdite gastrointestinali
 perdite cutanee
 perdite urinarie
 perdite nel terzo spazio
 ipoalbuminemia
Diminuzione della gittata :
 insufficienza cardiaca
congestizia
 insuff. epatica
 tamponamento pericardico
 sepsi; CID
 shock cardiogeno
 vasodilatatori
 Ipossia-Ischemia (asfissia)
AKI renale (organica)
ATN
-Ipossia-Ischemia
-Tossine
Cause prerenali persistenti
Farmaci
Nefropatie Congenite
IRA transitoria del neonato
Assunzione materna di
farmaci
VASCOLARI
Trombosi vena renale
Trombosi arteria renale
SEU
AKI post-renale (ostruttiva)
 Valvole dell’uretra post.
 Prepuzio imperforato
 Ostruzione del giunto pielo-ureterale o del giunto ureterovescicale (in rene unico)
 Vescica neurologica
Calcolo ostruente in rene unico
Ureterocele ostruente
Neoplasie
La pCr marker ideale di AKI ?

Non differenzia
La natura e il tipo di danno renale
Sede del danno renale

Riflette nel neonato la f.renale materna.

Non rispecchia nel pretermine il reale GFR, che migliora
progressivamente nei primi mesi di vita.

Varia per massa muscolare,idratazione e sesso
Variazioni di pCr in ritardo rispetto a quelle di GFR e,
quindi, indicatore del danno renale tardivo.


La rimozione con Dialisi annulla la efficacia del marker.
Differenti metodi di dosaggio producono valori diversi.
Biomarkers di AKI

Idealmente AKI dovrebbe disporre di un biomarker come
l’infarto del miocardio
 (Es. troponin-1)

Attualmente non c’è un marker come Troponin-I per
individuare sede e severità del danno: vari markers in
valutazione
 Kidney Injury Molecule (KIM-1)
 Neutrophil gelatinase-associated lipocalcin (NGAL)
 IL-18
 Cystatin C
Nguyen- Ped Neph 2007
Stato attuale di promettenti Biomarkers di AKI in varie situazioni cliniche
Sample
Source
Cardiac
Surgery
Contrast
Nephropathy
Sepsis or ICU
Kidney
Transplant
Commercial
Test?
NGAL
Plasma
Early
Early
Early
Early
Biositea
Cystatin C
Plasma
Intermediate
Intermediate
Intermediate
Intermediate
Dade-Behring
NGAL
Urine
Early
Early
Early
Early
Abbotta
IL-18
Urine
Intermediate
Absent
Intermediate
Intermediate
None
KIM-1
Urine
Intermediate
Not tested
Not tested
Not Tested
None
Biomarker
Name
NGAL neutrophil gelatinase-associated lipocalin, IL-18 interleukin 18, KIM-1 kidney injury molecule 1
aIn development
 71
pazienti pediatrici, sottoposti ad intervento
chirurgico con bypass cardiopolmonare
 Prelievo di campioni seriali urinari ed ematici,
analizzati per NGAL e Scr
 Esito: AKI (28% dei pazienti), definito come un
aumento del 50% di sCr rispetto al dosaggio
basale
Mishra J et al: Lancet 2005
Dosaggio di NGAL urinario-Elisa
Mishra J et al: Lancet 2005
225
Urine NGAL (ng/ml)
200
Serum Creatinine Rise
175
150
125
100
ARF
(n=20)
75
50
25
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
2 4 6 8 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
12
13
14
15
No ARF
(n=51)
Post CPB Time (hours)
Urine NGAL is upregulated 15-fold within 2 hours after CPB in patients who later develop ARF
MANAGEMENT DELLE AKI
Adeguato intake nutrizionale.
Correzione acidosi metabolica.
Correzione iperkaliemia (non infondere Potassio fino
alla normalizazione della diuresi).
Trattare gli altri disturbi elettrolitici.
Trattare iperuricemia.
Trial con Furosemide per la promozione e il
mantenimento di una diuresi adeguata.
Aggiustamento dosi farmaci con escrezione renale.
Supporto al mantenimento di adeguata PA.
Terapia trombolitica
RRT.
Diuretici



La stimolazione della diuresi facilita la gestione
di AKI, ma la conversione da AKI oli- a nonoligurica non influenza il decorso
Furosemide: flusso urine
ostruzione tubulare
In adulti: Furosemide ripristino diuresi più veloce
del placebo, ma nessun impatto sulle
percentuali di trattamenti dialitici e/o in termini di
sopravvivenza
Infusione continua: meno tossicità (Oto) di boli
Agonisti Recettori Dopamina




Dose Renale: da 0.5 mcg/Kg/min a 3-5
mcg/Kg/min è molto comune in ICU
Dopamina FPR e diuresi e uNa, ma non
benefici su dialisi e sopravvivenza-Metanalisi
Landoni G: Beneficial Impact of Fenoldopam
in critically ill patients with or at risk for ARF:
a mtanalysis of 16 RCT. Am J K D (2007)
Poche segnalzioni nei bambini
Prospettive Terapeutiche





Nell’uomo NO terapia attuale specifica per
prevenire o risolvere ATN
Nell’animale terapie potenziali in studio.
Melanocyte-stimulating hormone, Insulinlike
GH (IGF1), Epidermal Growth Factor.
Antiossidanti, antiadesione, Cellule Staminali
Anaritide (Fattore Atriale Natriuretico) e IGF1:
risultati ambigui nell’uomo
Ritornando a Ludovica…...
Durate la degenza:
le condizioni cliniche sono migliorate
mg/dl
La funzionalità renale
4
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
Dialisi extracorporea
Creatinina
3.62
0.72
14/7
15/7
16/7
17/7
18/7
20/7
22/7
25/7
Diuresi
500
mg/24h
400
390
300
200
40
100
0
14/7
15/7
16/7
17/7
18/7
20/7
22/7
25/7
Il quadro elettrolitico
K+
mEq/L
6
5.7
4
4
2
14/07
16/07
17/07
18/07
20/07
22/07
25/07


La piccola è stata,poi, affidata ai colleghi
dell’OSP di Reggio Calabria
Diagnosi di dimissione: insufficienza
renale acuta indotta verosimilmente da
tossicità determinata dall’assunzione di
FANS (Ac niflumico-Niflam)
Farmaci Antinfiammatori
Non Steroidei (FANS)
Sono un ampio gruppo di farmaci,
chimicamente differenti tra di loro, che hanno
come meccanismo d’azione comune l’inibizione
dell’enzima COX (COX-1 e COX-2) e quindi
della sintesi delle prostaglandine.
Rappresentazione schematica del meccanismo d’azione dei FANS
Acido arachidonico
FANS
x
Cicloossigenasi
(COX-1 e COX-2)
Prostaglandina G2
Prostaglandina H2
Prostaciclina
Trombossano A2
Prostaglandine E2, F2α, D2
EFFETTI FARMACOLOGICI dei FANS
Azione antinfiammatoria: l’inibizione dell’enzima cicloossigenasi (COX-2), e
quindi di prostaglandine, prostacicline e trombossani, porta a diminuzione della
vasodilatazione, edema e dolore. L’effetto antinfiammatorio clinicamente si
evidenzia più tardi rispetto a quello analgesico.
Azione antipiretica: attraverso l’inibizione della sintesi e liberazione della
prostaglandina E2 da parte dei centri termoregolatori dell’ipotalamo, stimolati dal
pirogeno IL-1, prodotto dai macrofagi.
Azione analgesica: dolore associato all’infiammazione o a danno tissutale.
Attraverso un meccanismo soprattutto periferico in quanto le prostaglandine
aumentano la sensibilità delle terminazioni nervose ai mediatori chimici del dolore
quali la bradikinina. L’effetto è rapido.
Azione antiaggregante: attraverso l’inibizione della sintesi di trombossano a
livello piastrinico; l’azione antiaggregante è caratteristica in particolare
dell’aspirina.
Reazioni Avverse da FANS
Apparato gastrointestinale: Sono le più frequenti e vanno da
manifestazioni non gravi come la dispepsia a effetti seri come l’ulcera o
l’emorragia gastrointestinale
Reni: In corso di terapie prolungate e in pazienti a rischio o che assumono
altri farmaci nefrotossici o che agiscono a livello renale (es. diuretici), si
possono verificare nefropatie e insufficienza renale
Fegato: Si possono manifestare epatopatie dose-dipendenti e su base
allergica anche indipendentemente dalla dose assunta
Allergie: In particolare con l’aspirina ma possono verificarsi con tutti i FANS
(anche per via topica). I sintomi vanno dall’orticaria generalizzata, alla
broncocostrizione all’edema angioneurotico. Raro lo shock anafilattico
Blocco dell’aggregazione
soprattutto con l’aspirina
piastrinica:
Tendenza
alle
emorragie
Effetti avversi
FUNZIONALITA' RENALE
Effetto citotossico diretto a carico delle cellule del tubulo renale, che
può evolvere in necrosi papillare.

inibizione della sintesi di prostaglandine a livello del rene, che a sua
volta determina:
* diminuzione dell'effetto antagonista esercitato dalle prostaglandine
nei confronti dell'azione vasocostrittitrice di Angiotensina II e
noradrenalina (ischemia, diminuzione della filtrazione glomerulare);
* riduzione dell'inibizione esercitata dalle prostaglandine sul
riassorbimento del cloro e sull'attività dell'ormone antidiuretico
(ritenzione di sodio e acqua)

Alterazioni della tossicità renale possono anche essere il risultato di
fenomeni di tossicità tubolare immunomediata, o legate alla
precipitazione di cristalli di acido urico.

LETTERATURA ed acido
Niflumico…………
case
age
Expos
(days)
Cr
(µmol/l)
Prot
(g/24h)
haemat
ARF day
recovery
M
11 m
4
566
0.32
0
15
F
6y
3
538
1.00
micro
14
M
8y
5
176
o
micro
30
F
7y
1
750
5.00
macro
28(CRF)
F
12 y
2
246
0.50
micro
10
M
8y
2
800
4.00
micro
Never
(CRF)
M
2y
2
150
0.20
macro
4
B. Lantz et al: Nephrol Dial Transplant (1994)
Conclusioni




La prognosi di AKI è fortemente dipendente
dalla causa
I bb che hanno avuto AKI sono a rischio di
sviluppare IRC anche dopo anni
Al momento le terapie nei bb con AKI sono
deludenti
La migliore comprensione della fisiopatologia
di AKI, dei biomarkers precoci e una migliore
classificazione sono necessari per avere
successo nel trattamento di AKI.
GRAZIE PER
L’ATTENZIONE