Il trattamento dei disturbi del metabolismo minerale nella IRC
La vitamina D.
Massimo Morosetti
UOC Nefrologia e Dialisi
DEA
Ospedale GB Grassi Roma
Scuola di Specializzazione Nefrologia
Un evento cruciale nello sviluppo dell’IPTS
è il deficit precoce di vitamina D attiva
Studio clinico su 1.814 pazienti
affetti da malattia renale cronica
di vario grado.
Levin A, et al. Kidney Int 2007; 71: 31-8.
Meccanismo di progressione dell’IPTS
Diversi autori hanno documentato l’espressione ridotta dei VDR nelle ghiandole
paratiroidee umane iperplastiche.
IPTS: iperparatiroidismo secondario; VDR: recettore della vitamina D; CaR = recettori del calcio.
Rodriguez M, et al. Am J Physiol Renal Physiol 2005; 288 (2): F253-64.
Correlazione tra FGF-23 e Vitamin D
• In pazienti con malattia renale cronica (CKD), i livelli
circolanti dell’FGF-23 aumentano progressivamente per
compensare la ritenzione persistente del fosfato, ma ciò
porta ad una riduzione della produzione renale di 1,25
diidrossivitamina D ed a ipersecrezione dell’ormone
paratiroideo. Inoltre, l’FGF-23 è associato a disfunzione
vascolare, aterosclerosi e ipertrofia ventricolare sinistra2.
CKD (Chronic Kidney Disease): malattia renale cronica; IPTS: iperparatiroidismo secondario;
1,25 diidrossivitamina D3: vitamina D attiva; LVH: ipertrofia ventricolare sinistra.
1. Vervloet MG, Larsson T. Kidney International Supplements 2011; 1: 130-5.
2. Russo D, Battaglia Y. Int J Nephrol 2011; 364890.
3. Stevens KK, et al. Int J Nephrol 2011; 297070.
VDR
I VDR sono ubiquitari nel nostro organismo
VDR: recettore della vitamina D.
Andress DL. Kidney Int 2006; 69: 33-43.
Effetti classici dei VDRA
Gli effetti classici dei VDRA coinvolgono la regolazione della funzione
paratiroidea e l’omeostasi di Ca e P.
VDRA: attivatore o agonista del recettore della vitamina D; Ca: calcio; P: fosforo; PTH (ParaThyroid Hormone): ormone paratiroideo.
Andress DL. Drugs 2007; 67 (14): 1999-2012.
Effetti della ridotta attivazione dei VDR
La riduzione dell’attivazione dei VDR è associata a deleteri effetti sui vari sistemi che
possono portare ad un aumento della mortalità.
VDR: recettore della vitamina D; RAS: sistema renina-angiotensina; IPTS: iperparatiroidismo secondario; CV: cardiovascolare.
Bover J, Cozzolino M. Kidney International Supplements 2011; 1: 122-9
Paracalcitolo: efficace riduzione
dei livelli di iPTH vs placebo
Martin KJ, et al. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 1427-32.
Paracalcitolo migliora la sopravvivenza
somministrato a qualsiasi dosaggio
Kalantar-Zadeh K, et al. Kidney Int 2006; 70: 771-80.
Il Paracalcitolo in conservativa
Caratteristiche dello studio
VITAL
•
Studio multicentrico e multinazionale (60 centri in tutto il mondo)
•
Randomizzato
•
Doppio cieco
•
Placebo controllato
•
Un totale di 281 pazienti coinvolti, suddivisi in 3 gruppi:
1.
93 pz - placebo
2.
93 pz - 1 mcg di paracalcitolo per os
3.
95 pz – 2 mcg di paracalcitolo per os
Change in urinary albumin-to-creatinine ratio
from baseline to the last measurement during treatment
VITAL RESULTS: FILTRATO GLOMERULARE
p<0·001 for paricalcitol 2 μg vs. placebo over 24 weeks
eGFR had reduced substantially by week 4 in the 2 μg paricalcitol group (p=0.0548 vs
Presentation Title
Company Confidential
14
placebo), and remained
stable throughout14the
treatment phase; p=0.001 vs placebo; ).
Date
© 2010 Abbott
De Zeeuw et al. Lancet. 2010; 376: 1543-1551.
VITAL RESULTS: PRESSIONE ARTERIOSA
p=0·033 for paricalcitol 2 μg vs. placebo over 24 weeks
Early reduction in systolic blood pressure was followed by a pattern of fluctuations across the
Presentation Title
Company Confidential
15
15
treatment
phase (range© –3
to –9 mm Hg;) p=0.033
vs placebo;
Date
2010 Abbott
VITAL
Riduzione del GFR e della PA
•Da sottolineare che l’effetto sull’abbassamento della pressione arteriosa e
sul lieve decremento del filtrato glomerulare, si è rivelato reversibile alla
sospensione del farmaco.
•Tale effetto, peraltro sovrapponibile all’effetto dei sartani e degli ACEinibitori, sarebbe ascrivibile ad un meccanismo emodinamico dovuto ad una
inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone
•Accanto a questo meccanismo nefroprotettivo per effetto squisitamente
emodinamico, fondamentale nella nefropatia diabetica dove si verifica una
condizione di iperfiltrazione a livello glomerulare, si ipotizza inoltre anche un
effetto diretto del paracalcitolo sul metabolismo della creatinina, come era
precedentemente emerso anche da alcuni studi sul calcitriolo.
VITAL
Variazione del iPTH
•Placebo group
• iPTH increased from 106.2 ng/L at baseline
• to 124.5 ng/L at last measurement during treatment
•Paricalcitol 1 μg group
• iPTH decreased from 97.5 ng/L to 70.8 ng/L
• (p<0.0001 vs placebo),
•Paricalcitol 2 μg group
• iPTH decreased from 90.7 ng/L to 40.0 ng/L
• (p<0.0001 vs placebo).
post hoc analisi dello studio VITAL relativamente alla mineral bone disease
Risultati
• Nessun paziente nel braccio placebo ha richiesto una riduzione di dose da 1 volta al
giorno a 1 volta a giorni alterni durante il trattamento.
• 13 pazienti (pari al 14%) nel braccio con 1 µg di paracalcitolo e 40 pazienti (pari al
42%) nel braccio con 2 µg di paracalcitolo hanno richiesto la riduzione della dose.
• La maggior parte delle riduzioni (85%) sono state dovute al PTH sceso ad un valore <
ai 15 pg/mL
Conclusioni
Questa analisi dello studio VITAL mostra che la terapia con paracalcitolo, anche con
la dose di 2 µg per 6 mesi ha effetti minimi sui livelli di Ca e P in pazienti con diverso
grado di insufficienza renale e diversi valori di PTH e perciò una terapia a lungo
tempo con paracalcitolo non aumenta la mortalità attraverso meccanismi legati alla
ipercalcemia e alla iperfosfatemia.
Il paracalcitolo diminuisce la fosfatasi alcalina osseo specifica che è un marker
surrogato di turnover osseo.
La riduzione del turnover osseo può avere implicazioni positive riguardo alle
calcificazioni vascolari.
Il Paracalcitolo in dialisi
Studio IMPACT
•Valutare il trattamento con paracalcitolo (+ eventuale supplemento
di cinacalcet in caso d’insorgenza di ipercalcemia) vs il trattamento
cinacalcet + basse dosi di vitamina D nel controllo del PTH in
pazienti con SHPT in HD
Endpoint primario
Percentuale di soggetti che ha raggiunto i livelli target di iPTH compresi tra
150 e 300 pg/ml raccomandati dalle linee guida K/DOQI durante le settimane
21-28 di trattamento (periodo di valutazione) in ciascun gruppo (IV e orale).
Ketteler M, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 0: 1-8.
Analisi secondaria dell’endpoint primario
Percentuale complessiva di soggetti che ha raggiunto i livelli target di iPTH
compresi tra 150 e 300 pg/ml raccomandati dalle linee guida K/DOQI durante
le settimane 21-28 di trattamento (periodo di valutazione), calcolata usando il
test CMH.
CMH: Cochran-Mantel-Haenszel.
Ketteler M, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 0: 1-8.
Endpoint secondario dello studio [2]
Percentuale di soggetti con ipocalcemia [livelli medi di calcio <8,4 mg/dl
(2,09 mmol/l)] e ipercalcemia [livelli medi di calcio >10,5 mg/dl (2,63 mmol/l)]
riscontrate durante le settimane 21-28 di trattamento (periodo di valutazione).
Ketteler M, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 0: 1-8.
Il Paracalcitolo nel post-trapianto
Effects of Oral Paricalcitol on Secondary Hyperparathyroidism
and Proteinuria of Kidney Transplant Patients.
Gonzalez, Esther; Rojas-Rivera, Jorge; Polanco, Natalia; Morales,
Enrique; Morales, Jose; Egido, Jesus; Amado, Andres; Praga,
Manuel
Transplantation. 95(7):e49-e52, April 15, 2013.
DOI: 10.1097/TP.0b013e3182855565
• L’iperparatiroidismo secondario persiste entro il primo anno dal trapianto
Background
in una percentuale di pazienti che oscilla dal 15 al 50%.
• La proteinuria rappresenta un fattore prognostico in molte malattie renali
e anche nel paziente trapiantato.
• Il paracalcitolo ha mostrato un miglioramento dell’iperparatiroidismo nei
pazienti con CKD e ha mostrato possedere anche un’azione antiproteinurica.
I pazienti venivano trattati con paracalcitolo os 1 microgrammo a giorni alterni; se il Ca
aumentava tra 10,5 e 10,9 mg/mL e il P aumentava più di 5 mg/dL si poteva ridurre la
dose a due terzi; se il Ca superava il valore di 11 mg/dL il trattamento veniva interrotto.
Nessun paziente riceveva supplementazione con vitamina D.
Caratteristiche al basale
• L’età media e’ stata di 55,7 ±
12,7 anni
• Il tempo medio dal trapianto
stato di 74,2 ± 45,4 mesi
• Le
più
frequentemente
utilizzate
terapie
con
immunosoppressori
comprendevano: corticosteroidi,
tacrolimus e micofenolato.
Risultati: iPTH
Risultati: proteinuria
Risultati: Ca e P
Risultati: funzionalità renale
-2,51ml/min/1,73m2
ogni anno
-1,21ml/min/1,73m2
ogni anno
Risultati: PCR
Safety
• Non sono stati osservati effetti collaterali dovuti al paracalcitolo.
• Un lieve incremento del Ca (10-10,5 mg/dL) è stato visto in 4 pazienti (6,9%).
• Un lieve incremento del P (4-4,5 mg/dL) è stato visto in 4 pazienti (12,1).
• Tutti i pazienti con questi lievi incrementi di Ca e P hanno risposto positivamente
alla riduzione di dose del paracalcitolo.
• Non ci sono stati episodi di grave ipercalcemia (Ca>10,5) o iperfosforemia (P>5).
• Non ci sono stati episodi di rigetto acuto o di un peggioramento clinico significativo
durante la terapia con paracalcitolo.
• Nessun paziente ha dovuto sospendere (neppure temporaneamente) il
paracalcitolo.
Conclusioni
Il paracalcitolo orale a dosaggi relativamente bassi (1 microgrammo 3-4 volte a
settimana) è ben tollerato ed efficace nel trattamento dell’iperparatiroidismo nei
pazienti trapiantati.
Il paracalcitolo ha portato ad una significativa riduzione della proteinuria, al
mantenimento della funzionalità renale e ad una riduzione della PCR.
Questi effetti del paracalcitolo nei pazienti post trapianto dovrebbero essere
confermati da trials clinici controllati randomizzati.
Conclusioni
• L’attivazione dei VDR provoca in tutte le
fasi della CKD
– Riduzione dei livelli di PTH e prevenzione
dell’sHPTH
– Riduzione dei livelli di proteinuria “on top”
sul’azione del blocco dl SRAA
– Riduzione della mortalità
– Con incidenza di episodi di ipercalcemia
trascurabile alle dosi abituali
Grazie per l’attenzione !