Carcinosi peritoneale sincrona da
carcinoma colorettale: citoriduzione, HIPEC
e chemio-terapia sistemica tra entusiasmi
e scetticismi
Quale chemioterapia sistemica?
Dott. Giuseppe Colosini
U.O. Oncologia Ospedale Manerbio
Az. Ospedaliera Desenzano D/G
L’innovazione nell’organizzazione e nell’assistenza in Chirurgia3° Convegno congiunto della società lombarda triveneta di chiururgia
Desenzano, 11 maggio 2012
• La carcinosi peritoneale viene definita come la
diffusione e l’impianto di cellule neoplastiche
nella cavità peritoneale risultante in accumuli di
tessuto tumorale che coinvolgono il peritoneo
parietale, pelvico e diaframmatico e la superficie
di rivestimento degli organi contenuti nella cavità
addominale.
La carcinosi peritoneale: malattia metastatica?
•
•
•
•
- 10%- 30% sincrona a tumori gastrointestinali
- 25%- 35% metacrona (recidiva intraperitoneale)
- Sopravvivenza mediana 6 mesi
- Chemioterapia: 50%di risposte obiettive con
sopravvivenza globale di 15-18 mesi
• - 50% di tossicità di grado III-IV!
• Peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer.Jayn et al. Br. J
Surg 2002.
CARCINOSI PERITONEALE DA CA COLORETTALE
• La carcinosi peritoneale rappresenta una modalità
di disseminazione del Ca colon-rettale
• Può essere presente senza coinvolgimento
linfatico o metastasi a distanza
• Può essere presente associata a «early» stage o a
neoplasia con scarsa aggressività biologica.
• Peritoneum as the first-line of defence in carcinomatosis.
• Paul H.Sugarbaker. Editorial Jornal of surgical oncology 2007
CARCINOSI PERITONEALE DA CA COLORETTALE
• Carcinosi peritoneale sincrona da ca colon-retto:
1. - Diagnosi pre-operatoria
2. - Riscontro intra-operatorio (in urgenza!)
3. - Carcinosi peritoneale sincrona con metastasi
epatica (unica o multiple)-stadio IV
Quali scenari diagnostici?
• Il riscontro pre-operatorio di carcinosi peritoneale
obbliga a una valutazione della possibilità di
affrontare una chirurgia con intento radicale.
• La peritonectomia è concettualmente molto lontana
dal debulking: rimane essenzialmente un intervento
di citoriduzione, ma con l’obiettivo reale di asportare
la malattia fino ad Ro.
• La valutazione diagnostica richiede la valutazione
del PCI (Peritoneal Cancer Index), medinate TAC e
PET total body ed eventuale VLS
Carcinosi peritoneale, sincrona
(diagnosi pre-operatoria strumentale).
• La valutazione del PCI non può prescindere da:
• Identificazione del tipo istologico della neoplasia
• Ca mucinoso
• Grading,
• Espressione di EGFR con ricerca delle mutazioni dei
codoni 12 e 13 del K-ras + B-RAF per il cod. 61,
elevazione del CEA, Ca 19-9 e Ca 125, Ca 15-3)
•
•
•
•
Performans status
Età ( ≤ 70 ≥ 70 anni)
Presenza di patologie associate o pregresse
L’esistenza di esiti di precedenti interventi chirurgici
Parametri necessari per decisione
terapeutica ottimale medica e chirurgica
Parametri clinici determinanti per la scelta
terapeutica
Età
Resecabilità
PS
Sintomi
PAZIENTE
TUMORE
Estensione
Comorbid.
Clinica
TERAPIA
Efficacia
tossicità
costi
• In assenza di metastasi intra-epatiche o di metastasi
polmonari, l’assenza di comorbilità gravi (ECOG ≤ 2) ,
l’assenza di ascite, istologia nota con immunofenotipo e
PCI favorevole (≤ 19) si può procedere per una
citoriduzione chirurgica in prima istanza o dopo CT di
induzione con 3 cicli (scelta individualizzata)
• Per citoriduzione si intende l’asportazione chirurgica di
tutto il peritoneo colpito da carcinosi e degli organi da
essa coinvolti.
• A seguire chemioterapia adiuvante
La Chirurgia citoriduttiva è la prima istanza
terapeutica per Carcinosi sincrona limitata
Carcinosi peritoneale Citoriduzione
limitata, sincrona
chirurgica
PCI ≤ 19
Non malattia
extraperitoneale
Individualizzata
scelta di far seguire
HIPEC
O citoriduzione con
sCT x 3 o 4 cicli e
poi se non PD si
procede con
Peritonectomia
Non ascite
ECOG ≤ 2
A seguire CT
adiuvante FOLFOX
IV
Età ≤ 70 anno
Residui neoplastici fino a 5 mm e cellule neoplastiche disperse in peritoneo
durante la procedura chirurgica si possono bonificare con chemioterapia
ipertermica intraoperatoria con Cisplatino e Mitomicina (Sugarbacker)
Carcinosi peritoneale sincrona limitata
• Il riscontro di carcinosi peritoneale durante l’intervento
chirurgico, obbliga a considerare la possibilità di
affrontare la scelta di una chirurgia citoriduttiva completa
(Ro) con le stesse considerazioni già segnalate.
• Se l’intervento avviene con procedura VLS diventa un
momento diagnostico iniziale con possibilità di differire
la scelta di chirurgia laparotomica, effettuato l’adeguato
staging precedentemente indicato.
• Si può considerare la scelta di una terapia neoadiuvante
per 3 o 4 cicli prima dell’intervento
Carcinosi peritoneale sincrona
( riscontro intra-operatorio).
• Situazione di carcinosi sincrona avanzata, non operabile
per il rischio di solo debulking senza vera citoriduzione
completa (PCI ≥ 19), presenza di ascite
• Presenza di metastasi epatiche al momento non resecabili.
• Stato di decadimento delle condizioni generali (PS > 2)
con rischio di complicanze maggiori post-operatorie.
• Un terapia chemio-antiblastica sistemica può migliorare le
condizioni generali del paziente e rendere possibile una
chirurgia per patologie a istotipo particolarmente
chemiosensibile (in genere K-ras Wilde tipe), ottenuta una
evidente regressione della patologia in soggetti giovani
Quando una chemioterapia primaria?
• Risulta efficace nel prolungare la sopravvivenza di
pazienti con tumore avanzato o metastatico.
• La somministrazione del trattamento alla diagnosi
presenta dei vantaggi rispetto alla somministrazione al
momento della comparsa dei sintomi sia in termini di
sopravvivenza che di qualità della vita
• (Livello di evidenza I).
• Non si osservano differenze di risposte in relazione all’età
del paziente.
Terapia medica
(chemioterapia e farmaci biologici)-quale ruolo?)
• "Molecular and genetic profiling of colorectal cancers,"
they add, "may establish a gene signature that is
predictive of a propensity for peritoneal carcinomatosis
colorectal cancer and may lead to selection of alternative
adjuvant or advanced disease management strategies"
for these patients.
• (J Clin Oncol 2011. Maurie Markman, MD; Chief Editor: Bruce
Buehler, MD )
Clinical Implications of the Genetic Mutations
• Approximately 30% to 50% of colorectal tumors are known to
have a mutated (abnormal) KRAS, indicating that up to 50% of
patients with CRC might respond to anti-EGFR antibody
therapy.
• However, 40% to 60% of patients with wild-type KRAS tumors
do not respond.[3]
• Data from retrospective studies suggest that mutated BRAF, which is
present in 5% to 10% of tumors, can also affect response to these
agents, especially in patients with wild-type KRAS.[4, 5]
• KRAS mutation status is determined via PCR analysis of formalinfixed, paraffin-embedded block, unstained slides, or fresh snap frozen
biopsy tissue for the presence of a mutation in codons 12, 13, or 61 of
the KRAS gene on chromosome 12.
• BRAF V600E mutation status is also determined via PCR analysis of
formalin-fixed, paraffin-embedded tissue.
Colorectal Cancer and KRAS/BRAF
Fattori prognostici-predditivi
Predictive of efficacy
•
EGFR
•
Immunohistochemistry (IHC) detection
•
Fluorescence in situ hybridization (FISH) detection
•
Gene mutations
•
Gene expression levels/ profiling
•
Gene polymorphisms
•
EGFR ligands
Predictive of resistance
•
KRAS gene mutations
•
BRAF gene mutations
•
PIK3CA mutations
•
Loss of PTEN
Cetuximab vs BSC - Overall Survival
Phase 3 Jonker-Karapetis, NEJM 2008
mutated KRAS
median 4.8 mos
wild type KRAS
median 9.5 mos
HR for death = 0.55
Cetuximab associated with improved overall survival among patients with wild-type
KRAS tumors but not among those with mutated KRAS tumors.
The difference in treatment effect according to mutation status was significant (test for
interaction, P = 0.01).
NCIC CTG C0.17 trial; Karapetis C et al, NEJM 2008
KRAS data in first line treatment of mCRC
CRYSTAL study (KRAS wild-type)
cetuximab + chemotherapy
Chemotherapy alone
CRYSTAL
KRAS wt
OPUS
KRAS wt
estimate
PFSPFS
1.0
HR=0.68
0.6
0.4
0.2
70
cetuximab + FOLFIRI
FOLFIRI
0.0
60
0
61
59
2
50
40
43
37
30
20
10
8
10
12
Time (months)
14
16
18
43% risk reduction for
progression
HR=0.57
0.6
0.4
cetuximab + FOLFOX
FOLFOX
0
FOLFOX cetuximab
(n=73) + FOLFOX
(n=61)
6
0.8
0.2
FOLFIRI cetuximab
(n=176) + FOLFIRI
(n=172)
4
OPUS study (KRAS wild-type)
1.0
estimate
PFSPFS
Response rate (%)
32% risk reduction for
progression
0.8
0.0
0
2
4
6
8
10
12
Time (months)
14
16
18
• Selection of oxaliplatin or irinotecan as part of cytotoxic
backbone upfront in metastatic disease is based primarily
on toxicity profile
• Progression-free survival (PFS) and overall survival (OS)
in randomized clinical trials using both FOLFOX and
FOLFIRI cytotoxic backbones has been improved
only in those patients with KRAS wild-type tumors
• Anti-EGFR antibody therapy should be given only to
patients with KRAS wild-type tumors
• Addition of bevacizumab to irinotecan, fluorouracil,
and leucovorin (IFL) significantly improved the
response rate, overall survival, and progression-free
survival
Quale combinazione terapeutica?
Progression-Free Survival, %
IFL + Bevacizumab Increases
Progression-Free Survival by 4.4 Months
Hazard Ratio = 0.54, P < 0.001
Median PFS: 10.6 vs 6.2 mos
PFS at 6 mos: 73% vs 53%
PFS at 1 yr: 40% vs 21%
100
80
60
40
Treatment Group
20
IFL + Placebo
IFL + Bevacizumab
0
0
10
20
Progression-Free Survival, mos
Hurwitz et al. N Engl J Med. 2004; 350:2335.
30
IFL + Bevacizumab Increases
Overall Survival by 4.7 Months
Hazard Ratio = 0.66, P < 0.001
Median Survival: 20.3 vs 15.6 mos
Survival at 1 yr: 78% vs 63%
Survival at 2 yrs: 42% vs 29%
100
Survival, %
80
60
40
Treatment Group
20
IFL + Placebo
IFL + Bevacizumab
0
0
10
20
Survival, mos
30
40
Hurwitz et al. N Engl J Med. 2004; 350:2335.
Bevacizumab (Avastin): efficacia indipendentemente dallo status di
KRAS
1.0
1.0
HR=0.69
HR=0.58
(95% CI: 0.37–1.3)
0.8
p=0.25
0.6
0.4
0.2
(95% CI: 0.34–0.99)
Proportion surviving
Proportion surviving
KRAS wild-type
(n=152, 67/85)
IFL + Avastin
IFL + placebo
KRAS mutant
(n=78, 34/44)
0.8
p=0.04
0.6
0.4
0.2
0
13.6
0
5
10
15 20
Months
19.9
25
Ince et al. JNCI 2005; Roche data on file
17.6
0
0
5
10
15
20
Months
>27.7
25
30
Overall Survival for
First-line Combination Regimens
5-FU/LV (Saltz)
5-FU/LV (Douillard)
5-FU/LV (de Gramont)
IFL (Goldberg)
IFL (Saltz)
FOLFIRI (Douillard)
FOLFOX (de Gramont)
FOLFOX (Goldberg)
IFL+ Bevacizumab
?
FOLFOX/FOLFIRI + MoAbs
0
5
10
15
Median OS (months)
20
25
Carcinoma Colorettale Metastatico
Evoluzione della Terapia Medica
Mesi
24
>20
Sopravvivenza (OS)
20
20
Sopravvivenza senza
progressione (PFS)
16
8
4
12,1
11,5
12
14,5
9,5
8,7
6
5
2,5
6,2
6
3,4
0
Solo
supporto
FU bolus
FU-FA bolus
FU-FA ic
FU-FA bolus FU-FA con
& ic
Irinotecan o
Oxaliplatin
dal 1993 al 2008 (~15 anni)
CT e un
anticorpo
VOLUME 25 ! NUMBER 13 ! MAY 1 2007
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY -O R I G I N A L R E P O R T
Phase III Trial of Infusional Fluorouracil, Leucovorin,
Oxaliplatin, and Irinotecan (FOLFOXIRI) Compared
With Infusional Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan
(FOLFIRI) As First-Line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer: The
Gruppo Oncologico Nord Ovest
Alfredo Falcone, Sergio Ricci, Isa Brunetti, Elisabetta Pfanner, Giacomo Allegrini,
Cecilia Barbara, Lucio Crino`, Giovanni Benedetti, Walter Evangelista, Laura
Fanchini, Enrico Cortesi, Vincenzo Picone, Stefano Vitello, Silvana Chiara,
Cristina Granetto, Gianfranco Porcile, Luisa Fioretto, Cinzia Orlandini, Michele
Andreuccetti, and Gianluca Masi
10th World Congress on Gastrointestinal Cancer
Barcelona, Spain
June 25 – 28, 2008
FIRST-LINE TREATMENT OF METASTATIC COLORECTAL
CANCER (MCRC) WITH FOLFOXIRI (IRINOTECAN,
OXALIPLATIN AND INFUSIONAL 5FU/LV) IN
COMBINATION WITH BEVACIZUMAB (BV): A PHASE II
STUDY BY THE G.O.N.O. GROUP.
Gianluca Masi 1, Fotios Loupakis 1, Giacomo Giulio Baldi 1, Lorenzo Fornaro 1,Irene
Stasi 1, Enrico Vasile 1, Andrea Ciarlo 2, Donata Cavaciocchi 2, Angelo Di Leo 2, Martina
Puglisi 3, Marika Ciprotti 3, Domenico Amoroso 4, Elena Fea 5, Samanta Di Donato 6,
Alfredo Falcone 1,7
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Azienda USL-6, Division Of Medical Oncology, Livorno
Misericordia e Dolce Hospital, Division Of Medical Oncology, Prato
Dipartimento Di Medicina Sperimentale e Patologia, Oncologia Medica, Università La Sapienza, Roma
Versilia Hospital, Division Of Medical Oncology, Lido Di Camaiore
S. Croce e Carle Hospital, Division Of Medical Oncology, Cuneo
S. Chiara Hospital, Division Of Medical Oncology, Pisa
Department Of Oncology University Of Pisa
Abstract
n. 211.00
Quali scelte abbiamo oggi?
1.
Doublet chemotherapy (FOLFIRI, FOLFOX)
2.
FOLFIRI + bevacizumab
3.
FOLFIRI+ cetuximab
4.
FOLFOX + bevacizumab
5.
FOLFOX + cetuximab
6.
Single agent (capecitabine or 5-FU)
7.
Triplet chemotherapy (FOLFOXIRI)
8.
FOLFOXIRI +bevacizumab
9.
FOLFOXIRI + Cetuximab
• L’uso della moderna Chemioterapia a due o tre farmaci, si
associa ad una significativa risposta del tumore primario e
alla riduzione delle sue complicanze (Poultsides 2009).
• Possibilità di giungere a una chirurgia resettiva di
metastasi epatiche ed i citoruduzione completa.
• Valutare i rischi di complicanze da farmaci monoclonali
(ipertensione e tromboembolismo o perforazione da
antiangiogenetici, diarrea e dermatite da anti-EGFR, ecc)
• Durata prevista della terapia (induzione pre-operatoria?
Terapia con intento palliativo?)
• Costi dei farmaci e beneficio ottenibile.
Quali criteri per la scelta di una
chemioterapia sistemica?
• Una terapia antiblastica con scopo citoriduttivo iniziale,
può migliorare lo stato generale del paziente.
• Per la nostra limitata esperienza, preferiamo lo schema a
maggior vantaggio in termini di rapida risposta, con tre
farmaci (FOLFOXIRI o XELOXIRI) schema Falconi
anche modificato adattando il dosaggio inziale alla
situazione clinica del paziente, per ridurre effetti
collaterali maggiori (diarrea e disidratazione), con
progressivo incremento della dose.
• Evitiamo Bevacizumab per il maggior rischio di
complicanza e le difficoltà per eventuale chirurgia
d’urgenza.
• Potremmo introdurre l’anti-EGFR se documentato Kras e
BRAF Wild tipe, informando il paziente dei possibili
effetti collaterali.
Conclusioni personali:
• .
Tramonto padano
Tramonto padano
Grazie per l’attenzione