TUMORE DELL’
APPARATO GASTRO-ENTERICO
COLON-RETTO
Michele Reni
Dipartimento Oncologico
Ospedale S. Raffaele - Milano
EPIDEMIOLOGIA
EPIDEMIOLOGIA
CANCRO DEL COLON-RETTO
dimensioni del problema
Nuovi casi/anno
783.000
150.000
35.000-40.000
nel mondo
in Europa
in Italia
Morti/anno
437.000
95.000
18.000
nel mondo
in Europa
in Italia
Eziologia del CRC:
fattori ambientali
Increased Incidence
Decreased Incidence
High-calorie diet
Antioxidant vitamin consumption
High red meat consumption
Consumption of fresh fruit and vegetables
Overcooked red meat consumption
Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs
High saturated fat consumption
High-calcium diet
Cigarette smoking; Excess alcohol consumption
Sedentary lifestyle
Obesity
Note: Coffee or tea consumption has no effect on incidence.
Fattori di rischio ambientali
• Rischio 4 volte > nei Paesi avanzati rispetto ai meno evoluti
• Sesso: un soggetto maschile ha una probabilità di ammalare del
4,5% rispetto al 3,2% di uno di sesso femminile.
• Stili di vita: condizionano lo sviluppo del cancro in tempi diversi
(sovrappeso e obesità, dieta ipercalorica, scarsa attività fisica,
massa corporea, dieta)
• Consumo di elevate quantità di grassi ed una assunzione ridotta
di fibre vegetali, alto consumo di carni rosse e grassi animali.
• Ridotto consumo di folati associato ad alto consumo di alcol e al
fumo di sigaretta incrementano il rischio di adenomi
POLIPI COLORETTALI
ED ALTRI FATTORI DI RISCHIO
Il rischio di evoluzione verso la forma cancerosa dipende:
* istotipo villoso (T 75%, T-V 20%, V 5%)
* dimensioni del polipo (diametro > 1 cm: 3% a 5 anni, 8% a
10 anni, 25% a 20 anni)
* numero di polipi (rischio maggiore per i polipi multipli)
* grado di displasia
POLIPOSI FAMILIARE
• Numerose formazioni polipoidi
• Il tratto fenotipico si manifesta fra i 10-15 anni
• I familiari di I grado hanno un elevato rischio (circa
50%) di contrarre la malattia e vanno sottoposti a
controlli endoscopici dall’età di 12-16 anni. Posta la
diagnosi il trattamento di scelta è chirurgico.
• Se non trattata la FAP evolve verso lo sviluppo di un
cancro nel 100%
HNPCC
La diagnosi di HNPCC va sospettata in base ai
criteri di Amsterdam :
* almeno tre parenti con carcinoma del colonretto documentato istologicamente
* almeno due generazioni successive affette
* in uno degli individui affetti,diagnosi posta
prima dei 50 anni di età
• Si associano criteri minori come:
* prevalente localizzazione del tumore nel colon
destro
* frequente associazione di carcinomi
dell’endometrio, dello stomaco, dell’apparato
urogenitale e dell’ovaio (S. Lynch II)
Metodiche di screening nella popolazione a
rischio generico (adulti con età >50 anni)
Test
American
Cancer Society
American
College of Gastroenterology
Hemoccult
Ogni anno associato
a sigmoidoscopia ogni 5 anni
In alternativa alla colonscopia:
hemoccult ogni anno associato a
sigmoidoscopia ogni 5 anni
Sigmoidoscopia
Ogni 5 anni associata
a hemoccult ogni anno
In alternativa alla colonscopia:
sigmoidoscopia ogni 5 anni
con hemoccult ogni anno
TEST SANGUE OCCULTO RIDUCE IL RISCHIO DEL 15-20%
Cancro del colon
L’80% dei casi viene operato radicalmente
con chirurgia di elezione (circa 24.000/anno)
Circa il 50% di questi morira’ per recidiva di
malattia (circa 12.000/anno)
La chemioterapia adiuvante ogni anno evita in
Italia la morte di almeno 3000 pazienti con
cancro del colon
Diagnosi: sintomi
• Symptoms associated with colorectal cancer
include
– lower gastrointestinal bleeding
– change in bowel habits
– abdominal pain
– weight loss
– change in appetite
– weakness
– obstructive symptoms
Diagnosi: esame obiettivo
• palpable mass
• bright blood through the rectum (usually left-sided
colon cancers or rectal cancer)
• melena (right-sided colon cancers)
• lesser degrees of bleeding (positive result on stool
test for occult blood)
• Adenopathy
• Hepatomegaly
• Jaundice
• pulmonary signs
• Obstruction (usually in the sigmoid or left colon)
Complicazioni all’esordio
• Acute gastrointestinal bleeding
• Acute obstruction
• Perforation
• Metastasis with impairment of distant organ
function
Diagnosi: esami di laboratorio
• Iron-deficiency anemia
• Electrolyte derangements
• Liver function abnormalities
• CEA may be elevated and is most helpful in
postoperative monitoring if the level is
reduced to normal as a result of surgery
Esami di valutazione
• Complete history
• Family history
• Physical examination
• Laboratory tests
• Colonscopy
• Total-body CT scan
Stadiazione: TNM
• T1 tumors invade into but not through the submucosa.
• T2 tumors invade into but not through the muscularis
propria
• T3 tumors invade through the muscularis propria into
the subserosa or into nonperitonealized pericolic or
perirectal tissue
• T4 tumors invade other named organs or structures
(T4a) or perforate the visceral peritoneum (T4b)
Stadiazione: TNM
• N0 all nodes examined are negative
• N1 includes tumors with metastasis in one to three
regional lymph nodes
• N2 indicates metastasis in four or more regional
lymph nodes. Metastatic nodules or foci found in the
pericolic, perirectal, or adjacent mesentery without
evidence of residual lymph node tissue are regarded
as being equivalent to a regional node metastasis and
are counted accordingly
Vie di diffusione
Estensione transmurale attraverso la muscolare propria nei
tessuti molli pericolici o perirettali con invasione delle
strutture contigue
tumori del retto: estensione in strutture pelviche (es. vagina o
vescica)
Tumori del colon: si estendono alla superficie peritoneale,
perforano la sierosa e determinano carcinosi peritoneale con
metastasi omentali e ovariche
Altre vie di diffusione sono per via linfatica ai linfonodi
locoregionali; per via ematogena principalmemente al fegato
TNM Classification of Colorectal Cancer according to AJCC-UICC
Stage
T
N
M
0
Tis
N0
M0
I
T1
N0
M0
T2
N0
M0
IIA
T3
N0
M0
IIB
T4
N0
M0
IIIA
T1–T2
N1
M0
IIIB
T3–T4
N1
M0
IIIC
Any T
N2
M0
IV
Any T
Any N
M1
DISEASE STAGE AT DIAGNOSIS
Stage IV: 20–25%
Stage I: 15%
USA
Stage III: 30–40%
Stage II: 20–30%
Not staged: 8%
Stage IV: 15%
Stage I: 17%
Italy
Stage III: 23%
Stage II: 37%
SOPRAVVIVENZA
• TNM
stadio
Sopravvivenza 5 aa
• I
A, B1
85-95%
• II
B2
60-80%
• III
C1, C2
30-60%
• IV
D
<10%
PRINCIPI TERAPEUTICI
• Gli obiettivi terapeutici includono
- Guarigione
- Prolungamento della sopravvivenza
- Palliazione dei sintomi
- Miglioramento o preservazione della
qualità di vita
- Ritardo della progressione della malattia e
sintomi associati
- Risposta obiettiva
Elementi per la gestione corrente della
terapia del carcinoma colorettale
1. Persona (paziente)
• clinica (organi vitali, capacità personali, psiche, comorbidità)
• famiglia (cultura, circostanze, altro)
2. Tumore
• clinica
• patologia
3. Sanitari
• dottori
chirurgo (laparotomia vs laparoscopia)
oncologo
radioterapista
radiologo interventista
• infermieri
• farmacisti
4. Organizzazione e ricerca & sviluppo farmaceutici
• sistemi sanitari (nazionale vs regionale vs privato)
• disponibilità dei farmaci
OPZIONI TERAPEUTICHE
•
•
•
•
•
Chemioterapia sistemica
Chemioterapia locoregionale
Resezione epatica o re-resezione
Tecniche ablative
Approcci misti
chirurgia + terapia adiuvante
chemioterapia neoadiuvante+chirurgia
RF + chemioterapia
Chemioterapici attivi
• 5-Fluorouracile
• Antagonisti delle pirimidine: Capecitabina
• Farmaci che interferiscono con il catabolismo
del 5FU :UFT
• Inibitori della TS: ratiltrexed
• Inibitori della Topoisomerasi: irinotecan
• Agenti alchilanti: oxaliplatino
Caratteristiche e meccanismo di azione dei nuovi farmaci
* Capecitabina:
fluoropirimidina carbamato per uso orale in
grado di mimare l’infusione continua di 5FU.
*
UFT: combinazione di tegafur e uracile in rapporto molare
1:4 Attraverso un’inibizione della DPD aumenta i livelli
intracellulari di 5FU.
* Raltitrexed: inibitore diretto e specifico della TS
* Irinotecan: inibitore della topoisomerasi I. Attivo in G2
* Oxaliplatino: agente alchilante, forma addotti intra e
interfilamento. Gli addotti non sono riconosciuti dal complesso
MMR. Induce maggior espressione di topoisomerasi I
OXALIPLATINO: I linea trattamento
STUDIO
N pz
RR%
mPFS
mOS
De Gramont et al 2000
FOLFOX
LVFU2
210
210
50,7
22.3
9.0
6.2
16.2
14,7
267
264
264
45
31
35
8.7
6.9
6.5
19.5
15
17.4
118
124
48.3
22.6
7.9
5.3
20.4
16.1
10.9
20.6
14.2
21.5
Goldberg et al 2004
FOLFOX
IFL
IROX
Grothey et al 2002
FUFOX
Bolus FU/LV
Tournigand et al 2004
FOLFOX /FOLFIRI
111
FOLFIRI/FOLFOX
111
FOLFOX 54%
FOLFIRI 4%
FOLFIRI 56%
FOLFOX 15%
IRINOTECAN:I linea trattamento
STUDIO
N pz
RR%
m PFS
mOS
Saltz et al
N Engl J Med 2000
IFL
Bolus FU/LV
Irinotecan
231
226
226
39
21
18
7.0
4.3
4.2
14.8
12.6
12.0
Douillard et al
Lancet 2000
FOLFIRI
FU/LV
198
187
34.8
21,9
6.7
4.4
17.4
14.1
214
216
54.2
31.5
8.5
6.4
20.1
16.9
Koehne et al 2003
FOLFIRI
FU/LV
FOLFOX E FOLFIRI vs. FU+AF
ORR
PFS
30
20
10
D
ou
ill
ar
d
ra
m
on
t
G
ia
cc
he
tti
FU+AF
D
e
D
e
G
Sa
l tz
lla
rd
0
D
ou
%
FOLFIRI
ra
m
on
t
G
ia
cc
he
tti
40
G
50
Sa
l tz
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
60
FOLFOX
STUDIO N9741
mOS
mTTP
RR
(%)
Bolus IFL
(N=264)
FOLFOX
(N=267)
OXA/CPT11
(N=264)
14.8
19.6*
17.4*
6.9
8.7*
6.5
31
45*
34
*p:<0.05
Goldberg R. J Clin Oncol 22:23-30,2004
STUDIO NCCTG N9741
• incremento del TTP in pazienti trattati con
FOLFOX rispetto a quelli trattati con IFL o
con IROX
• FOLFOX: trattamento standard
CHEMIOTERAPIA MALATTIA AVANZATA
CONCLUSIONI
• pz trattati in I linea con un regime di combinazione hanno
un aumento di S mediana di 3.5 mesi per cui la
combinazione deve essere la terapia di I linea
• FOLFOX4 è superiore a IFL
• FOLFIRI=FOLFOX, entrambi considerati I linea
• l’impiego di FU/LV + Oxa o IRI durante la malattia
aumenta la sopravvivenza mediana
NUOVE TERAPIE BIOLOGICHE
• inibitori angiogenesi
• inibitori EGFR
• inibitori COX-2
• inibitori metallo proteinasi membrana
• vaccini
BEVACIZUMAB
Avastin
anticorpo monoclonale umanizzato anti VEGF
prodotto mediante tecnica del DNA ricombinante
in cellule ovariche di criceto cinese
BEVACIZUMAB
n.pz
RR
mPFS
mOS
IFL/bevacizumab
402
44.8
10.6
20.3
IFL
411
34.8
6.2
15.6
Hurwitz et al N Engl J Med 2004;350:2335-2342
FU/LV/bevacizumab
(high dose)
33
24
7.2
16.1
FU/LV/bevacizumab
(low dose)
35
40
9.0
21.5
FU/LV
36
17
5.2
13.8
Kabbinavar et al J Clin Oncol 2003
Hurwitz H et al, N Engl J Med 350:2335-2342, 2004
Bevacizumab
Metastatic colorectal cancer, 2nd line
1.0
HR=0.76
0.8
A vs B: p=0.0018
Probability
B vs C: p=0.95
0.6
0.4
0.2
0
10.8
10.2
0
3
6
9
12.9
12
15
18
21
24
Overall survival (months)
A: FOLFOX4 + bevacizumab
B: FOLFOX4
C: Bevacizumab
HR = hazard ratio
Total
289
290
243
Dead
246
257
216
27
Alive
43
33
27
30
33
Median
12.9
10.8
10.2
36
CETUXIMAB
Erbitux
anticorpo monoclonale umanizzato anti EGFR
Carcinoma Colorettale Metastatico
Evoluzione della Terapia Medica
Mesi
28
Sopravvivenza (OS)
24
24
20
Sopravvivenza senza
progressione (PFS)
20
14,5
16
12
8
4
12,1
11,5
9,5
8,7
6
2,5
3,4
5
6,2
6
0
Solo
supporto
FU bolus
FU-FA bolus
FU-FA ic
FU-FA bolus FU-FA con
& ic
Irinotecan o
Oxaliplatin
dal 1993 al 2005
Anticorpi &
CT
TUMORE DELL’
APPARATO GASTRO-ENTERICO
NON COLON-RETTO
STOMACO
CARCINOMA GASTRICO
1a causa di morte per tumore nel XX secolo
(ora 2a dopo il polmone)
875000 nuovi casi per anno
incidenza in calo in molti paesi (abitudini
alimentari) per i tumori sotto la giunzione
esofago-gastrica, in aumento per quelli sopra
CARCINOMA GASTRICO
Incidenza diversa in funzione delle aree
geografiche
Elevata in Europa occidentale, Giappone, Sud
America (30-85/100000)
Bassa in USA, Israele, Kuwait (4-8/100000)
CARCINOMA GASTRICO
Incidenza aumenta con l’età
Incidenza diversa in funzione di razza
(afro-americani:bianchi=2:1; cardias:contrario)
Incidenza diversa in funzione del sesso
(uomini : donne = 2:1)
EZIOLOGIA
 FATTORI AMBIENTALI
importanza primaria (immigrati Giapponesi di
1° e 2° generazione e Polacchi): esposizione
durante l’infanzia e fattori culturali
 ABITUDINI ALIMENTARI:
sale  gastrite cronica atrofica;
nitrati  metaplasia intestinale
 FATTORI ACQUISITI
1.Nutrizionali elevato consumo di sale
elevato consumo di nitrati
basso consumo vit A e C
processi conservazione
(cibi affumicati, sotto sale,
assenza refrigerazione)
consumo di acqua di pozzo
elevato body mass index
elevato consumo calorico
 FATTORI ACQUISITI
2.Occupazionali gomma
carbone
esposizione a radiazioni
3.Abitudini voluttuarie
fumo di sigaretta (OR: 2.4)
4.Sanitario
Helicobacter Pylori (5% a 10y)
Epstein-Barr
chirurgia x ulcera gastrica
reflusso gastro-esofageo (x2)
 FATTORI GENETICI
Anamnesi familiare
Gruppo sanguigno A
Anemia perniciosa
Sindrome di Li-Fraumeni (p53)
Carcinoma del colon non poliposi ereditario
 FATTORI GENETICI
componente familiare ereditaria: 8-10%
OR di cancro gastrico:
1.7 se parente di 1° grado affetto
(madre > padre)
2.6 se gemello affetto
8.5 se più di un parente di 1° grado affetto
Variante intestinale
tendenza a formare ghiandole
origina da lesioni precancerose
(atrofia gastrica; metaplasia intestinale)
più frequente negli uomini
più frequente negli anziani
prevalente in aree geografiche di endemia
EZIOLOGIA AMBIENTALE ?
Variante diffusa
tendenza a infiltrazione sottomucosa diffusa
metastatizzazione precoce
non origina da lesioni precancerose
più comune in aree a bassa incidenza
più frequente nella donna e nel giovane
associata a familiarità (gruppo A),
EZIOLOGIA GENETICA ?
MODALITÀ DI DIFFUSIONE
Infiltrazione della sierosa gastrica (60-90%):
rischio di invasione delle strutture adiacenti e di
disseminazione a peritoneo, omento, milza, surrene,
diaframma, fegato, pancreas, colon
Metastasi linfatiche (50%), peritoneali e a distanza
Penetrazione ed estensione attraverso la parete
interessamento sempre più esteso dell’organo fino a
raggiungere esofago e duodeno
PATTERN DI RECIDIVA
 loco-regionale
27-69%
 peritoneale
17-42%
 distante
13-44%
SINTOMATOLOGIA
Sintomi vaghi e aspecifici  ritardata diagnosi
CALO PONDERALE:
frequente (80%), precoce e suggestivo
Calo ponderale > 10% negli ultimi 6 mesi =
fattore prognostico sfavorevole
SAZIETÀ PRECOCE infrequente e indicativa di
tumore diffusamente infiltrante con perdita di
distensibilità della parete gastrica
DISFAGIA: localizzazioni cardiali
VOMITO: infiltrazione pilorica
SANGUINAMENTO: ematemesi 10-15%
ASCITE: sintomo tardivo
ITTERO: sintomo tardivo
OCCLUSIONE: da infiltrazione peritoneale o del
colon trasverso
Marcatori:
CEA elevato in 1/3 dei casi. Bassa sensibilità.
Correlato con lo stadio
Endoscopia:
esame di prima scelta
Ecoendoscopia utile per identificare l’early
gastric cancer di tipo diffuso. Fornisce
informazioni su T ed N con accuratezza del
90% e 75% rispettivamente (>TC)
PET:
TC: mancano dati affidabili che ne dimostrino
l’utilità nel cancro gastrico
utile per identificare la presenza di
glucose transporter-1, importante trasportatore
disseminazione ai linfonodi perigastrici, al
di FDG nella cellula tumorale è raramente
fegato o al polmone
presente in sottotipi comuni di cancro gastrico
come l’adenoca con cellule ad anello con castone
e l’adenoca mucinoso (2.0% e 6.3%)
I tumori in cui è presente o che sono avidi di
FDG sono associati a peggior prognosi
Laparoscopia
consente l’ispezione diretta del peritoneo e
delle superfici viscerali e il riscontro di
micrometastasi non visibili alla TC (13-37%
negli anni ‘90)
Conseguentemente permette di risparmiare una
laparotomia inutile in pazienti con malattia
metastatica
STADIAZIONE - T
STADIAZIONE - N
NX
Regional lymph node(s) cannot be assessed
N0
No regional lymph node metastasis
N1
Metastasis in 1–6 regional lymph nodes
N2
Metastasis in 7–15 regional lymph nodes
N3
Metastases in > 15 regional lymph nodes
PROGNOSI
Sopravvivenza a 5 anni cresciuta dal 15.4%
(1973) al 21.8% (1997)
Prognosi peggiore per i tumori del cardias e
giunzione gastro-esofagea rispetto a quelli del
corpo
STADIO - T
A: Tis
B: T1
C: T2
D: T3
T4 not shown
stadio II-III
chirurgia: necessaria ma insufficiente
60% recidiva e morte entro 5 anni dalla diagnosi
chemio + radio postoperatoria
chemio neoadiuvante
stadio II-III
stadio IV
best supportive care
monochemioterapia
chemioterapia di combinazione
TUMORE DELL’
APPARATO GASTRO-ENTERICO
NON COLON-RETTO
VIE BILIARI
ANATOMIA
EPIDEMIOLOGIA
- colangiocarcinoma tumore raro
incidenza e mortalità in aumento
colangiocarcinoma 2-3000 nuovi casi/anno (USA)
Picco di incidenza nell’8° decade di vita
La maggior parte dei pazienti ha > 65 anni
Leggermente più frequente nell’uomo
EPIDEMIOLOGIA
-colangiocarcinoma –
colangiocarcinoma ilare 67%
colangiocarcinoma distale 27%
colangiocarcinoma intraepatico 6%
FATTORI DI RISCHIO
infiammazione cronica
colangite sclerosante primaria (x160; multifocale; età <)
cisti coledocica
parassitosi (87/105; opisthorchis viverrini, clonorchis sinensis)
batteriemia portale cronica/flebite (rischio 10%)
fumo di sigaretta
esposizione a:radionuclidi, radon, nitrosamine,
diossina, asbesto
AIDS
ISTOLOGIA
sclerosante reazione desmoplastica
ispessimento diffuso dei dotti
difficile da trattare
nodulare
massa intraepatica
papillare
raro, basso grado, massa polipoide
a crescita endoluminale, invasione
minima, assenza di reazione
desmoplastica, prognosi favorevole
SEGNI & SINTOMI
ittero non accompagnato da dolore
prurito
dolore addominale, calo ponderale
febbre colangitica
70-90%
66%
30-50%
20%
sintomi più precoci nei colangiocarcinomi ilari e
distali rispetto a quelli intraepatici
LABORATORIO
elevazione indici di stasi
modesto aumento indici di sintesi
CEA
poco utile
CA19.9 sensibilità e specificità > 85%, diagnosi
differenziale: colangite, colelitiasi
ESAMI STRUMENTALI
ECOGRAFIA: 1° esame x pz itterico o con indici
di stasi elevati x escludere colelitiasi
TC: documenta ispessimento del dotto e
dilatazione a monte
ERCP: utile x localizzare e caratterizzare la
lesione
COLANGIORM: se disponible è il test di elezione
BIOPSIA
BRUSHING dei DOTTI BILIARI
AGOASPIRATO sotto guida TC
si tratta di tumori ipocellulari difficili da
diagnosticare: sensibilità 62%
diagnosi differenziale con epatoca: facile
con M+ : difficile
PRINCIPI di TERAPIA
Approccio multidisciplinare: chirurgo, oncologo,
gastroenterologo, radiologo interventista,
patologo, radioterapista
indicazioni di resecabilità non chiaramente
definite (32-90%)
Sopravvivenza mediana
15-59 mesi
5 anni
13-50%
TUMORE DELL’
APPARATO GASTRO-ENTERICO
NON COLON-RETTO
COLECISTI
vicinanza con
vena porta, arteria epatica, dotto biliare
segmenti epatici IVb e V
dotto biliare comune
parete sottile
lamina propria stretta
singolo strato muscolare
EPIDEMIOLOGIA
- ca colecisti 1.2 casi per 105 anno in USA
incidenza variabile per regione e razza
(Cile,
Bolivia, Europa centrale, Israele, Indiani americani, Americani di
origine Messicana;  Spagna, India, neri americani)
principale causa di morte x cancro per le cilene
FATTORI DI RISCHIO
 infiammazione cronica (colelitiasi !)
 75-98% di pz con ca colecisti hanno colelitiasi
 0.3-3% pz con colelitiasi sviluppano cancro
 colecisti a porcellana associata con ca colecisti
nel 10-25% dei casi
 età avanzata
 sesso femminile
 anomalia giunzione pancreatico-biliare
MODALITÀ DI DIFFUSIONE
infiltrando attraverso il sottile strato muscolare
ha precoce accesso ai linfatici e vasi con
precoce disseminazione linfatica ed ematogena
Le M+ ematogene, attraverso il sistema venoso
portale, raggiungono il IV e V segmento epatico
La sede più comune di M+ extra-addominali è il
polmone
SEGNI & SINTOMI
sintomi di colecistite cronica o colica biliare
perdita di peso
dolore persistente ipocondrio destro
ittero
anoressia
PRINCIPI di TERAPIA
La chirurgia radicale offre le migliori possibilità di
guarigione
È necessaria un’accurata valutazione pre-operatoria
dei pazienti che devono subire una colecistectomia per
sintomi di colecistite o altre lesioni sospette
La resezione epatica en bloc e la resezione linfonodale
senza interruzione del piano di resezione sottosieroso
colecistico è la terapia di elezione
RISULTATI della CHIRURGIA
5y OS
T1N0
T2N0
T3N1
100%
extended cholecystectomy
70-90%
simple cholecystectomy
20-40%
extended cholecystectomy
45-60%