La gestione della sintomatologia
diurna e notturna della BPCO:
il razionale di una nuova
opzione terapeutica
Paolo Solidoro
SC Pneumologia,
Centro trapianto Polmone
Ospedale Molinette
“ETEROGENEITA’ della BPCO”
PT # 4
72 y
PT # 1
58 y
FEV1: 34%
FEV1: 28 %
MRC: 4/4
PaO2: 60 mmHg
6MWD: 154 m
BMI: 24
SCORE: 9
MRC: 2/4
PaO2: 70 mmHg
6MWD: 540 mt
BMI: 30
SCORE: 3
PT # 3
69 y
FEV1: 35%
PT # 2
62 y
FEV1: 33%
MRC: 3/4
PaO2: 66 mmHg
6MWD: 230 m
BMI: 34
SCORE: 7
MRC: 2/4
PaO2: 57 mmHg
6MWD: 400 m
BMI: 21
SCORE: 6
Cote & Celli
BPCO: declino del FEV1 e comparsa
della sintomatologia
La fase sintomatica spesso non si manifesta fino al
decadimento del FEV1 a circa il 50% del predetto
E.R. Sutherland et al. N Engl J Med 2004;350:2689-97
L’ostruzione bronchiale è risultata essere significativamente correlata con la
dispnea, con lo stato di salute, con la distanza percorsa nel test del cammino
e con il numero di riacutizzazioni. Tuttavia esiste una sovrapposizione
nell’espressione di questi fattori nei pazienti con differenti gradi di
ostruzione bronchiale.
Il COPD Assessment Test (CAT)
un mezzo breve, semplice e validato,
compilato dal paziente,
che permette al medico di misurare
l’impatto della BPCO nella pratica clinica
Management of COPD
New
0
I
II
III
IV
Grade
At
risk
Mild
Moderate
Severe
Very Severe
Avoidance of risk factors, particularly cigarette
smoking, smoking cessation, influenza vaccination
Short acting bronchodilator prn
Add regular treatment with one or
more long-acting bronchodilators,
LABA e LAMA Rehabilitation
Add regular treatment with
inha-led steroids if repeated
exacer-bations
LTOT if
respiratory failure
Surgical options
4
3
2
1
PIU’ COMPROMESSI
FREQUENTI
RIACUTIZZATORI
4
3
PIU’
SINTOMATICI
2
1
BODE INDEX
0-2
3-4
5-6
7-10
4
3
2
1
4
3
2
1
Prevalence of Depression and Anxiety in COPD
• In stable COPD, the prevalence of depression ranges
between 10% and 42%, while anxiety ranges between 10%
and 19%.
• In severe COPD, the risk of depression is higher than stable
disease, with the highest rates, up to 62%, found in
oxygendependent patients.
• In acute exacerbations of COPD, prevalence of
depression ranges between 19.4% and 50%, while anxiety
ranges between 9.3% and 58%
Chest 2008;134;43S-56S
Inactivity and Morbidity
Deconditioning
 Insulin resistance
 Cancer
(Colon/Breast/Lung)
 Arterial Hypertension
 Bone and joint disease
(Osteoporosis Arthritis)
Depression
Cardiovascular morbidity
Troosters T. 2011
COPD OUTCOMES
Cazzola M et al. ERJ 2008
Dispnea: l’ importanza
di ricercarla
1991 pazienti affetti o a rischio di BPCO nel setting della
medicina generale
Roche J, Presse Med 2009
Variabilità dei sintomi nella BPCO
•
•
•
2441 Pazienti con BPCO grave selezionati da GP e pneumologi in 17 paesi europei
VEMS <50% predetto e VEMS/CVF < 0.7
Nessuna riacutizzazione nei 3 mesi precedenti
Kessler R Eur Respir J. 2011;37:264–272.
Hai avuto qualcuno di questi sintomi nei 7
giorni precedenti?
poco
molto
•
•
moderatamente
estremamente
I sintomi tipici di BPCO sono stati riportati dal 92,5% dei pazienti nei 7 giorni precedenti
l’intervista.
La dispnea è stato il sintomo più comune (72,5%).
Kessler R, Eur Respir J. 2011;37:264–272.
Qual è il momento della giornata in cui i
sintomi sono risultati più fastidiosi?
Mancanza di fiato (n=1769)
31.0
24.0
20
22.5
19.5
10
0
Pazienti (%)
40
Pazienti (%)
30
48.9
A sera
Tosse (n=1433)
0
22.3
14.9
Nel
Più tardi nel
Al
pomeriggio
risveglio mattino
21.7
17.3
Di notte
25.1
A sera
Di notte
Costrizione toracica (n=690)
30
28.8
20
25.9
25.5
25.4
16.7
10
0
A sera
26.1
18.3
Al
Nel
Più tardi nel
risveglio
pomeriggio
mattino
40
18.7
10
31.1
20
0
Di notte
30
20
30
10
10.6
Nel
Più tardi nel
Al
pomeriggio
risveglio mattino
Respiro sibilante (n=1018)
40
Pazienti (%)
Pazienti (%)
40
Nel
Al
Più tardi nel
pomeriggio
risveglio
mattino
A sera
Di notte
Kessler R et al. Eur Respir J 2011
Cosa hai fatto in risposta al peggioramento dei
sintomi?
Comportamento
terapeutico
Giornalmente
1) Vario la dose e/o frequenza
della terapia giornaliera
Sintomi peggiorano nel
corso della giornata
Sintomi peggiorano nel corso
di più giorni
(barre nere)
2) Uso di più farmaci di
salvataggio
3) Continuo la terapia nella
stessa maniera
4) Non so/non so rispondere
•
•
Tra coloro che riferivano peggioramento dei sintomi nel corso della giornata, il 51.3% non
modificava il trattamento e solo il 35.7% riferiva di aumentare il farmaco di salvataggio
Tra coloro che riferivano peggioramento dei sintomi nel corso di più giorni, solo il 28.3 % riferiva
di aumentare il farmaco di salvataggio
Kessler R, Eur Respir J. 2011;37:264–272.
Variabilità dei sintomi nella BPCO
• Survey online condotta in Europa e USA
• 803 pazienti con BPCO, di cui 289 con malattia grave
Kessler R Eur Respir J. 2011;37:264–272.
Orari in cui il sintomi della BPCO sono
peggiori del solito
Pazienti (%)
•
•
Survey on line
condotta in Europa
e USA
803 pazienti con
BPCO, di cui 289
con malattia grave
il mattino veniva riportato come il peggior momento della giornata per i sintomi
della BPCO, sia complessivamente che nel gruppo di pazienti con malattia
grave. Nei pazienti con BPCO grave, la notte risultava il secondo peggior
momento della giornata.
Partridge et al. Curr Med Res Opin 2009;25:2043
BPCO: i sintomi notturni
Incremento percentuale
Prevalenza percentuale
dei pazienti
Intervalli di confidenza al 95%
PRESENZA
DI SINTOMI
NOTTURNI
SECONDO
LA GRAVITÀ
DELLA BPCO
% del VEMS predetto più recente
Uno studio condotto su 2.848 pazienti ha mostrato che i sintomi notturni sono presenti
in tutti gli stadi di gravità della malattia (presenti nel 67 % dei pazienti)
La percentuale di pazienti che presentano sintomi notturni aumentava con il peggiorare
della gravità della BPCO.
Agusti A et al Eur Respir Rev 2011; 20: 121, 183–194
Aclidinio Bromuro:
un antagonista muscarinico a lunga durata d’azione (LAMA)
Approvato come trattamento broncodilatatore di
mantenimento per alleviare i sintomi in pazienti adulti affetti
da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)
Meccanismo d’azione basato sul blocco competitivo
dell’acetilcolina a livello del recettore muscarinico
(principalmente M3)
Gavaldà A. et al, J Pharmacol Exp Ther 2009;331:740-751
Aclidinio: antagonismo selettivo per il recettore M3
Trasmissione colinergica nelle vie aeree. A livello del
ganglio parasimpatico, l’acetilcolina rilasciata dalle
fibre nervose pregangliari stimola i recettori M1 sulle
fibre nervose postgangliari, Nelle vie aeree, le fibre
nervose postgangliari rilasciano quindi altra
acetilcolina che stimola i recettori M3 sul muscolo
liscio delle vie aeree, inducendo la broncocostrizione.
I recettori M2 pre-giunzionali inibiscono il rilascio di
acetilcolina dalla fibra nervosa postgangliare con un
feedback negativo.
L’aclidinio esercita i propri
effetti mediante
l’antagonismo selettivo del
sottotipo recettoriale M3.
Gupta v. Expert Rev Respir Med 2012,6 (6),581-588
Gavaldà A. et al, J Pharmacol Exp Ther 2009,331:740-751
ACLIDINIO: RAPIDITÀ D’AZIONE
***
75
***
% di inibizione
del tono colinergico
100
50
***
***
***
***
***
***
***
25
Aclidinio (2 nM)
Insorgenza d’azione di aclidinio, ipratropio e
Tiotropio in trachea isolata di cavia. La
contrazione è stata indotta con carbacolo 10
µM; prima dell’aggiunta degli antagonisti è stato
consentito il raggiungimento del plateau della
contrazione. L’insorgenza è stata definita come il
tempo
dall’aggiunta
dell’antagonista
al
raggiungimento del 50 (t1/2) o del 100% della
contrazione. I dati sono presentati come media
± E.S.; n= da 5 a 7. ***, p < 0,001 rispetto alla
prima osservazione.
Ipratropio (3 nM)
Tiotropio (6 nM)
0
0,0
0,25
0,50
0,75
1,00
Tempo dopo l’aggiunta
dell’antagonista (ore)
L’insorgenza d’azione dell’aclidinio è stata anche studiata nel saggio di contrazione indotta dal carbacolo, utilizzando concentrazioni di antagonista in grado di
produrre un rilasciamento pari a circa il 70-80% (Fig. 4). L’aclidinio ha esibito un’insorgenza d’azione (t1/2 6,8 ±1,5 min, Tmax 35,9 ±8,2 min) più rapida rispetto al
Tiotropio (t1/2 13,6 ±2,7 min, Tmax 61,2 ±10,6 min) e simile all’ipratropio (t1/2 5,1 ±1,5 min, Tmax 24,1 ±3,5 min).
Gavaldà A, et al, J Pharmacol Exp Ther 2009,331:740-751
L’aclidinio ha procurato una broncodilatazione sostenuta
per 24 ore al Giorno 1: LAS 23
Studio randomizzato, in doppio cieco, a doppia simulazione, crossover a tre periodi, controllato con placebo e farmaco attivo su pazienti (n=30) con BPCO da
moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 400 µg BID, Tiotropio 18 µg QD o placebo.
Fuhr R, et al, Chest 2012;141:745-752
Variazione media dei minimi quadrati
dal basale (ES) del VEMS di valle (mL)
L’aclidinio ha migliorato il VEMS pre-dose (di valle)
del mattino: ACCORD COPD I
124 mL
Δ Aclidinio
400 µg vs
placebo
Aclidinio Bromuro
A di Kerwin EM et al, COPD 2012 9: 90-101
pre-dose
del VEMS
mL mL
Rispostadel
di valle
VEMS
Risposta
L’aclidinio ha migliorato il VEMS pre-dose (di valle)
del mattino: ATTAIN
128 mL
#p0.001 vs placebo
Settimana di trattamento
Studio di Fase III della durata di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti (n=828) con BPCO da moderata a
grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo.
Jones PW et al, Eur Respir J 2012,40:830-6
Variazione media dei minimi quadrati dal
basale (ES) del VEMS di picco (mL)
L’aclidinio ha migliorato il VEMS di picco: ACCORD COPD I
350
300
Aclidinio 400 µg
Aclidinio 200 µg
Placebo
‡
*
*
*
*
*
*
†
*
250
200
*
*
*
150
192 mL
100
Δ Aclidinio
400 µg vs
placebo
50
0
0
8
4
12
Settimana
*p<0,001 rispetto al placebo; †p<0,05, ‡p<0,01 rispetto ad aclidinio 200 µg
Studio, multicentrico di Fase III della durata di 12 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, su pazienti (n=561) con BPCO da
moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo.
Fig. 2 B di Kerwin EM et al, COPD 2012,9:90-101
L’aclidinio ha migliorato il VEMS di picco: ATTAIN
Risposta del VEMS di picco mL
Placebo b.i.d.
Aclidinio 200 µg b.i.d.
Aclidinio 400 µg b.i.d.
209 mL
#p<0.0001 vs placebo
Settimana di trattamento
Studio di Fase III della durata di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti (n=828) con BPCO da moderata a
grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo.
Fig. 3 di Jones PW et al, Eur Respir J 2012;9:90-101
Benefici clinici dell’Aclidinio Bromuro:
miglioramento dei sintomi quotidiani
della BPCO la notte e il mattino presto
- ACCORD COPD I: miglioramento di dispnea,
sintomi notturni e del mattino presto
- ATTAIN: miglioramento della dispnea
- LAS 23: miglioramento dei punteggi dei sintomi di
BPCO
Aclidinio 400 µg
Aclidinio 200 µg
Placebo
3,5
**
*
2,0
*
*
*
1,5
1 unità
MCID
1,0
**
*
*
Miglioramento
Variazione media dei minimi quadrati dal
basale (ES) del punteggio focale TDI
L’aclidinio ha migliorato la dispnea (TDI) dei pazienti:
ACCORD COPD I
0,5
differenza
clinicamente
significativa
0
0
4
8
12
Settimana
*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 rispetto al placebo; MCID = minima differenza clinicamente importante
Studio multicentrico di Fase III della durata di 12 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, su pazienti (n=561) con BPCO da
moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo.
Kerwin EM, et al, COPD 2012,9:90-101
L’aclidinio ha migliorato la dispnea (TDI) dei pazienti:
ATTAIN
1.0
unità
*: p<0.05; **:p<0.01; ***:p<0.001 versus placebo.
Studio di Fase III della durata di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti (n=828) con BPCO da
moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo.
Jones PW et al, Eur Respir J 2012;9:90-101
Placebo
Bromuro di aclidinio 400 µg BID
Variazione del basale alla
Settimana 12
0,2
0,0
**p<0.01,
***p<0.001 vs placebo
-0,2
-0,4
***
***
**
-0,6
***
Dispnea
Tosse
Produzione
di espettorato
La frequenza di ciascuna variabile
è stata valutata come segue:
0 = Mai,
1 = 1-2 volte,
2 = 3-4 volte,
3 = 5-6 volte,
4 = 7 volte;
Sono state analizzate le medie
settimanali
Respiro
sibilante
Studio multicentrico di Fase III della durata di 12 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, su pazienti (n=561) con BPCO da
moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo. I dati relativi al
dosaggio 200 µg non sono mostrati
Agusti 2011 Eur Respir Rev 2011; 20: 121, 183–194
Kerwin EM, et al, COPD 2012,9:90-101
L’aclidinio migliora la resistenza all’esercizio fisico
rispetto al placebo
Media corretta (ES) della variazione dal basale del tempo di resistenza durante lo studio
12
sec.
13
sec.
Variazione dal basale del tempo di
resistenza (sec)
200
150
*
12
sec.
†
*
Aclidinio
Aclidinio 200 µg/day
Placebo
Placebo
100
Δ = 143 s
Δ = 126 s
Δ = 116 s
50
0
13
sec.
Giorno
1291secondi**
Settimana 3
Settimana 6
*P≤0,001; † P<0,005 vs placebo; variazione del tempo di resistenza misurata
180±10 minuti dopo la somministrazione del farmaco in studio
Studio di Fase III della durata di 6 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti (n=181) con BPCO da moderata a grave.
I pazienti sono stati randomizzati (1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 µg o placebo QD
Maltais F, et al, Respir Med 2011 105:580-7.
L’aclidinio ha migliorato lo stato di salute dei pazienti:
ACCORD COPD I
Aclidinio 400 µg
Aclidinio 200 µg
Placebo
0
-1
-2
**
*
-3
*
-4
MCID
*
Miglioramento
Variazione media dei minimi quadrati dal basale
(ES) del punteggio totale SGRQ
1
p=0.019
2,5 unità
***
-5
-6
*
*
*
8
12
-7
-8
0
4
Settimana
*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 rispetto al placebo; MCID = minima differenza clinicamente importante
Studio multicentrico di Fase III della durata di 12 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, su pazienti (n=561) con BPCO da moderata a grave. I
pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo.
Kerwin EM, et al, COPD 2012,9:90-101
L’aclidinio ha migliorato lo stato di salute dei pazienti:
ATTAIN
differenza
clinicamente
significativa
4,6 unità
P<0.0001
Studio di Fase III della durata di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti (n=828) con BPCO da moderata
a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo.
Fig. 4 di Jones PW et al, Eur Respir J 2012,40 (4):830-836
L’aclidinio non ha effetti sull’intervallo QT
20
Aclidinio Bromuro 200 µg Giorno 1
Aclidinio Bromuro 200 µg Giorno 3
Aclidinio Bromuro 800 µg Giorno 1
Aclidinio Bromuro 800 µg Giorno 3
Moxifloxacina 400 mg Giorno 1
Moxifloxacina 400 mg Giorno 3
QTcI (msec)
15
10
soglia: 5 msec
5
0
-5
0
2
4
6
8 10 12 14 16 18
Tempo dopo la somministrazione (ore)
20
22
24
Studi di Fase I, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo e farmaco attivo su 272 soggetti sani. I soggetti sono stati
randomizzati al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg, Aclidinio Bromuro 800 μg, placebo, o moxifloxacina 400 mg (in aperto) al giorno per 3 giorni.
Lasseter KC, et al, J Clin Pharmacol 2011;51:923-932.
L’aclidinio non necessita di aggiustamenti della dose in
pazienti con ridotta funzione renale
Concentrazione plasmatica
(pg/mL)
250
Funzione renale normale(n=6)
Insufficienza renale lieve (n=6)
Insufficienza renale moderata (n=6)
Insufficienza renale grave (n=6)
200
150
100
50
0
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
12
24
36
48
Tempo (ore)
Studio di Fase I, in aperto, a singollo centro, a dose singola su pazienti (n=24) con diversi livelli di funzione renale determinata con la clearance della
creatinina (normale, lieve, moderata, grave). A ciascun partecipante è stata somministrata una singola dose di Aclidinio Bromuro 400 μg.
Schmid K, et al, ClinTher 201032:1798–1812.
Riprodotto con il permesso di Elsevier, 7567
L’aclidinio non necessita di aggiustamenti della dose in
pazienti giovani e anziani
Concentrazione plasmatica
(pg/mL)
90
80
Aclidinio 400 µg
70
Pazienti giovani, Giorno 1
Pazienti anziani, Giorno 1
Pazienti giovani, Giorno 3
Pazienti anziani, Giorno 3
Limite inferiore di quantificazione
60
50
40
30
20
10
0
0
4
8
12
16
20
24
Tempo dopo la somministrazione (ore)
Studio di Fase I, in aperto, a due periodi, a dosi multiple su pazienti giovani (età 40–59 anni; n=12) e anziani (età 70 anni; n=12) con BPCO da
moderata a grave. Ai pazienti è stato somministrato Aclidinio Bromuro 200 μg QD per 3 giorni; dopo un periodo di washout di 7 giorni, ai pazienti è
stato somministrato Aclidinio Bromuro 400 μg QD per 3 giorni.
Fig. 1 da: de la Motte S, et al, Int J Clin Pharmacol Ther 2012;50: 403-412.
Riprodotto con il permesso di Dustri-Verlag
Conclusioni
1) Patient centered management
2) Mortalità e comorbilità
3) Sintomi BPCO
4) Aclidinium
a. Caratteristiche
b. Impatto
c. Profilo di sicurezza