L'ipersensibilità di tipo IV è una reazione cellulo-mediata che si verifica a
distanza di 12-72 ore dal contatto con l'antigene. Nel fenomeno sono coinvolti
i linfociti T che siano stati precedentemente sensibilizzati dall'incontro con
l'antigene. In occasione di un re-incontro si avrà il rilascio di linfochine con
alterazione della permeabilità capillare e vasodilatazione con richiamo, in loco,
di fagociti (macrofagi).
Le citochine principali sono :
•IL-2
•IFN-g
•Fattore di inibizione macrofagica
•TNF-b
Dermatite da
contatto
Encefalomielite
Rigetto degli
allotrapianti
(trapianti di
organi)
(infiammazione
del cervello) da
vaccinazione
antirabbica.
Ipersensibiltà
di IV tipo
Tiroidite
(infiammazione
della ghiandola
tiroide)
Granulomi
dovuti ad
organismi
intracellulari
Alcune
ipersensibilità
a farmaci
In questo tipo di ipersensibilità abbiamo una sostanziale differenza rispetto alle
altre forme, nelle quali gli anticorpi rappresentano l’elemento ricognitivo.
La distinzione anticorpo-linfocita T per le reazioni di tipo ritardato fu dimostrata la
prima volta con un semplice esperimento effettuato negli anni 50.
Quando viene denaturato un antigene proteico esso può stimolare una risposta di
tipo ritardato mediata dai linfociti T , inoltre la denaturazione normalmente
distrugge la capacità degli anticorpi di riconoscere i loro bersagli antigenici.
Come dei frammenti digeriti di proteine più grandi, l’antigene viene presentato
dalle molecole MHC sulla superficie delle cellule presentanti l’antigene (APC).
Le due fasi principali sono :
Questa fase si verifica con la prima esposizione all’antigene
1. Gli apteni quando sono assorbiti dalla cute si legano alle proteine della cute
e creano nuovi epitopi.
1. Queste proteine vengono assunti localmente dalle cellule dentritiche ,
processati e presentati ai linfociti T nei linfonodi drenanti o in altre aree dove
siano concentrate le cellule immuni
2. In queste sedi i linfociti si differenziano nel sottotipo TH1 , in relazione alla
sintesi di IL-12 e di altre citochine da parte delle APC
3. Queste cellule T poi proliferano e possono differenziarsi in cellule della
memoria.
4. La manifestazione clinica compare in maniera ritardata dopo qualche giorno.
7. Studi recenti hanno dimostrato che anticorpi di classe IgM diretti contro l’antigene
sensibilizzante sono rapidamente indotti dopo la riesposizione sulla cute.
8. Questi anticorpi attivano il complemento , rilasciando il C5a che recluta una
popolazione di polimorfonucleati che persistono solo per poche ore .
9. Anche le mastcellule vengono attivate dal legame col C5a e producono TNF-a
che prepara localmente l’endotelio vascolare per il reclutamento di linfociti T
prevalentemente sensibilizzati.
10. Gran parte dei polimorfonucleati scompaiono per essere rimpiazzati dai linfociti T
e da un infiltrato monocitario che , con l’accoppiamento di alcuni basofili , forma
dei monicotti intorno ai vasi sanguigni.
11. Questi linfociti T attivati , poiché sono del sottotipo TH1 , iniziano a secernere
grandi quantità di IFN-g dopo la restimolazione da parte degli APC locali.
13. Incremento della permeabilità vascolare e la sintesi da parte dei monociti di
fibrinogeno produce le prime tracce del muro di fibrina che circonderà lo
stimolo antigenico percepito.
14. L’insieme di cellule e fibrina determinerà la produzione caratteristica del
nodulo indurativo ( dal latino durus che vuol dire consistente ).
15. Il picco di comparsa di questa lesione si evidenzia intorno al 3 giorno
16. Poiché gran parte delle forme di ipersensibilità di IV tipo d’importanza clinica
coinvolge la cute, l’ultimo risultato è la formazione di un’eruzione cutanea che
di solito sparisce nel giro di alcuni giorni.
Se il materiale che inizia il processo elude la degradazione o, se l’antigene è un
microbo come nel caso del Mycobacterium tubercuosis, la risposta entra nella
terza fase :
La formazione del granuloma
I granulomi sono raccolte organizzate di cellule immunitarie , prevalentemente
della linea monocitaria, che funzionalmente circoscrivono un focolaio
infiammatorio. Queste cellule comprendono :
• Monociti che assumono l’apparenza di cellule
epiteliali (istiociti epiteliodi)
•Macrofagi
•Cellule giganti multinucleate
Le piccole molecole che provocano queste reazioni sono :
A. solfato di nichel
B. composto vegetale “urushiol”
Piante del genere Rhus , che comprende varie specie di edere ,
contengono Urushiol.
Le molecole si coniugano con proteine self di
grandi dimensioni della cute.
Le proteine self modificate sono poi assunte
dalle APC, quali cellule di Lagerhans del derma
e trasportate ai linfonodi locali.
Le proteine vengono processate dalle APC e
presentate attraverso le molecole MHC I o II.
I linfociti CD4+ e CD8+ presenti nel sito e aventi
recettori specifici per questo neoepitopo
presente sulla proteina self , saranno stimolati a
proliferare e a differenziarsi in cellule della
memoria.
Esposizione successiva all’agente
sensibilizzante determina , l’eruzione di piccole
vescicole o formazione di una irritazione cutanea
a carattere esfoliativo (eczema) .
Sono risposte allergiche polmonari che inizialmente si presentano come
reazioni da immunocomplessi di III tipo nel parenchima alveolare.
L’esposizione successiva all’antigene o continua , come nel caso di nel caso
occupazionale tipo la raccolta del fieno o l’allevamento di piccioni , può condurre
a risposte di tipo DTH , con attivazione dei linfociti T e successiva formazione di
granulomi.
Un successivo stadio può essere rappresentato dalla lenta risoluzione dei
granulomi polmonari. In questo caso si passa ad una reazione di tipo fibrotica ,
elaborata dai fibroblasti, come può avvenire nel normale processo di
cicatrizzazione.
Iniziato il processo al livello polmonare raggiungerà come esito all’enfisema.
Altre polmoniti sono riscontrabili in soggetti esposti ad una gran varietà di materiali
inorganici e relativamente insolubuli :
•Polmonoti del minatore ( antracosi )
•Silicosi
•Asbestosi
•Siderosi (polmonite dei lavoratori siderurgici)
Le particelle di dimensioni nanometriche hanno accesso alle porzioni distali del
polmone come particelle organiche. I macrofagi risultano riccamente pigmentati e
organizzati in noduli granulomatosi. Il processo di estende ai linfonodi locali. Gli
stessi possono progredire in cicatrici fibrose.
L’organismo prova a circoscrivere la lesione nel modo più completo con la
formazione di una prigione di materiale simile all’osso intorno allo stimolo
provocativo originale.