Ritardo mentale:
quando il cariotipo è diagnostico
Casi clinici del mercoledì: 07/11/2012
Tutors
AIF
Dott. A. Romano/N. Brunetti-Pierri
Dott.ssa M. Cerbone
Giunge a ricovero Mohamed…
Motivo del ricovero:
ritardo nel linguaggio
difficoltà nell’apprendimento
All’ingresso:
Età: 8 anni
Peso: 25,500 Kg (50-75° ct)
Altezza: 130 cm (50-75° ct)
Circ. cranica: 53 cm (media / +2DS)
Etnia: marocchina
EO: numerose macchie caffè-latte diffuse su tutto il corpo
note dismorfiche lievi con ponte nasale ampio e depresso
Ritardo mentale
DEFINIZIONE DSM IV
CRITERIO A:
Significativa limitazione delle funzioni cognitive:
QI < 70
CRITERIO B:
Significativa limitazione funzioni adattive in almeno 2 aree:
comunicazione
cura della propria persona
vita in famiglia
capacità sociali/interpersonali
uso risorse di comunità
autodeterminazione
CRITERIO C:
Esordio < 18 anni
capacità di funzionamento
QUOZIENTE
RITARDO MENTALE
INTELLETTIVO
scolastico
lavoro
Lieve
50/55 – 70/75
tempo libero
Moderato
30/40 - 50/55
salute
Grave
20/25 – 35/40
sicurezza
Profondo
< 20/25
Eziologia
RITARDO
SEVERO
RITARDO
LIEVE-MODERATO
Eziologia
Vasto campo di
indagine
Alta frequenza
insuccessi diagnostici
Grandi progressi negli ultimi 20 anni nel rendimento diagnosico:
dismorfologia
citogenetica
genetica
molecolare
neurofisiologia
neuroimaging
Diagnosi
 Identificazione del ritardo: utilizzo di test specifici
 Storia familiare con albero a 3 generazioni e storia perinatale
 EO accurato: alterazioni cutanee, descrizione e misurazione di
eventuali anomalie, foto e video
 Test genetici: cariotipo standard, cariotipo ad alta risoluzione, FISH,
analisi dei subtelomeri, indagine genetica per X-fragile e sindrome di
Rett, array-CGH
 Test metabolici: resa diagnostica bassa (1%) nei casi non selezionati
(maggiore per ricerca di difetti della glicosilazione e della sintesi e del
trasporto della creatina)
 Indagini neuroradiologiche: RM preferita alla TC
 Indagini neurofisiologiche: EEG (epilessia, grave compromissione del
linguaggio, s. Angelman...)
 Valutazione sensoriale visiva ed uditiva: screening visivo, esame
oftalmologico ed audiometrico
La storia clinica

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
ANAMNESI FAMILIARE
Genitori non consanguinei originari dello stesso villaggio in Marocco
Tre sorelle in buona salute
Alcuni membri familiari deceduti per cause sconosciute
Un cugino di I grado con ritardo mentale
ANAMNESI PERSONALE
Fenomeni perinatali normoevoluti
Numerose macchie caffè-latte presenti dalla nascita
SPM ritardato: deambulazione autonoma a 20 mesi, prime parole a 12
mesi
Trasferimento in Italia all’età di 4 anni
Difficoltà nell’apprendimento e ritardo nel linguaggio
14 y
13 y
7y
6y
Work-up diagnostico
a) Identificazione del ritardo:
• Leiter-R (intelligenza non verbale): QI = 65 (ritardo mentale lieve)
b) Indagini di laboratorio:
• Profilo tiroideo: nella norma
• Indagini metaboliche su sangue ed urine: nella norma
c) Valutazione sensoriale:
• Esame audiometrico: nella norma
• Valutazione oftalmologica: nella norma
d) Indagini neuroradiologiche:
• RM encefalo: cisti aracnoidea di grandi dimensioni nella regione
temporale di destra comprimente il lobo temporale ed il ventricolo
laterale
Roid GMM, L.J. International Performance Scale-Revised: Examiners Manual. Wood Dale, IL: Stoelting Co., 1997
Work-up diagnostico
e) Indagini genetiche:
• X-fragile:
non evidenza di espansione della tripletta CGG nell’esone 1 del gene FMR-1
• Cariotipo standard:
L’analisi ha evidenziato una linea cellulare, presente per il 50%, con cariotipo normale maschile 46,XY.
L’altro 50% delle cellule esaminate presentano elevata instabilità della eterocromatina pericentromerica
dei cromosomi 1 e 16. In particolare si riscontrano delezioni, associazioni, interscambi e duplicazioni di
parti o interi bracci di tali cromosomi che formano delle strutture a bracci multipli il cui centro è sempre
rappresentato dall’eterocromatina presente sui cromosomi 1 e 16.
SOSPETTO DI SINDROME ICF
Sindrome ICF
(Immunodeficienza, instabilità centromerica, anomalie facciali)
 Rara malattia genetica autosomico recessiva (circa 50 casi
descritti)
 Infezioni ricorrenti: secondarie ad ipo-agammaglobulinemia
 Note dismorfiche: ipertelorismo, ponte nasale appiattito ed
ampio, epicanto, orecchie a basso impianto, macroglossia
 Ritardo mentale
 Aumentato rischio di patologie ematologiche e tumori
 Prognosi: influenzata dalla severità dell’immunodeficienza
Blanco-Betancourt et al. Defective B-cell-negative selection and terminal differentiation in the ICF syndrome Blood 2004.
Ehrlich M et al Immunodeficiency, centromeric region instability, facial anomalies syndrome (ICF). Orphanet J Rare Dis 2006
Sindrome ICF
(Immunodeficienza, instabilità centromerica, anomalie facciali)
 Marker diagnostico: instabilità centromerica derivante da
un’ipometilazione del DNA  aspetto caratteristico dei
cromosomi
 Tipi (clinicamente indistinguibili):
• ICF tipo 1 (60%): mutazioni nel gene della metiltransferasi di
tipo 3B (DNMT3B)
• ICF tipo 2 (40%): mutazioni diverse da DNMT3B tra cui
mutazioni nel gene ZBTB24
Blanco-Betancourt et al. Defective B-cell-negative selection and terminal differentiation in the ICF syndrome Blood 2004.
Ehrlich M et al Immunodeficiency, centromeric region instability, facial anomalies syndrome (ICF). Orphanet J Rare Dis 2006
Conferma diagnostica
A. Southern Blot per analisi
dell’ipometilazione di NBL2 e
degli α-satelliti
 Ipometilazione di entrambi: ICF2
B. Sequenziamento della regione
di ZBTB24:
 mutazione missenso in
omozigosi nel gene ZBTB24
(c.1222T>G)
 Genitori: eterozigoti per la
mutazione
Immunodeficienza e sindrome ICF
 Ipo-agammaglobulinemia nell’ 89% dei pazienti descritti
 Infezioni: presentazione clinica più frequente
 40.5% dei casi descritti deceduti per infezioni respiratorie severe o
sepsi
Patient
Control range
IgG (mg/dl)
10.1
6.73-17.34
IgM (mg/dl)
0.19
0.47-3.11
IgA (mg/dl)
1.47
0.41-3.68
IgG1 (mg/dl)
7.05
4.00-10.8
IgG2 (mg/dl)
1.30
0.85-4.10
IgG3 (mg/dl)
1.77
0.13-1.42
IgG4 (mg/dl)
0.03
0.00-1.89
White blood cells (x103/µL)
6.70
4.50-13.50
% lymphocytes
39.00
20.0-51.0
% granulocytes
51.00
40.0-75.0
CD22+ (cells/mm3)
360.0
200.0-1300.0
CD16+ (cells/mm3)
104.0
200.0-400.0
CD3+
1846.0
1000.0-3900.0
(cells/mm3)
CD4+ (cells/mm3)
CD8+ (cells/mm3)
a) Riduzione dei livelli di
IgM sieriche
b) Riduzione dei livelli delle
cellule NK
560.0-2700.0
ASSENZA 854.0
DI MANIFESTAZIONI
CLINICHE DI
728.0
330.0-1400.0
IMMUNODEFICIENZA!!
Hagleitner et al. Clinical spectrum of immunodeficiency, centromeric instability and facial dysmorfism. J Med Genet 2008
Peculiarità del caso
 Assenza di immunodeficienza:
- presenza di casi senza immunodeficienza non diagnosticati?
 Presenza di una malformazione cerebrale:
- mai descritta prima (casi non investigati con RM?)
- mutazione ZBTB24 ipometilazione del gene DNMT3B 
cambiamenti di espressione di geni critici nella neurogenesi
- RM indicata in pazienti con ICF?
Interesse pediatrico
Cariotipo nella diagnostica del ritardo mentale: quale ruolo?
Raccomandazioni recenti sulla diagnostica del ritardo mentale
suggeriscono di utilizzare l’array-CGH come indagini genetica
di prima linea
Test genetici e ritardo mentale
Miller DT. Am J Hum Genet 2010
Liang J-S. Pediatr. Neonatol 2008
Test genetici e ritardo mentale
TEST GENETICO
ARRAY-CGH
RESA DIAGNOSTICA
NON SINDROMICI
SINDROMICI
7.8%
10.6%
CARIOTIPO STANDARD
4%
FISH
3.5%
3%(18.6%)*
4.2%
*
s. Down inclusa
 Array-CGH potere diagnostico maggiore del cariotipo standard fatta
eccezione per i casi in cui ci sia un forte sospetto di cromosomopatia
 Riarrangiamenti bilanciati e mosaicismi di basso grado non sono
individuabili con l’array-CGH, anche se queste alterazioni
rappresentano < 1% dei casi di ritardo mentale.
Michelson et al et al. Evidence report: genetic and metabolic testing on children with global developmental delay. Neurology 2011
Conclusioni
RITARDO MENTALE:
SINDROME
ICF:
 Attenta valutazione
di anomalie cutanee e tratti dismorfici lievi
 utile
Sospettarla
anche
in assenza
immunodeficienza
a definire
l’eziologia
del di
ritardo
mentale
 Esecuzione di una RM encefalo nei pazienti con ICF?
 Alcune malattie genetiche responsabili di ritardo mentale
possono essere individuate con il cariotipo e restare
misconosciute effettuando la sola analisi con l’array-CGH
GRAZIE
DELL’ ATTENZIONE