Il giro vita come fattore di
rischio e prognosi delle
neoplasie
Andrea DeCensi
SC Oncologia Medica,
Ospedali Galliera, Genova
Il sovrappeso e l’obesità
appaiono correlati ad una
aumentata incidenza di:
diabete
cardiopatie
tumori
L’obesità è la seconda causa
prevenibile di mortalità nei
paesi occidentali
Fernando Botero, 2001
Donna seduta
2
Lesson from cardiology!
The benefit of preventive care on CVD death
From Jemal, A. et al.
CA Cancer J Clin
2010;60:277-300.
La Sindrome Metabolica
Epidemia del millennio
I criteri diagnostici adottati dai diversi gruppi di
esperti, in generale includono, tra i fattori di rischio:




un’elevata glicemia,
una dislipidemia aterogena (caratterizzata da elevati
livelli di trigliceridi e bassi livelli di HDL colesterolo),
livelli normali-alti di pressione arteriosa sistolica e
diastolica
obesità addominale.
Obesità
Androide (a mela, addominale, viscerale) - “maschile”
− parte superiore del corpo (viso, collo, spalle, parte dell’addome
sopra l’ombelico)
− sviluppo pronunciato della muscolatura
• complicanze:
− diabete, iperlipoproteinemia, ipercolesterolemia, iperuricemia,
− ipertensione e aterosclerosi
− cancro
Ginoide (a pera, sottocutanea) - “femminile”:
− parte inferiore del corpo (anche, natiche, cosce,
parte dell’addome sotto l’ombelico)
− muscolatura molto meno sviluppata
• complicanze:
− opinioni discordi
5
Tabella peso
per altezza
6
BMI (Body Mass Index) IMC
40
Sovrappeso di Grave
3° grado
obeso
30-40
Sovrappeso di
Obeso
2° grado
25-30
Sovrappeso di
Sovrappeso
1° grado
20-25
Normopeso
Normale
Sottopeso
Magro
< 20
7
Obesita maschile italia 2008-12
Obesita femminile Italia 2008-12
Prevalence of Metabolic Syndrome (ATP III
Criteria) in NHANES III and Italian Population
NHANES III
Italy
Overall 22% for age 20 years and older
Ford ES, et al. JAMA. 2002;287(3):356-359.
The Italian Cardiovascular Epidemiological
Observatory It Heart J 2004 (suppl 3): 49S92S.
Circonferenza Vita (CV)
• Si correla strettamente alla distribuzione viscerale del
tessuto adiposo e al rischio di comorbilità
Rischio di complicanze metaboliche associate all’obesità
Aumentato
Notevolmente
aumentato
Uomini
> 94 cm
> 102 cm
Donne
> 80 cm
> 88 cm
11
Un rischio per la salute – tumori
• Numerosi studi epidemiologici e trials clinici hanno indicato
che esiste un’associazione positiva nei due sessi tra
obesità ed elevata incidenza o mortalità per tumore
14
Un rischio per la salute – tumori
Associazione tra incremento di BMI e incremento della
incidenza di tumori
Solida evidenza di associazione tra
eccesso di adiposità e rischio di
tumore
Limitata evidenza di associazione tra
eccesso di adiposità e rischio di
tumore (studi non consistenti)
Tumore colon-rettale
Tumore alle ovaie
Tumore al seno (postmenopausa)
Tumore alla prostata
Tumore all’endometrio
Tumore al pancreas
Tumore al rene
Tumore alla vescica
Adenocarcinoma esofageo
Melanoma
Tumore alla cervice uterina
15
Obesity, Diabetes/Insulin Resistance and Cancer:
Potential Mechanisms
Inflammation
Adipokines
Hyperinsulinemia
Hyperglycemia
Obesity
Diabetes /
Diabetes Drugs
Diet
Physical Activity
Cancer
Background
Insulin and cancer
 Strong anabolic effect of insulin enhancement of DNA
synthesis and cell proliferation
 IRs are almost ubiquitously present in human BC and have
prognostic relevance
 IRs activate a cascade of proliferative and antiapoptotic
events
 Cross-activation of the insulin-like growth factor (IGF)
receptor family
Michael Pollak: Nature Reviews Cancer 8, 915-928
Diabetes and cancer: a meta-analysis
Cancer
All cancers
First
Author
Noto
Breast
PY
n studies RR (95%CI)
2011
12
1.10 (1.04-1.17)
Larsson
2007
20
1.20 (1.12-1.28)
Breast
Liao
2011
10
1.23 (1.18-1.27)
Bladder
Larsson
2006
16
1.24 (1.08-1.42)
Biliary tract
Ren
2011
21
1.43 (1.18-1.72)
Cholangiocarcinoma
Jing
2012
5
1.60 (1.38-1.87)
Colorectum
Deng
2012
24
1.26 (1.20-1.31)
Endometrium
Friberg
2007
16
2.10 (1.75-2.53)
Esophagus
Huang
2012
17
1.30 (1.12-1.50)
Gastric
Tian
2012
25
1.11 (1.00-1.24)
HCC
Wang
2012
18
2.01 (1.61-2.51)
Kidney
Larsson
2011
9
1.42 (1.06-1.91)
Liver
Gao
2010
14
3.33 (1.82-6.10)
Non-Hodgkin’s lymphoma
Mitri
2008
15
1.19 (1.04-1.35)
Pancreas
Ben
2011
35
1.94 (1.66-2.27)
Prostate
Kasper
2006
19
0.84 (0.76-0.93)
Gandini S, DeCensi A et al JCO 2012 in press
C-peptide / Insulin and Risk of Breast Cancer
Pisani P
Arch Physiol Biochem 2008; 114:63-70
Insulin and Breast Cancer Prognosis
Death p=0.001
HR
Distant Recurrence p=0.007
Insulin Quartiles (pmol/L)
Goodwin PJ et al. J Clin Oncol 2002
Stile di vita
La dieta lombarda
La mia dieta
• Colazione: latte magro e 2 formelle di
frumento integrale
• Pranzo: insalata con tonno sgocciolato
e aceto balsamico; 1 frutto
• Cena: dieta libera, se possibile
dissociata, con 2-3 bicchieri di vino
Attività Fisica

L’attività fisica raccomandata all’inizio del programma deve
essere modesta, basata sulla propensione e sulle capacità del
paziente, per poi essere aumentata gradualmente in durata e
frequenza fino a 30-45 minuti al giorno di moderata attività
aerobica per 3-5 giorni alla settimana (obiettivo: 150
min/settimana).

Maggiori livelli di attività fisica, pari ad almeno un’ora al giorno
di attività moderata (camminata) o 30 minuti al giorno di attività
più vigorosa (jogging) possono essere necessari per ottenere
un’efficace perdita di peso a lungo termine.
ADM–SID Linee-guida e raccomandazioni Diabetes and
nutrition Study Group EASD
Diabetes Drugs

Drugs that raise insulin levels
– Insulin secretagogues – sulfonylureas
– Human insulin
– Insulin analogues (e.g. glargine, detemir)

Drugs that lower insulin levels
– Metformin
– Thiazolidinediones (e.e. rosiglitazone)
Metformina
Galega officinalis (pelo di puzzola)
Diabetes Prevention Program (DPP)Schema
Age ≥ 25
BMI ≥ 24
Impaired Glucose Tolerance (140-199mg/dl)
Elevated Fasting Plasma Glucose (95-125mg/dl)
Standard lifestyle recommendations
Randomized
Intensive Lifestyle
(n = 1079)
Metformin
(n = 1073)
Placebo
(n = 1082)
To prevent or delay the development of type 2 diabetes
New onset of diabetes under metformin by
baseline BMI and glucose level
Variable
N (%)
Incidence
Placebo
Metformin
Reduction in Incidence
Lifestyle
Cases/100 person yr
Metformin vs. placebo
% (95% CI)
BMI
22 to <30
1045 (32.3)
9.0
8.8
3.3
3 (-36 to 30)
30 to <35
995 (30.8)
8.9
7.6
3.7
16 (-19 to 41)*
≥ 35
1194 (36.9)
14.3
7.0
7.3
53 (36 to 65)*
Plasma Glucose (in the fasting state)
95-109 mg/dL
2174 (67.2)
6.4
5.5
2.9
15 (-12 to 36)*
110-125 mg/dL
1060 (32.8)
22.3
12.3
8.8
48 (33 to 60)*
*p<.05 for heterogeneity
Diabetes Prevention Program, NEJM 346; 2002
Forest plot for Metformin and cancer incidence
Monami, 2008
Currie, 2009
Libby, 2009
Yang, 2010
Hense , 2011
Geraldine, 2012
SRR adjusted for BMI: 0.74 (0.55-0.99)
Home, 2010 (ADOPT)
Home, 2010 (RECORD)
Lee, 2011
Morden, 2011
Ruiter, 2012
SRR unadjusted: 0.67 (0.24-1.87)
Summary RR: 0.66 (0.42-1.03)
I2=93
0.1
0.2
0.6 0.8
1.3 1.7
Forest plot for Metformin and cancer mortality
Landman, 2009
Libby, 2009
Bo, 2011
SRR adjusted for BMI: 0.58 (0.37-0.92)
UKPDS, 1998
Bowker, 2006
Melbin, 2011
Currie, 2012
SRR unadjusted: 0.51 (0.20-1.27)
Summary RR: 0.56 (0.40, 0.78)
I2=21
0.2
0.6
0.8 1.0 1.3 1.7
metformin and breast cancer risk: BMI
Breast cancer
estimates
n. of
studies
SRR (95%CI)
I2%
Unadjusted
5
1.00 (0.83, 1.22)
63
Adjusted for BMI
5
0.79 (0.62, 1.01)
39
P-values
between groups
0.02
Gandini S, Puntoni M et al, 2012
WOP Trial of Metformin
Double core
biopsy
N =200
stage I/II/IIIa
not suitable for
neo-adjuvant therapy
Metformin 850 mg
qd, dd 1-3
bid, dd 4-28
R
Stratification by ER
Placebo
Primary endpoints: Ki-67
S
U
R
G
E
R
Y
Proportional change Ki67, mean (95%CI)
Effect of metformin versus placebo on Ki-67 change
by HOMA index and BMI
30%
P-interaction=0.04
P-interaction=0.14
20%
11.1%
10%
8.2%
4.0%
0%
-10%
-20%
HOMA=fasting glucose
(mmol/L)x
insulin (mU/L)/22.5
-10.5%
-8.0%
-30%
Overall
HOMA
index
≤ 2,8
Bonanni et al. JCO May 7, 2012 epub
HOMA
index
> 2,8
BMI ≤ 27 BMI > 27
(75th
(75th
perc.le) perc.le)
NCIC CTG MA.32
T1–3*, N0-3,M0 invasive breast cancer
diagnosed within 1 year
Any radiotherapy, chemotherapy**,
endocrine therapy, trastuzumab, biologics,
bisphosphonates
* If pT1C, ≥ 1 adverse prognostic factor
** CXT must be completed
STUDY SCHEMA
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
Metformin
850 mg po bid X 5 years
(includes 4-week ramp-up
of 850mg po daily)
Identical Placebo
One caplet po bid X 5 years
(includes 4 week ramp-up
of one caplet po daily)
Primary Outcome:
Invasive cancer free survival
Secondary Outcome:
Overall survival, Distant Disease-Free Survival, Breast Cancer Free Interval,
Adverse Events, Hospitalization (CV, diabetes), QOL (888 subjects)
Embedded Correlative:
Weight, Fasting Insulin (baseline, 6 months, 5 years), Tumor Tissue
Sample Size:
3,582 (431 events) – 5 year IDFS 0.85 in placebo arm, HR =0.76, α=0.05
β=0.20
2 interim analyses (benefit, futility) at 144 and 288 events
Planned subset analyses (α=0.10, 2 sided; β=0.80) in ER/PgR neg (HR 0.65)
and Triple Neg (HR 0.55)
FUNDED BY: NCI (US), CCS, BCRF, Apotex Canada, CBCF, Komen
Alcool e cancro.
“Una relazione da dosare”
• Parliamo solo di light drinking (fino a 20 g/die) per l’alta
frequenza del fenomeno e le conseguenze sulla salute
• A dosi>30 g/die l’alcool è sicuramente cancerogeno
• L’alcool in quantità lievi o moderate (10-20 g/die=1-2
bicchieri) riduce il rischio cardiovascolare del 25-30%
• Il beneficio cardiovascolare potrebbe essere in parte
dovuto agli antiossidanti (studio vino rosso versus gin)
• Gli eventuali effetti protettivi della componente
antiossidante del vino (rosso) e della birra sul cancro
sono tuttora poco noti
Rischio di mortalità CVD in chi beve alcool
rispetto a chi non beve (N=1.184.956)
Ronksey et al
BMJ 2011
Meccanismo cancerogentico dell’alcool
L’acetaldeide, il primo
metabolita prodotto
nel fegato
dall’ossidazione
dell’etanolo, è
responsabile
dell’effetto
cancerogeno sul
tratto aereo-digestivo
e la mammella a
causa dell’effetto
mutageno sul DNA
Seitz HK, Stickel F. Molecular mechanisms of alcohol mediated carcinogenesis. Nature Reviews, 2007
39
Lo studio delle infermiere
americane (NHS)
•105.986 infermiere arruolate
(età > 55 aa)
•Durata dell’osservazione: dal
1980 al 2008, 7690 casi di
carcinoma della mammella
Quante donne si ammalano in più alla
mammella per effetto dell’alcool?
Numero (%) di tumori mammari su
100.000 persone all’anno
500
400
300
200
100
0
281
0.28%
nessuno
309
0.31%
333
0.33%
351
0.35%
356
0.35%
433
0.43%
1/2
1
2
3
>3
bicchiere bicchiere bicchieri bicchieri bicchieri
Incremento del rischio relativo per ogni
10 g d’alcool in più (trend) in base all’età
Per ogni bicchiere di vino in più
18 – 40 anni
RR=1.16
(+16%)
Chen W.Y. Et al, JAMA, November 2, 2011 – Vol 306, No.17
> 40 anni
RR=1.08
(+8%)
Rischio relativo e incidenza di cancro mammario in
relazione al numero massimo di alcolici consumati
in 1 giorno (binge drinking)
2
1.5
RR
364
392
387
414
0
1-2
3-4
5-7
1
0.5
0
Chen W.Y. Et al, JAMA, November 2, 2011 – Vol 306, No.17
The Million Women Study
•
•
•
•
1.280.296 donne arruolate (età > 55 aa)
25% non bevitrici
Media nelle bevitrici=10 g alcool al dì
68.775 casi di carcinoma invasivo registrati in 7 anni di
osservazione
RISULTATI
• Il consumo di alcool AUMENTA rischio di sviluppare
carcinomi del cavo orale, laringe, esofago, mammella,
retto, fegato
• Il consumo di alcool DIMINUISCE il rischio di sviluppare
carcinoma della tiroide, rene e linfomi non Hodgkin
Rischio di cancro per ogni 10 g in più di alcool al giorno
Allen J Natl Cancer Inst 2009;101: 296 – 305
Rischio di cancro alla mammella per quantità e tipo di alcolico
Allen J Natl Cancer Inst 2009;101: 296 – 305
Rischio di cancro delle vie aeree ed esofago per
quantità di alcool e fumo
Allen J Natl Cancer Inst 2009;101: 296 – 305
Conclusioni
• 1-2 biccheri al dì aumentano rischio di cancro mammario,
del cavo orale, faringe ed esofago ma riducono il rischio di
cancro del rene, della tiroide e di linfoma NH
• Il rischio per i tumori delle vie aeree ed esofago si annulla
in chi non fuma
• Il rischio maggiore è per il cancro mammario, che va però
confrontato con la forte protezione cardiovascolare
• Donne con storia o rischio aumentato di cancro mammario
dovrebbero bere con cautela (< 1 bicchiere al giorno)
• Le bevitrici abituali dovrebbero effettuare controlli
periodici della mammella
Andrea, stasera
niente
degustazione!
Non c’è nulla come dirigere un’unità di oncologia medica
per apprezzare la bellezza e l’importanza della prevenzione!
Grazie per l’attenzione!