Farmaci antiepilettici Epilessie Epilessie • Manifestazioni accessuali ricorrenti, clinicamente polimorfe, dovute ad una scarica simultanea ed eccessiva di neuroni cerebrali. In base all’eziopatogenesi si distinguono: - epilessie idiopatiche - epilessie secondarie o sintomatiche Classificazione • Crisi parziali - semplici - complesse - secondariamente generalizzate • Crisi generalizzate - convulsive, tonico-cloniche o del tipo Grande Male - assenze semplici o del tipo Piccolo Male - miocloniche Registrazioni elettroencefalografiche nell’epilessia Farmaci antiepilettici Antiepilettici tradizionali Nuovi antiepilettici • • • • • • • • • • • • • • • Fenobarbital Fenitoina Carbamazepina Acido valproico Etosuccimide Benzodiazepine Vigabatrin Gabapentina Lamotrigina Felbamato Oxcarbazepina Tiagabina Topiramato Levetiracetam Zonisamide Farmaci antiepilettici Meccanismo generale d’azione • riducono la diffusione dell’eccitamento da un focus epilettogeno che scarica in modo anormale ai tessuti cerebrali adiacenti Dal punto di vista neurochimico: • stabilizzano le membrane neuronali, bloccando i canali del sodio e del calcio • possono potenziare la neurotrasmissione inibitoria mediata dal GABA • possono ridurre la neurotramissione eccitatoria mediata dagli aminoacidi eccitatori Antiepilettici e canali del sodio Antiepilettici e canali del calcio Antiepilettici e trasmissione GABAergica Antiepilettici e trasmissione GABAergica Antiepilettici e trasmissione glutammatergica Meccanismo d’azione dei farmaci antiepilettici Meccanismo d’azione Farmaci Blocco dei canali del Na+ voltaggio dipendenti Vecchi AEDs: Carbamazepina, Fenitoina Nuovi AEDs: Felbamato, Lamotrigina, Oxcarbazepina, Topiramato, Zonisamide Blocco dei canali del Ca++ voltaggio dipendenti Vecchi AEDs: Acido valproico, Carbamazepina, Etosuccimide Nuovi AEDs: Gabapentin, Lamotrigina, Oxcarbazepina, Pregabalin, Topiramato, Zonisamide Potenziamento dei sistemi inibitori GABA-mediati Vecchi AEDs: Acido valproico, Benzodiazepine, Primidone, Fenobarbitale Nuovi AEDs: Gabapentin, Pregabalin, Tiagabina, Topiramato, Vigabatrin Antagonismo dei recettori di aminoacidi eccitatori Nuovi AEDs: Felbamato, Topiramato Antiepilettici tradizionali FENOBARBITAL Meccanismo d’azione • aumenta l’attività inibitoria del GABA legandosi ad un sito recettoriale collegato al complesso del GABA-A e determinando l’apertura dei canali del cloro Farmacocinetica • assorbimento lento ma completo, poco legato alle proteine plasmatiche (4060%) • metabolizzato per via ossidativa; lunga emivita (60-180 ore) • potente ed aspecifico induttore degli enzimi microsomiali epatici implicati nel metabolismo di numerosi farmaci Sistema gabaergico: recettore GABA-A FENOBARBITAL Effetti indesiderati • sedazione, nistagmo, atassia, disartria, irritabilità ed iperattività nei bambini, agitazione e confusione nell’anziano • anemia megaloblastica, osteomalacia Uso clinico • crisi parziali e crisi generalizzate tonico-cloniche • efficace nella profilassi e terapia delle convulsioni febbrili nei bambini • livelli ematici terapeutici: 15-40 g/ml FENITOINA Meccanismo d’azione • blocca i canali del sodio voltaggio-dipendenti (prolunga l’inattivazione dei canali del sodio, limitando la scarica neuronale ripetitiva o ad alta frequenza), stabilizzando la membrana neuronale Farmacocinetica • assorbimento lento, elevato grado di legame alle proteine plasmatiche • metabolizzata mediante para-idrossilazione; questa via metabolica è saturabile ed il farmaco ha una cinetica dose-dipendente; emivita plasmatica di circa 2030 ore • induce gli enzimi microsomiali responsabili del metabolismo di numerosi farmaci Fenitoina: cinetica di saturazione FENITOINA Effetti indesiderati • nistagmo, disartria, atassia, diplopia, vertigini • disturbi gastrointestinali, acne, iperplasia gengivale, irsutismo, osteomalacia, anemia megaloblastica, neuropatia periferica • eritemi cutanei (sindrome di Stevens-Johnson), agranulocitosi Uso clinico • crisi parziali e crisi generalizzate tonico-cloniche • livelli ematici terapeutici: 10-20 g/ml Ipertrofia Gengivale da Fenitoina CARBAMAZEPINA Meccanismo d’azione • blocca i canali del sodio voltaggio-dipendenti, riducendo la scarica neuronale ad alta frequenza e stabilizzando la membrana neuronale Farmacocinetica • assorbimento lento, non sempre completo • poco legato alle proteine plasmatiche (75%) • metabolizzato a 10,11-epossido, attivo • emivita tra 15 e 20 ore • induce gli enzimi microsomiali coinvolti nel metabolismo di numerosi farmaci, incluso il proprio (autoinduzione) CARBAMAZEPINA Effetti indesiderati • Neurologici: diplopia, vertigine, atassia, disartria • Gastrointestinali ed epatici: nausea, vomito, diarrea, aumento degli enzimi epatici • Metabolici: ritenzione idrica con iponatremia • Ematologici: discrasie ematiche (leucopenia, trombocitopenia, anemia aplastica) • Cutanei: rash cutanei, raramente sindrome di Lyell (necrosite epidermica tossica) e sindrome di Stevens-Johnson (mucosite tossica) • Potenzialmente teratogeno CARBAMAZEPINA Uso clinico • crisi parziali (soprattutto quelle complesse) e crisi generalizzate tonicocloniche • efficace anche nella nevralgia del trigemino e nei disturbi bipolari, come alternativa al litio • livelli ematici terapeutici: 4-12 g/ml ACIDO VALPROICO Meccanismo d’azione • riduce le correnti del calcio a bassa soglia (correnti T) nei neuroni talamici • blocca i canali del sodio voltaggio-dipendenti, riducendo la scarica neuronale ad alta frequenza e stabilizzando la membrana neuronale • inibisce la GABA-transaminasi e la semialdeide succinico-deidrogenasi, innalzando i livelli di GABA Farmacocinetica • assorbimento rapido, esteso metabolismo, emivita breve (10 ore), è un debole inibitore enzimatico ACIDO VALPROICO Effetti indesiderati • Neurologici: tremore, sedazione, atassia • Gastrointestinali ed epatici: nausea, vomito, diarrea, aumento delle transaminasi, epatotossicità • Metabolici: aumento ponderale • Ematologici: discrasie ematiche (leucopenia, trombocitopenia) • Altri: iperammoniemia, alopecia • Potenzialmente teratogeno ACIDO VALPROICO Uso clinico • assenze semplici tipo Piccolo Male • in associazione o in alternativa agli altri antiepilettici nelle crisi parziali e nelle crisi convulsive generalizzate • nei disturbi bipolari, come alternativa al litio • livelli ematici terapeutici: 50-100 g/ml ETOSUCCIMIDE Meccanismo d’azione • riduce le correnti del calcio a bassa soglia (correnti T) nei neuroni talamici Effetti indesiderati • disturbi gastrointestinali e sul SNC Uso clinico • assenze semplici tipo Piccolo Male • dosaggio: 500-1500 mg/die • livelli ematici terapeutici: 40-80 g/ml BENZODIAZEPINE Meccanismo d’azione • potenziano la trasmissione GABAergica Uso clinico • Clonazepam: assenze e crisi miocloniche • Diazepam: stato di male epilettico • Lorazepam: stato di male epilettico Sistema gabaergico: recettore GABA-A Nuovi antiepilettici VIGABATRIN Meccanismo d’azione • inibizione della GABA-transaminasi Effetti indesiderati • Disturbi del campo visivo spesso irreversibili nel 30-40% dei pazienti FELBAMATO Meccanismo d’azione • blocco dei recettori NMDA del glutamato Effetti indesiderati • Significativo rischio di reazioni idiosincrasiche: anemia aplastica ed epatossocità Uso clinico • Efficace nella sindrome di Lennox-Gastaut LAMOTRIGINA Meccanismo d’azione • blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti con diminuito rilascio di aminoacidi eccitatori • inibizione dei canali del calcio ad alto voltaggio Effetti indesiderati • vertigini, tremore, sonnolenza, cefalea, diplopia, nausea, rash cutanei Uso clinico • crisi parziali o secondariamente generalizzate in associazione ad antiepilettici tradizionali • possibile efficacia nella fase depressione del disturbo bipolare OXCARBAZEPINA Meccanismo d’azione • blocca i canali del sodio voltaggio-dipendenti, riducendo la scarica neuronale ad alta frequenza e stabilizzando la membrana neuronale • a differenza della carbamazepina non è un induttore enzimatico Effetti indesiderati • vertigine, sedazione, diplopia, disturbi gastrointestinali, iponatremia, rash cutanei Uso clinico • crisi parziali o secondariamente generalizzate in associazione ad antiepilettici tradizionali • possibile efficacia nel disturbo bipolare GABAPENTINA Meccanismo d’azione • aumento della sintesi e del rilascio di GABA • legame con la subunità 2- del canale del calcio di tipo L Effetti indesiderati • sonnolenza, vertigini, tremore, astenia Uso clinico • crisi parziali o secondariamente generalizzate in associazione ad antiepilettici tradizionali • utilizzato nel trattamento del dolore neuropatico • potenziale efficacia nel disturbo bipolare TOPIRAMATO Meccanismo d’azione • blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti con diminuito rilascio di aminoacidi eccitatori • blocco dei recettori AMPA del glutamato • potenziamento della trasmissione GABAergica Effetti indesiderati • anoressia, perdita di peso, difficoltà di concentrazione e di memoria, nervosismo, depressione Uso clinico • crisi parziali o secondariamente generalizzate in associazione ad antiepilettici tradizionali • potenziale efficacia nel disturbo bipolare LEVETIRACETAM Meccanismo d’azione • Legame con alcuni canali del calcio Effetti indesiderati • sonnolenza, astenia, vertigini, cefalea Uso clinico • crisi parziali o secondariamente generalizzate in associazione ad antiepilettici tradizionali Criteri generali di terapia antiepilettica (1) INIZIO DELLA TERAPIA • La terapia deve iniziare subito dopo la prima crisi riconosciuta come epilettica SCELTA DEL FARMACO • Crisi parziali e generalizzate tonico-cloniche - carbamazepina, fenitoina, acido valproico o fenobarbital - nelle forme resistenti si possono associare i nuovi antiepilettici • Assenze semplici - acido valproico, etosuccimide • Trattamento di forme particolari - Assenze atipiche, miocloniche ed atoniche: acido valproico o clonazepam - Spasmi infantili o Sindrome di West: ACTH - Sindrome di Lennox-Gastaut: felbamato - Stato di male: diazepam o lorazepam e.v. fenitoina o fenobarbital e.v. anestesia generale con barbiturici ad azione rapida - Convulsioni febbrili: fenobarbital o acido valproico Criteri generali di terapia antiepilettica (2) MONOTERAPIA O POLITERAPIA • Il trattamento si inizia con un solo farmaco; in caso di mancata risposta si prova un altro farmaco; in caso di ulteriore insuccesso si ricorre alla politerapia TERAPIA IN GRAVIDANZA • La terapia deve essere continuata durante la gravidanza, ma deve essere considerata la potenziale teratogenicità dei farmaci antiepilettici, in particolare fenitoina (sindrome fetale da idantoina), acido valproico (spina bifida) e carbamazepina SOSPENSIONE DELLA TERAPIA • Se il paziente non ha presentato crisi per parecchi anni (almeno 2-5 anni) si può gradualmente (2-3 mesi) sospendere il trattamento PROFILASSI FARMACOLOGICA • Prevenzione dell’epilessia post-traumatica con basse dosi di fenobarbital o fenitoina Malformazioni fetali da antiepilettici Spina bifida Labiopalatoschisi Criteri generali di terapia antiepilettica (3) UTILITA’ E LIMITI DEL MONITORAGGIO PLASMATICO • La misurazione dei livelli ematici di equilibrio dei farmaci antiepilettici può essere utile per individualizzare lo schema di dosaggio: - all’inizio del trattamento, quando si sia raggiunto lo “steady-state” - in caso di inefficacia della terapia - in caso di effetti indesiderati - in caso di politerapia - in tutte quelle condizioni che possono modificare l’eliminazione dei farmaci antiepilettici (associazioni con altri farmaci, malattie epatiche e renali, ecc.) • La misurazione è inutile: - in caso di efficacia della terapia - nei giorni immediatamente successivi all’inizio del trattamento