Farmaci antiepilettici
Epilessie
Epilessie
• Manifestazioni accessuali ricorrenti, clinicamente polimorfe, dovute ad una
scarica simultanea ed eccessiva di neuroni cerebrali.
In base all’eziopatogenesi si distinguono:
- epilessie idiopatiche
- epilessie secondarie o sintomatiche
Classificazione
• Crisi parziali
- semplici
- complesse
- secondariamente generalizzate
• Crisi generalizzate
- convulsive, tonico-cloniche o del tipo Grande Male
- assenze semplici o del tipo Piccolo Male
- miocloniche
Farmaci antiepilettici
Antiepilettici tradizionali
Nuovi antiepilettici
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Fenobarbital
Fenitoina
Carbamazepina
Acido valproico
Etosuccimide
Benzodiazepine
Vigabatrin
Gabapentina
Lamotrigina
Felbamato
Oxcarbazepina
Tiagabina
Topiramato
Farmaci antiepilettici
Meccanismo generale d’azione
• riducono la diffusione dell’eccitamento da un focus epilettogeno che scarica in
modo anormale ai tessuti cerebrali adiacenti.
Dal punto di vista neurochimico:
• stabilizzano le membrane neuronali, bloccando i canali del sodio e del calcio
• possono potenziare la neurotrasmissione inibitoria mediata dal GABA
• possono ridurre la neurotramissione eccitatoria mediata dagli aminoacidi
eccitatori
Modelli di studio dei farmaci antiepilettici
Modelli di epilessia generalizzata primaria
• Elettroshock
• Convulsioni indotte da pentilentetrazolo
• Convulsioni indotte da antagonisti del recettore GABAA (bicucullina e
picrotossina)
• Convulsioni indotte da antagonisti del recettore della glicina (stricnina)
• Convulsioni indotte da agonisti dei recettori degli aminoacidi eccitatori
(N-metil-D-aspartato o acido cainico)
Modelli di epilessia parziale (focale) con secondaria
generalizzazione
• Kindling elettrico
• Iniezione focale di agenti chimici
FENOBARBITAL
Meccanismo d’azione
• aumenta l’attività inibitoria del GABA legandosi ad un sito recettoriale
collegato al complesso del GABA-A e determinando l’apertura dei canali del
cloro
Farmacocinetica
• assorbimento lento ma completo, poco legato alle proteine plasmatiche (4060%)
• metabolizzato per via ossidativa; lunga emivita (60-180 ore)
• potente ed aspecifico induttore degli enzimi microsomiali epatici implicati nel
metabolismo di numerosi farmaci
FENOBARBITAL
Effetti indesiderati
• ACUTI: sedazione, nistagmo, atassia, disartria, irritabilità ed iperattività nei
bambini, agitazione e confusione nell’anziano
• CRONICI: anemia megaloblastica, osteomalacia
Uso clinico
• crisi parziali e crisi generalizzate tonico-cloniche
• efficace nella profilassi e terapia delle convulsioni febbrili nei bambini
• livelli ematici terapeutici: 15-40 g/ml
FENITOINA
Meccanismo d’azione
• blocca i canali del sodio voltaggio-dipendenti (prolunga l’inattivazione dei
canali del sodio, limitando la scarica neuronale ripetitiva o ad alta frequenza),
stabilizzando la membrana neuronale
Farmacocinetica
• assorbimento lento, non sempre completo
• elevato grado di legame alle proteine plasmatiche
• metabolizzata mediante para-idrossilazione; questa via metabolica è
saturabile ed il farmaco ha una cinetica dose-dipendente; emivita plasmatica
di circa 20-30 ore
• induce gli enzimi microsomiali responsabili del metabolismo di numerosi
farmaci
Fenitoina: cinetica di saturazione
FENITOINA
Effetti indesiderati
• ACUTI: nistagmo, disartria, atassia, diplopia, vertigini
• CRONICI: disturbi gastrointestinali, acne, iperplasia gengivale, irsutismo,
osteomalacia, anemia megaloblastica, neuropatia periferica
• IDIOSINCRASICI: eritemi cutanei (sindrome di Stevens-Johnson),
agranulocitosi
Uso clinico
• crisi parziali e crisi generalizzate tonico-cloniche
• livelli ematici terapeutici: 10-20 g/ml
CARBAMAZEPINA
Meccanismo d’azione
• blocca i canali del sodio voltaggio-dipendenti (prolunga l’inattivazione dei
canali del sodio, limitando la scarica neuronale ripetitiva o ad ad alta
frequenza), stabilizzando la membrana neuronale
Farmacocinetica
• assorbimento lento, non sempre completo
• poco legato alle proteine plasmatiche (75%)
• metabolizzato a 10,11-epossido, attivo
• emivita tra 15 e 20 ore
• induce gli enzimi microsomiali coinvolti nel metabolismo di numerosi farmaci,
incluso il proprio (autoinduzione)
CARBAMAZEPINA
Effetti indesiderati
• ACUTI: diplopia, vertigine, atassia, disartria
• CRONICI: turbe gastrointestinali, ritenzione idrica con iponatremia
• IDIOSINCRASICI: eritemi cutanei, discrasie ematiche (leucopenia,
trombocitopenia, anemia aplastica)
Uso clinico
• crisi parziali (soprattutto quelle complesse) e crisi generalizzate tonicocloniche
• efficace anche nella nevralgia del trigemino e nei disturbi bipolari, come
alternativa al litio
• livelli ematici terapeutici: 4-12 g/ml
ACIDO VALPROICO
Meccanismo d’azione
• riduce le correnti del calcio a bassa soglia (correnti T) nei neuroni talamici
• blocca i canali del sodio voltaggio-dipendenti (prolunga l’inattivazione dei
canali del sodio, limitando la scarica neuronale ripetitiva o ad ad alta
frequenza), stabilizzando la membrana neuronale
• inibisce la GABA-transaminasi e la semialdeide succinico-deidrogenasi,
innalzando i livelli di GABA
Farmacocinetica
• assorbimento rapido, esteso metabolismo, emivita breve (10 ore)
ACIDO VALPROICO
Effetti indesiderati
• ACUTI: disturbi gastrointestinali, sedazione, atassia, tremore
• CRONICI: epatotossicità, iperammoniemia
Uso clinico
• assenze semplici tipo Piccolo Male
• in associazione o in alternativa agli altri antiepilettici nelle crisi parziali e nelle
crisi convulsive generalizzate
• nei disturbi bipolari, come alternativa al litio
• livelli ematici terapeutici: 50-100 g/ml
ETOSUCCIMIDE
Meccanismo d’azione
• riduce le correnti del calcio a bassa soglia (correnti T) nei neuroni talamici
Effetti indesiderati
• disturbi gastrointestinali e sul SNC
Uso clinico
• assenze semplici tipo Piccolo Male
• dosaggio: 500-1500 mg/die
• livelli ematici terapeutici: 40-80 g/ml
BENZODIAZEPINE
Meccanismo d’azione
• potenziano la trasmissione GABAergica
Uso clinico
• Clonazepam: assenze e crisi miocloniche
• Diazepam: stato di male epilettico
• Lorazepam: stato di male epilettico
NUOVI ANTIEPILETTICI
Vigabatrin
• inibisce la GABA-transaminasi
Gabapentina
• aumenta il rilascio del GABA
Lamotrigina
• blocca i canali per il sodio
Felbamato
• blocca i recettori NMDA del glutammato
Oxcarbazepina
• blocca i canali per il sodio
Tiagabina
• inibisce la captazione del GABA
Topiramato
• blocca i canali per il sodio, potenzia la trasmissione GABA-ergica ed antagonizza
i recettori per il glutammato
Criteri generali di terapia antiepilettica (1)
INIZIO DELLA TERAPIA
•
La terapia deve iniziare subito dopo la prima crisi riconosciuta come epilettica
SCELTA DEL FARMACO
•
Crisi parziali e generalizzate tonico-cloniche
- carbamazepina, fenitoina, acido valproico o fenobarbital
- nelle forme resistenti si possono associare i nuovi antiepilettici vigabatrin,
gabapentin, lamotrigina o felbamato
•
Assenze semplici
- acido valproico, etosuccimide
•
Trattamento di forme particolari
- Assenze atipiche, miocloniche ed atoniche: acido valproico o clonazepam
- Spasmi infantili o Sindrome di West: ACTH
- Sindrome di Lennox-Gastaut: felbamato
- Stato di male: diazepam o lorazepam e.v.
fenitoina o fenobarbital e.v.
anestesia generale con barbiturici ad azione rapida
- Convulsioni febbrili: fenobarbital o acido valproico
Criteri generali di terapia antiepilettica (2)
MONOTERAPIA O POLITERAPIA
•
Il trattamento si inizia con un solo farmaco; in caso di mancata risposta si prova un
altro farmaco; in caso di ulteriore insuccesso si ricorre alla politerapia
TERAPIA IN GRAVIDANZA
•
La terapia deve essere continuata durante la gravidanza, ma deve essere considerata
la potenziale teratogenicità dei farmaci antiepilettici, in particolare fenitoina (sindrome
fetale da idantoina), acido valproico e carbamazepina
SOSPENSIONE DELLA TERAPIA
•
Se il paziente non ha presentato crisi per parecchi anni (almeno 2-5 anni) si può
gradualmente (2-3 mesi) sospendere il trattamento
PROFILASSI FARMACOLOGICA
•
Prevenzione dell’epilessia post-traumatica con basse dosi di fenobarbital o fenitoina
Criteri generali di terapia antiepilettica (3)
UTILITA’ E LIMITI DEL MONITORAGGIO PLASMATICO
•
La misurazione dei livelli ematici di equilibrio dei farmaci antiepilettici può
essere utile per individualizzare lo schema di dosaggio:
- all’inizio del trattamento, quando si sia raggiunto lo “steady-state”
- in caso di inefficacia della terapia
- in caso di effetti indesiderati
- in caso di politerapia
- in tutte quelle condizioni che possono modificare l’eliminazione dei farmaci
antiepilettici (associazioni con altri farmaci, malattie epatiche e renali, ecc.)
•
La misurazione è inutile:
- in caso di efficacia della terapia
- nei giorni immediatamente successivi all’inizio del trattamento