Inibitori delle DNA topoisomeras
STRUTTURA DELLE DNA
TOPOISOMERASI II
Regione ATPasica
(omologa a GyrB)
Regione catalitica Regione C-terminale
(omologa a GyrA)
(variabile)
 a.a.660
 a.a.1200
NH2
COOH
ATP
Y 804
NLS
PO4
MECCANISMO D’AZIONE DEI FARMACI ATTIVI
SULLA DNA TOPOISOMERASI II
MECCANISMO D’AZIONE DEI FARMACI ATTIVI
SULLA DNA TOPOISOMERASI II
ANTRACICLINE
DAUNORUBICINA
EFFETTI TOSSICI DELLE ANTRACICLINE
•
•
•
•
•
mielotossicità (neutropenia, trombocitopenia)
mucosite
alopecia
cardiotossicità
gravi lesioni tessutali da stravaso
ALTRI AGENTI INTERCALANTI
Actinomicina D
EPIPODOFILLOTOSSINE
EFFETTI TOSSICI
DELLE EPIPODOFILLOTOSSINE
•
•
•
•
•
mielotossicità
nausea, vomito (VM26 > VP16)
alopecia
reazioni di ipersensibilità
mucosite (ad alte dosi)
ALTRI “VELENI” NON INTERCALANTI
MECCANISMI DI RESISTENZA AI
VELENI DELLA TOPO II
MECCANISMI DI RESISTENZA AI
VELENI DELLA TOPO II
•  dei livelli di attività enzimatica
• produzione di forme alterate dell’enzima
(i) a livello del sito di riconoscimento per il DNA
(iI) a livello del sito di riconoscimento per il farmaco
(iii) a livello della sequenza di localizzazione nucleare
• shift da isoforma  a isoforma 
ALTRI MECCANISMI DI RESISTENZA A
ANTRACICLINE E EPIPODOFILLOTOSSINE
•  espressione della P-gp
•  espressione della MRP-1
•  espressione di LRP
• limitatamente alle antracicline:  dei livelli
intracellulari di glutatione e/o dell’attivita di enzimi
glutatione-dipendenti (glutatione transferasi;
glutatione perossidasi)
MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEI DANNI
INDOTTI DAI VELENI DELLA TOPO II
INIBITORI CATALITICI DELLA DNA TOPOISOMERASI II
INIBITORI CATALITICI DELLA DNA TOPOISOMERASI II
INIBITORI CATALITICI DELLA DNA TOPOISOMERASI II
STRUTTURA DELLA DNA
TOPOISOMERASI I
651 696
197
1
765
NH2
COOH
NLS
Y 723
Lys
Camptotheca acuminata
EFFETTI TOSSICI DELLE CAMPTOTECINE
•
•
•
•
•
•
•
mielotossicità (prev. neutropenia)
nausea, vomito; diarrea (non gravi)
debolezza
alopecia
febbre
orticaria
mucosite
MECCANISMI DI RESISTENZA
ALLE CAMPTOTECINE
•  dei livelli di attività enzimatica
• produzione di forme alterate dell’enzima
(i) a livello del sito di riconoscimento per il DNA
(iI) a livello del sito di riconoscimento per il farmaco
(iii) a livello della sequenza di localizzazione nucleare
•  dei livelli di attività della topo II
•  dei livelli di CPT11-converting enzyme
(solo per irinotecano)