STRUTTURA DELLE DNA
TOPOISOMERASI II
Regione ATPasica
(omologa a GyrB)
Regione catalitica Regione C-terminale
(omologa a GyrA)
(variabile)
 a.a.660
 a.a.1200
NH2
COOH
ATP
Y 804
NLS
PO4
MECCANISMO D’AZIONE DEI FARMACI ATTIVI
SULLA DNA TOPOISOMERASI II
MECCANISMO D’AZIONE DEI FARMACI ATTIVI
SULLA DNA TOPOISOMERASI II
ANTRACICLINE
DAUNORUBICINA
EFFETTI TOSSICI DELLE ANTRACICLINE
•
•
•
•
•
mielotossicità (neutropenia, trombocitopenia)
mucosite
alopecia
cardiotossicità
gravi lesioni tessutali da stravaso
ALTRI AGENTI INTERCALANTI
Actinomicina D
EPIPODOFILLOTOSSINE
EFFETTI TOSSICI
DELLE EPIPODOFILLOTOSSINE
•
•
•
•
•
mielotossicità
nausea, vomito (VM26 > VP16)
alopecia
reazioni di ipersensibilità
mucosite (ad alte dosi)
ALTRI “VELENI” NON INTERCALANTI
MECCANISMI DI RESISTENZA AI
VELENI DELLA TOPO II
MECCANISMI DI RESISTENZA AI
VELENI DELLA TOPO II
•  dei livelli di attività enzimatica
• produzione di forme alterate dell’enzima
(i) a livello del sito di riconoscimento per il DNA
(iI) a livello del sito di riconoscimento per il farmaco
(iii) a livello della sequenza di localizzazione nucleare
• shift da isoforma  a isoforma 
ALTRI MECCANISMI DI RESISTENZA A
ANTRACICLINE E EPIPODOFILLOTOSSINE
•  espressione della P-gp
•  espressione della MRP-1
•  espressione di LRP
• limitatamente alle antracicline:  dei livelli
intracellulari di glutatione e/o dell’attivita di enzimi
glutatione-dipendenti (glutatione transferasi;
glutatione perossidasi)
MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEI DANNI
INDOTTI DAI VELENI DELLA TOPO II
STRUTTURA DELLA DNA
TOPOISOMERASI I
651 696
197
1
765
NH2
COOH
NLS
Y 723
Lys
CYP3A4
APC
CYP3A5
IRINOTECANO
CYP3A4
hCE1
hCE2
NPC
hCE2
UGT1A1
UGT1A6
UGT1A7
UGT1A9
GSTT
M4
SN38
β-glicuronidasi
SN38-G
SN38
IRINOTECANO
SN38
SN38-G
ABCB1
OATP1B1
ABCG2
ABCC2
ABCC1
EFFETTI TOSSICI DELL’IRINOTECANO
DIARREA
acuta
(di origine colinergica)
ritardata
(potenzialmente fatale)
EFFETTI TOSSICI DELL’IRINOTECANO
•
•
•
•
•
•
•
diarrea
mielotossicità (prev. neutropenia)
debolezza
alopecia
febbre
orticaria
mucosite
MECCANISMI DI RESISTENZA
ALLE CAMPTOTECINE
•  dei livelli di attività enzimatica
• produzione di forme alterate dell’enzima
(i) a livello del sito di riconoscimento per il DNA
(iI) a livello del sito di riconoscimento per il farmaco
(iii) a livello della sequenza di localizzazione nucleare
•  dei livelli di attività della topo II
•  dei livelli di CPT11-converting enzyme
(solo per irinotecano)