Seconda Università degli Studi di Napoli
Dipartimento di Scienze della Vita
SUNfert
COH
Clomiphene
Fertility Center Cardito
Dr. Vincenzo Volpicelli
Clomifene
Il più usato farmaco nel
trattamento dell’infertilità
femminile
Greenblatt et al. in 1961
Struttura chimica
2-(4-(2-chloro-1,2-diphenylethenyl) phenoxy)-N,N-diethyl-ethanamine
(C26H28CINO)
Associazione di 2 isoforme
diastermeric mixture of two ge
iEnclomifene
(E-Clomifene) somers:
E-clomife
A
e
Zuclomifene
(Z-Clomifene)
CC Farmacocinetica
o Biodisponibilità: >90%
o metabolismo: epatico (con circolazione
entero-epatica)
o emivita: 5-7 gg
o escrezione:
o
o
90% renale
10% biliare  fecale in forma di ossidoCC, 4-OH-CC, e defetyl-CC)
Mikkelson TJ, Kroboth PD, Cameron WJ, Dittert LW, Chungi V, Manberg PJ: “single-dose
pharmacokinetics of clomiphene citrate in normal volunteers”. Fertil Steril 1986; 64:392-6
Circolazione entero-epatica
 Riassorbimento a livello dell’intestino
tenue
 Circulazione portale
 fegato
Circolazione entero-epatica
*
CC terapia
Indicazioni
 Pervietà tubarica
 Anovulazione MAP + (WHO group II) *
 integrità ipofisi
 Gonadotropine normali o poco elevate
 Produzione estrogenica sufficiente
 Infertilità inspiegata (?)
World Health Organization Scientific Group Report . Consultation on the
diagnosis and treatment of endocrine forms of female infertility. World Health
Organization Technical Report Series 514. Geneva: World Health Organization;
1976
Farmacodinamica
 Estrogeno non steroideo
 Agonista/anatagonista estrogenico
 Modulatore selettivo dei recettori
estrogenici (SERM)
Farmacodinamica
Ipofisi anteriore
• cellule gonadotrope
Ipotalamo
 Neuroni anteriori
 Neuroni medio-basali
modo di azione
Inibisce il feed-back negativo degli
estrogeni a livello ipotalamico ed
adenoipofisario
"Sensing" bassi livelli estrogenici
Gn-RH: secrezione +++
FSH: secrezione +++
EFFETTI
Spontaneo
Clomifene
 Follicolare preovulatorio
21.6 +/- 2.9
23.8 +/- 3.1
 Corpo luteo recente
15.1 +/- 1.85
16.1 +/- 2.9
thickness
10.6 +/- 1.8 mm
11.1 +/- 2.02
Questi dati suggeriscono che il follicolo, sotto l’influenza del CC,
ha bisogno di raggiungere una massa critica maggiore, rispetto
all’ovulazione spontanea, per produrre abbastanza estradiolo in
grado di bloccare la secrezione di FSH e permettere il surge preovulatorio di LH.
* Huneeus A (Rev Chil Obstet Ginecol. 1994;59(6):463-8)
Incremento della fertilità
 Numero ovociti: +++
 Superamento delle disfunioni
ovulatorie
 Preciso timing di inseminazione o
rapporti mirati
 Aumentata concentrazione di
spermatozoi all’interno del tratto
riproduttivo femminile
Se si dimentica una dose
Assumere la dose appena
possibile
Non prendere una doppia dose
il giorno seguente
CC somministrazione
50-250 mg/die
dal 1°-6° giorno del ciclo
per 5-7 gg
Ovulazione: 5-10 gg
compressa
dopo
l’ultima
HCG 5.000 UI i.m. quando il follicolo maggiore
misura ≥18 mm o surge spontaneo di LH
IUI 36 ore dopo HCG
HCG 2.500 UI im 6 gg dopo la prima dose di HCG
Clomid, Serofene 50 mg cpr
CC dose in obese
Fino a 250 mg/die*
CC non si concentra nel tessuto
adiposo
La nessità di maggiori dosi di CC è
dovuta a:
gravità maggiore di anovulazione
alti livelli sierici di androgeni
*Gerli S, Fertil Steril. 2000 Jan;73(1):85-9
CC dal 3° o 5° giorno
Simili in entrambi i gruppi: *
parametri morfometrici
datatazione istologica endometriale,
Paramentri ultrasonografici
thickness endometrio
* Triwitayakorn A, et al
(Fertil Steril. 2002 Jul;78(1):102-7)
CC tinizio somministrazione
no differenze*
in oocita qualità:
vascularità perifollicolare
in recettività endometriale:
thickness endometriale
Doppler flow index delle branche
ascendenti aa. uterine e
vasi
sottoendometriali

*Cheung W, Ng EH, Ho PC: Hum Reprod 2002 Nov;17(11):2881-4
IUS endometriale al 12° gg
CC time of administering*
1-5 days
5-9 days
Follicles
numero
+
+++
 follicolare
+
+++
Precocità crescita follic
+++
+
Periodo prima di IUI
Pregnancy rate/cycle
8 (4-14) days 6 (2-7) days
25%
0%
*Biljan MM, Mahutte NG, Tulandi T, Tan SL (Fertil Steril. 1999 Apr; 71(4):633-8)
CC outcome/tempo di
somministrazione
1-5° days
5-9° days
ovulation rates
72.8%
70.8%
pregnancy rates
40.5%
19.5%
*Dehbashi S, Vafaei H, Parsanezhad MD, Alborzi S (2006)
Outcome ovulazione
80% per ciclo
Pregnancy Outcome
USG pregnancy rate/cycle: 18% *
live-birth rates/cycle : 5-8% *
* Published overall
Scarso outcome gravidico
non CC-dipendendente*
 over 38
 Senescenza ovarica precoce
 dispermia
 endometriosi
 Flogosi annessiali
 Coppie con infertilità >3 anni
* Infertility and IVF Specialist Clinic Gurnee & Crystal Lake, Illinois
PR/Ovulazione discrepanza
 effetti antiestrogenici
prolungati:
recettività
endometriale *
 muco cervicale **
 blood flow aa. uter.
 Cattiva qualità
ovociti
 80%
ovulazione

*
 40%
impianto
 12-25% PR
Frydman R et al: (Fertil Steril. 1993;59:1179–1186)
** Gelety TJ, Buyalos RP. (Fertil Steril. 1993;60:471–476)
Asincronia maturazione
endometriale*
• Mucosa
• Ghiandole endometriali
• Stroma endometriale
*Gerli S, Fertil Steril. 2000 Jan;73(1):85-9
Muco cervicale
Mittelschmerz
 Mittelschmerz è uno dei più comuni segni di
ovulazione .
 È il nome dato al dolore in zona pelvica dovuto
allo scoppio del follicolo.
 Il termine, di origine tedesca, deriva da «dolore di
metà ciclo».
 Si tratta di un dolore acuto che dura solitamente
minuti o ore; di solito non necessita di
antidolorifici.
Muco cervicale
«Spinbarkeit»
Illustra l’elasticità del
muco pre-ovulatorio e la
sua capacità di “stirarsi”
per 15-23 cm
Fern test (1955)
• Il muco cervicale disteso su un vetrino ed
osservato al M.O. dopo essiccamento, si dispone
in forma di “felce”
• Quando la secrezione estrogenica è elevata
• Al momento dell’ovulazione
• Interessa il muco cervicale e la saliva
Fern test
• depende dall’azione degli estrogeni
•Massimo ferning riflette la massima recettività agli spz
• Il core dei dendriti è formato principalmente da NaCl
ed in parte da KCl
Berthou J and Chretien F.C.: “Double sodium and potassium sulphates revealed by
microprobe analysis in dried cervical mucus: a mid-cycle crystallographic index” (Human
Reproduction Update 1997;3,4: 347-358).
Chrétien F.C. and Berthou J.: “A new crystallographic approach to fern-like
microstructures in human ovulatory cervical mucus”. Human Reproduction, Vol. 4, No. 4,
pp. 359-368, 1989
Insler cervical score
PARAMETRI
0
1
2
3
SCORE
Quantità
muco
assente
scarso
in gocce
abbondante
Spinbarkeit
assente
cm 2-3
cm 4-6
cm 8-10
Ferning
assente
linear
Scarse
ramificazioni
Ramificazioni
multiple
Cervice
chiusa
parzialm.
aperto
aperta
Completam.
aperta
...
...
...
...
...
total score
0-3
maturazione follicolare inadeguata
10-12 maturazione ottimale
CC blood flow*
uterine blood flow:
diminuisce anche
durante la fase
luteale precoce, nel
momento
dell’impianto
embrionale*
(Index Resistance)
110
100
90
80
70
60
50
1°
5°
9°
14°
16°
19°
24°
*Hsu CC, Kuo HC, Wang ST, Huang KE. (Obstet Gynecol. 1995 Dec;86(6):917-21)
Cattiva qualità ovociti
 Apoptosi CC-indotta nelle cellule
della granulosa
 ridotti livelli intraovarici di E2
Vantaggi CC vs. Gn
Diminuito rischio di complicanze:
problemi di iniezione
 OHSS
 gravidanze multiple

CC effetti collaterali (≥1%)
Hot flashes
Dolori addominali
Fenomeni acneici
Aumento di peso
Aumento volme ovarico
reversibile
Cisti ovariche
Rischio di cancro ovarico
Malformazioni fetali
E2 co-somministrazione
Per contrastare gli effetti avversi
della somministrazione di CC
Shail K. Chaube, Pramod V. Prasad M, Sonu C. Thakur and Tulsidas G.
Shrivastav: “Estradiol protects clomiphene citrate–induced apoptosis in
ovarian follicular cells and ovulated cumulus–oocyte complexes” Fertility and
Sterility 2005; 84,2:1163-1172
E2 co-somministrazione*
 CC dal 3° gg
 etinil E2 per os 0.05 mg/die oppure estradiolo valerato
dall’8° giorno per 5-26 gg
 hCG 10.000 IU quando un follicolo >18 mm
 Rapporti mirati al giorno HCG
 Oppue IUI was 24–36 ore dopo hCG
 progesterone 50 mg/die im 3 gg dopo IUI fino a test di
gravidanza positivo
Gerli. Intrauterine insemination. Fertil Steril 2000; 73,1:85-89
E2 co-somministrazione*
FSH, LH, E2
uterine a. PI
endometrial thickness
n. preovulatory
follicles
pregnancy rate
miscarriage
CC only
no s.s.d.
no s.s.d
+
CC + EE
no s.s.d
no s.s.d
+++
no s.s.d
no s.s.d
6.25%
18.75%
37.5%
6.25%
*Gerli S, Fertil Steril. 2000 Jan;73(1):85-9
EE to reverse the
antiestrogenic effects of CC*
■ CC only; □ = CC + ethinyl E2.
*Gerli S, Fertil Steril. 2000 Jan;73(1):85-9
Protocollo alternativo
CC 50 mg dal 3° al 7° giorno del ciclo
FSH 150 dall’8° giorno del ciclo
Fino a follicolo Ǿ >18 mm
Gn-RH-a 3.65 mg sc dopo 36 ore
Minimal stimulation IVF using clomiphene citrate and oral contraceptive pill pretreatment
for LH suppression.Branigan EF, Estes MA.Fertil Steril. 2000 Mar; 73(3):587-90.
Protocollo alternativo
r-FSH (step-up)
FSH 75 UI dal 3° giorno del ciclo
9(4):382-90.
Fino a follicolo Ǿ >18 mm
Gn-RH-a 3.65 mg sc dopo 36 ore
Ovulation induction in women with polycystic ovary syndrome: randomized trial of
clomiphene citrate versus low-dose recombinant FSH as first line therapy.López E,
Gunby J, Daya S, Parrilla JJ, Abad L, Balasch J.Reprod Biomed Online. 2004 Oct;
9(4):382-90.
Supplementatione
fase luteale
 dal 3° giorno dopo ovulazione
 progesterone im 50 mg/die
oppure
 Progesterone gel vaginale 200 mg/die
 β-hCG sierico valutazione dopo 15 gg
 USG 15-20 gg dopo ovulazione
CC + IUI or IT
 IUI: singolo IUI 24–36 ore dopo hCG
 Eventuali ulteriori IUI 24 e 48 ore dopo
 Rapporti mirati
vitalità ovociti: 6-24 h
Vitalità spz.: 48-72 h
CC + IUI Pregnancy Outcome
%
40
30
20
10
0
unfriendliness
cervical
unexplained
sterility
male factors