FORAME OVALE PERVIO E
COAGULOPATIE
Elisabetta Favaretto
U.O. Angiologia e Malattie della coagulazione
“Marino Golinelli”
Policlinico S.Orsola Malpighi
Università di Bologna
Dati della letteratura
• Ictus giovanile
• associato a PFO
TROMBOFILIA
25%
11% - 31%
• popolazione generale
1% - 28%
Può caratterizzare un sottogruppo ad elevato rischio
di recidiva
FATTORI DI RISCHIO DEL
TROMBOEMBOLISMO VENOSO
(Martinelli, Thromb. Haemost. 2001)
Persistenti
Transitori
Ereditari
Acquisiti
Misti o con
ruolo incerto
• Deficit di
ATIII
Proteina C
Proteina S
• FV Leiden
•Protrombina
G20210A
• Età
• Neoplasie
• Ab
antifosfolipidi
• Storia di TEV
• IperHCy
• Elevati: FVIII
FIX
FXI
TAFI
• APCR senza
FV Leiden
•Immobilizzazione
• Chirurgia o traumi
maggiori
• Gravidanza e
puerperio
• Contraccettivi orali
o terapia ormonale
sostitutiva
Indagini per trombofilia:
chi indagare?
(Consensus, SISET; 2004)
1- Soggetti con storia documentata di TEV o TFS
(consenso 1 in assenza di neoplasia o di
chirurgia ad alto rischio) o di patologia
gravidica (consenso 1)
2- Soggetti con storia documentata di trombosi
arteriosa
(limitatamente
al
dosaggio
omocisteina basale e alla ricerca LAC/ACA)
(consenso 2).
Indagini per trombofilia:
chi indagare?
(Consensus, SISET; 2004)
3-Familiari di primo grado di soggetti diagnosticati portatori di
trombofilia ereditaria (consenso 1 in caso di familiari di
soggetti sintomatici)
4- Donne asintomatiche con storia familiare positiva per TEV
ricorrenti prima della prescrizione di estroprogestinici o di
trattamento sostitutivo ormonale o prima della
programmazione della prima gravidanza (senza la ricerca
LAC/ACA) (consenso 1).
Prevalenza delle alterazioni trombofiliche
nella popolazione generale
Anno ident. Prevalenza
Difetto ATIII
1965
0.05-0.2%
Difetto Proteina C
1981
0.2-0.3%
Difetto Proteina S
1984
?
1993-94
1996
3-7%
1-3%
LAC
Iperomocisteinemia
-------
3-5%
5%
Aumento FVIII
----
10%
Mut. R506Q (FV Leiden)
Mut. G20210A (Protrombina)
Casistica U.O. Angiologia
Patologia venosa
n=1888
Patologia arteriosa
n=370
Deficit ATIII
Deficit PC
14 (0.7%)
35 (1.9%)
0
1 (0.3%)
Deficit PS
Mut. R506Q
14 (0.7%)
212 (11.3%)
0
11 (3.0%)
Mut. G20210A
LAC
98 (5.2%)
59 (3.1%)
8 (2.3%)
14 (3.8%)
Iperomocisteinemia
2 o più alterazioni
58 (3.1%)
61 (3.2%)
23 (6.2%)
2 (0.5%)
Effetto sinergico dei fattori di rischio
Rischio
• Interazione gene-gene
Mut. R506Q (FV Leiden) eterozigote
Mut. R506Q (FV Leiden) omozigote
7-10
70-90
• Interazione gene-ambiente
Pillola
Mut. R506Q (FV Leiden)
Pillola + Mut. R506Q (FV Leiden)
3-4
7-10
35-40
Indagini per trombofilia nei
pazienti con PFO
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
PT, PTT, FIBRINOGENO, AT III
PROTEINA C, PROTEINA S
APCR
MUTAZIONE FATTORE V LEIDEN (se APCR alterata)
MUTAZIONE PROTROMBINA
FATTORE VIII (dosaggio cromogenico)
RICERCA LAC
ANTICORPI ANTICARDIOLIPINA
ANTICORPI ANTI-BETA2-GLICOPROTEINA 1
DOSAGGIO OMOCISTEINA
Am J Cardiol 2004; 94: 1012-1016
(from Giardini A et al, Am J Cardiol 2004; 94: 1015)
(from Giardini A et al, Am J Cardiol 2004; 94: 1014)
(from Giardini A et al, Am J Cardiol 2004; 94: 1015)
Sospetto PFO - Nostra casistica
• Periodo settembre 2003 – febbraio 2007
• 324 pazienti (126 M, 198 F), età media 46 aa (ds 13)
• Screening x PFO con Doppler transcranico
• Indagini x trombofilia
324 esami - risultati
Numero di microbolle
al Valsalva
pz
N. (%)
0
180 (56%)
<10
51 (16%)
10-25
26 (8%)
>25
63 (20%)
(shower) ………………….……….. 14 ( 5%)
(curtain)* ………………….……….. 49 (15%)
4 esami (1.2%) non effettuati x inadeguate finestre temporali
* in 9 pz (3%) MV non eseguita perché >25 MB (curtain) nell’esame basale
INDICAZIONI
N. PZ
>10 MB
>25MB
Ischemia cerebrale
163
54 (33%)
38 (23%)
Emicrania con aura
45
20 (44%)
16 (36%)
Sintomi neurologici aspecifici
38
3 ( 8%)
0
Emicrania senza aura
26
3 (12%)
2
Ischemia arti
18
4 (22%)
4 (22%)
Ecocardio: ASA e/o shunt lieve
11
1 ( 9%)
1
Ischemia/e TC e/o RM encefalo
10
1 (10%)
1
Amnesia Globale Transitoria
8
2 ( 25%)
0
M. dei Cassoni
1
1 (100%)
1
320
89 (28%)
63
Totale
ISCHEMIA CEREBRALE
Trombofilia
Sì
No
Sì
15
27
42
No
33
48
81
PFO
Totale
aumento fatt VIII
8
iperomocisteinemia 22
antifosfolipidi
16
mutaz.protrombina 10
mut. fatt V Leiden
3
riduz. proteina S
1
2 alterazioni
3 alterazioni
Totale
48
(39%)
75
123
10 pz
1 pz
ISCHEMIA CEREBRALE
Trombofilia
PFO
Sì
Sì
No
5
37
Totale
42
antifosfolipidi
mutaz.protrombina
mut. fatt V Leiden
2 alterazioni
3 alterazioni
No
17
64
81
Totale
22
(18%)
101
123
9
10
3
8 pz
1 pz
METANALISI
(Orgera et al., South Med J 2001;94:699-703)
5 studi retrospettici di coorte (1966 to 1999)
Warfarin superiore ad ASA (OR 0.37; 95% CI, 0.23 0.60).
Chiusura chirurgica non differente da warfarin (OR
1.19; 95% CI, 0.62 - 2.27).
CHIUSURA TRANSCATETERE
VS TERAPIA MEDICA
308 soggetti
158: terapia medica; 150 chiusura transcatetere (PFO più grande, più
eventi multipli)
FOLLOW-UP A 4 ANNI
• trend per riduzione di morte, ictus e TIA favorevole alla
chiusura (8.5% vs. 24.3%; p=n.s.)
•Significativa riduzione di eventi:
nei soggetti con eventi multipli (7.3% vs. 33.2%; p=0.01)
nei soggetti con chiusura completa FOP (6.5% vs. 22.%; p=0.04)
Windecker et al., JACC 2004 Aug;44:750-758
CHIUSURA TRANSCATETERE
•chiusura completa: 90-95%
•terapia medica post-procedurale: doppio antiaggregante
•complicanze significative: <1-3%
•Review sistematica: incidenza annua di recidiva di stroke o TIA: 1.9% vs
5.4%, RR 0.35 (IC 0.21-0.57), p<.0001, NNT 23
Landzberg MJ, Heart 2004:90
Iter diagnostico-terapeutico nei pz con
ischemia cerebrale e sospetto PFO
A) CHI ESAMINARE
a) tutti i soggetti con ischemia cerebrale prima dei 55 anni, se non vi sono
altre cause evidenti
b) valutazione caso per caso se età >55
B) QUALI ESAMI EFFETTUARE
a) primo filtro: TCD; criterio di positività: >10 HITS
b) in tutti i soggetti con TCD positivo: ecocardio TE
studio completo x trombofilia
C) COME TRATTARE (prima di eventuale chiusura PFO)
a) COUMADIN, se dimostrata trombofilia, aneurisma setto interatriale, o
recidive in corso di terapia antiaggregante
b) ASA (70-160 mg/die) negli altri casi
D) CHI SOTTOPORRE A CHIUSURA DEL PFO
D1 – chiusura transcatetere come 1°scelta
a) storia clinica di tromboembolismo venoso
b) recidiva durante TAO, o controindicazioni alla TAO
c) concomitanza tra evento ischemico e manovra di
Valsalva
D2 – chiusura transcatetere come alternativa alla TAO
a) aneurisma del setto interatriale associato a PFO
b) trombofilia congenita o acquisita
c) eventi ischemici multipli (specie se recidive in corso
di terapia antiaggregante)
d) shunt dx-sn ampio (TCD: >10 HITS basali o >25 HITS
dopo Valsalva)
E)
COME TRATTARE DOPO CHIUSURA DEL PFO
a) soggetti con trombofilia congenita o acquisita:
Coumadin per 6 mesi, ASA per altri 6 mesi
b) negli altri casi: doppio antiaggregante
(ASA+ticlopidina) x 3 mesi, ASA per altri 9 mesi
F)
FOLLOW-UP
a) tutti i soggetti con TCD positivo – indipendentemente
dal trattamento effettuato - vengono contattati dopo 3, 6,
12 mesi, quindi annualmente
b) i soggetti sottoposti a chiusura del PFO: Eco TE +
TCD a un mese
Raccomandazioni da SPREAD
•ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI
•PFO isolato, primo evento tromboembolico, non evidenza di
TVP
•TAO
•PFO isolato, pregressi eventi tromboembolici, assenza di
eziologie alternative, alterazioni trombofiliche
•CHIUSURA TRANSCATETERE
•pz <45aa, ampio shunt dx-sn, ASA, criteri positivi x embolia
paradossa, eventi cerebrali multipli, recidive in corso di TAO,
controindicazioni alla TAO
Conclusioni
Rischio di recidiva ischemica significativamente
aumentato nei pz con PFO e trombofilia, specie
se >1 difetto trombofilico
In tutti i pazienti con primo episodio di ischemia
cerebrale ad età <55 anni va eseguito screening
completo x trombofilia