PFO e coagulopatie: quali
correlazioni?
Elisabetta Favaretto
U.O. di Angiologia e malattie della Coagulazione
“Marino Golinelli”
Policlinico S.Orsola-Malpighi
Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna
Prevalenza del forame ovale pervio (PFO)
Soggetti normali: 10% - 38%
Ictus ischemico criptogenico: 39% - 60%
(Studio PICSS Homma et al, Ciculation 2002; Lechat et al. NEJM 1988, Webster et al.
LANCET 1988)
“Paradoxical embolism is usually a presumed diagnosis,
incidental PFOs are common”
Cryptogenic stroke with PFO
≠
Paradoxical embolism
David et al, Curr Opin Cardiol 2008
Probabilità a priori di embolia
paradossa nello stroke
1) Hystory: sedentary period, Valsalva at onset,
absence of common stroke risk factors
2) Anatomy: atrial septal aneurysm, large PFO size
3) Physiology: Shunt at rest, many bubbles cross on
contrast injection, spontaneous Doppler flow
4) Neuroimaging and laboratory testing: embolic
stroke topography, hypercoagulable state
David et al, Curr Opin Cardiol 2008
Eziopatogenesi dell’embolia paradossa
• Embolizzazione paradossa dal
sistema venoso periferico
(Ranoux, STROKE 2003)
• Embolizzazione da trombi che si
formano all’interno del setto atriale
(Silver, Arch Pathol Lab Med 1978)
• Formazione di trombi come risultato
di un’aritmia atriale transitoria
(Berthet, STROKE 2000)
Ictus, PFO e TVP
Nei pazienti con stroke criptogenetico e PFO è stata
riscontrata una TVP clinicamente evidente soltanto
nel 14% dei pazienti ma una flebografia ha riscontrato
TVP pelviche nel 57% (Stollberger, Ann Intern Med 1993)
PELVIS study (Paradoxical Emboli from Large Veins in
Ischemic Stroke): nei pazienti con stroke
criptogenetico è stata riscontrata con più frequenza
una TVP pelvica rispetto ai pazienti con stroke di
origine determinata (20% vs 4%).
(Cramer, Stroke 2004)
Ictus, PFO e trombofilia
congenita
•
•
•
•
•
FV Leiden
Mut G20210A della protrombina
Mut MTHFR gene dell’omocisteina
Deficit Prot C
Deficit Prot S
Deficit proteina C
Higher prevalence of prot C deficiency
among 25 stroke patients with PFO
compared with 195 without PFO
(Di Tullio, Circulation 1994)
Mutazione G20210A del gene
della protrombina e FV Leiden
- 125 pazienti con stroke di cui 36 con PFO, 149 controlli: maggiore
prevalenza nei pazienti con PFO della mutazione eterozigote del
FII (4 vs 1) (Pezzini, Stroke 2003)
- F II but not FV Leiden is a risk factor in patients with PFO and
otherwise unexplained cerebral ischemia
(Lichy Cerebrovasc Disease 2003)
- Prevalence of subject carrying at least 1 prothrombotic genotype was
higher in the group of PFO patients (mut FII and FVLeiden)
(Botto Stroke 2007)
Mutazione G20210A del gene
della protrombina e FV Leiden
- Distribuzione uguale nei pazienti con Stroke PFO+ e PFOdel F V Leiden e della mutazione del FII
Florez J Stroke and Cerebrovascular Diseases 2003
Nabavi J Neurol Sci 1998
- 57 pazienti con PFO e 104 controlli: associazione di FV
Leiden e mut FII ed embolia paradossa non
statisticamente significativa
Karttunen Blood Coagul Fibrinolys 2003
Trombofilia e PFO
-Studio Yamis (the Young Adult Myocardial Infartion and Ischemic
Stroke): thrombophilia was not significantly associated with ischemic
stroke in patients with PFO. Sastry J Am Coll Cardiol 2006
- Anticorpi antifosfolipidi, iperomocistinemia e disfibrinogenemia associati
a PFO (34 pz) Dodge, Catheter Cardiovasc Inter 2004
- Associazione PFO e trombofilia aumenta il rischio di recidive pre
chiusura (valutaziione retrospettica), ma non influisce sul rischio di
recidive post chiusura Donti Am J Cardiology 2004
TROMBOFILIA
Am J Cardiol 2004; 94: 1012-1016
(from Giardini A et al, Am J Cardiol 2004; 94: 1014)
Ictus, PFO e neoplasie
Non è stata evidenziata una associazione
tra neoplasie e stroke e neoplasie e PFO.
Studio retrospettico su 1274 pz con
stroke: “The frequency of ischemic stroke
in tumour patients is similar to that in the
non cancer population”
Stefan J neurooncol 2009
Sospetto PFO - Nostra casistica
• Periodo settembre 2003 – febbraio 2009
• 690 pazienti ( 388 M, 302 F) età media 46 aa
(ds 13)
• Screening x PFO con Doppler transcranico
• Indagini x trombofilia in 302 pz
PFO
PATOLOGIA
Si
No
Totale
Ischemia
cerebrale
185
(50,5%)
181
366
Emicrania con
aura
64
(67%)
32
96
Altro
60
(28%)
154
214
Totale
309
367
676*
14 pz senza finestra temporale o adeguato accesso venoso
Statistic
Chi-Square
DF
Value
Prob
2
5.8547
0.053
5
Indagini per trombofilia
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
PT, PTT, FIBRINOGENO, AT III
PROTEINA C, PROTEINA S
APCR
MUTAZIONE FATTORE V LEIDEN (se APCR alterata)
MUTAZIONE PROTROMBINA
FATTORE VIII (dosaggio cromogenico)
RICERCA LAC
ANTICORPI ANTICARDIOLIPINA
ANTICORPI ANTI-BETA2-GLICOPROTEINA 1
DOSAGGIO OMOCISTEINA ed eventualmente mutazione MTHFR
ISCHEMIA CEREBRALE
Trombofilia
Sì
No
Sì
39
(33%)
81
120
No
42
(43%)
66
98
aumento fatt VIII
iperomocisteinemia
antifosfolipidi
mutaz.protrombina
mut. fatt V Leiden
riduz. proteina S
piastrinosi
218
2 alterazioni
3 alterazioni
PFO
Totale
81
Statistic
ChiSquare
Totale
147
D
F
1
Value
Prob
1.750
5
0.185
8
10
32
16
18
12
2
1
8 pz
3 pz
Quale terapia per l’embolia
paradossa?
METANALISI
(Orgera et al., South Med J 2001;94:699-703)
5 studi retrospettici di coorte (1966 to 1999)
Warfarin superiore ad ASA (OR 0.37; 95% CI, 0.23 - 0.60).
Chiusura chirurgica non differente da warfarin (OR 1.19;
95% CI, 0.62 - 2.27).
Studio PICSS
Homma S, et al. Circulation. 2002; 105: 2625–2631.
•Sottostudio di Warfarin Aspirin Recurrent Stroke Study (WARSS)
•630 non giovani (età 30- 85, media 59) con ictus criptogenico
(42%) o lacunare (39%).
•Randomizzati a ASA (325 mg) o warfarin (INR 1.7 to 2.2).
RISULTATI
Nessuna differenza significativa tra i 2 gruppi di trattamento, pur con un
trend in favore del warfarin nel sottogruppo dei pz con ictus
criptogenico (indipendentemente dalla presenza di PFO).
(from Giardini A et al, Am J Cardiol 2004; 94: 1015)
Questioni aperte…
- Pochi studi con numerosità limitate e
spesso caso-controllo retrospettici
• Evidenze contrastanti
• Non sempre opportuna selezione dei
pazienti in base alla definizione di
ictus criptogenetico
• Non chiara la risposta terapeutica
Linee guida- SPREAD 2007
..“In un paziente con ictus o TIA in cui
vengano riscontrate tali anomalie del
setto interatriale, prima di attribuire ad
esse un ruolo eziologico e di definire le
strategie preventive occorre escludere
nel modo più accurato possibile tutti gli
altri meccanismi patogenetici.
Ossia l’ictus deve essere
“rigorosamente” criptogenetico…
Linee guida- SPREAD 2007
..“Successivamente occorre tenere presente il rischio
di recidiva di ictus o TIA nei pazienti con ictus
criptogenetico e FOP ed i fattori che ne aumentino
il rischio embolico.
Il ruolo delle anomalie della coagulazione non è
stato studiato in modo sistematico.
In singoli studi caso-controllo la prevalenza di
condizioni di trombofilia quali il fattore V Leiden e
la variante G20210A della protrombina sembra
maggiore nei pazienti con FOP rispetto ai controlli,
così come la presenza di segni strumentali di
trombosi delle vene pelviche.
Raccomandazione 12.13 a Grado D
Nei pazienti con ictus ischemico o TIA e forame
ovale pervio, esenti da trombosi venose
profonde e al primo evento tromboembolico
è indicato il trattamento con ASA.
Linee guida- SPREAD 2007
Raccomandazione 12.13 b Grado D
Nei casi di ictus o TIA e
• FOP associato ad ASI e primo evento;
• FOP isolato e TVP o diatesi trombofilica;
• FOP isolato, con shunt di grosse dimensioni, e
multipli eventi ischemici; dopo avere escluso
altre eziologie
è indicato scegliere, sulla base del rapporto tra
rischi benefici, tra terapia anticoagulante (INR
2–3) e la chiusura transcatetere.
Linee guida- SPREAD 2007
Raccomandazione 12.13 c Grado D
Nei casi di ictus o TIA e
• FOP associato ad ASI al primo evento ma con
TVP o diatesi trombofilica e controindicazioni
alla TAO;
• FOP con sintomatologia recidivante
nonostante TAO;
dopo avere escluso altre eziologie è indicata la
chiusura transcatetere e, in caso di fallimento,
la chiusura chirurgica.
Linee guida-SPREAD 2007
Linee guida- AHA 2006
Nei pazienti con ictus/TIA ischemico e POF, la
terapia antiaggregante è indicate nella
prevenzione delle recidive. (Classe II a, livello B)
Il Warfarin rappresenta il trattamento
ragionevole per i pazienti ad alto rischio che
hanno altre indicazioni per it trattamento
anticoagulante orale come quelli con un stato
di ipercoagulabilità latente o evidenze di
trombosi venose. (Classe II a, livello C)
Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale
PERCORSO DIAGNOSTICO
TERAPEUTICO DEL FORAME OVALE
PERVIO
16 marzo 2009
Test di I livello
Nei pazienti di età inferiore/uguale a 55
anni e diagnosi di evento ischemico
cerebrale criptogenetico è indicata
l’esecuzione
dello
screening
sierologico per trombofilia congenita
o acquisita
Screening trombofilia:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Antitrombina III
Prot.C
Prot.S
Ricerca mutazione Fatt. II e Fatt. V
LAC (va confermato a distanza di 90 gg)
Anticorpi antifosfolipidi (anticardiolipina e
antiβ2glicoproteina1)
Omocisteina
Markers tumorali a giudizio del clinico:
uomini: CEA, Alfa 1 feto/proteine, CA 19-9, PSA,
CYFRA, Beta- HCG, NSE
donne: CEA , Alfa 1 feto/proteine, CA 125, CA 153, CA 19-9, CYFRA, NSE
Percorso terapeutico
 età inferiore/uguale a 55 anni,
 primo evento ischemico cerebrale criptogenetico
 presenza di ulteriori condizioni che potrebbero essere
considerate fattori predisponenti al rischio di recidiva
è proponibile il trattamento di chiusura
transcatetere del forame ovale pervio come
alternativa alla terapia medica.
Si sottolinea inoltre che il valore predittivo di tali fattori
predisponenti al rischio di recidiva non è stato
univocamentee dimostrato in letteratura e quindi il
loro peso nell’iter decisionale non può essere
elevato, soprattutto quando presenti singolarmente.
Fattori predisponenti il rischio
di recidiva ischemica
• Eventi ischemici cerebrali multipli
• Lesioni ischemiche neuroradiologiche
(TC/RMN) multiple certe
• Storia di trombosi venosa profonda/embolia
polmonare
• Trombofilia congenita
• Aneurisma del setto interatriale.
• Shunt dx/sn ampio soprattutto basale
• Diametro del PFO ≥ 4 mm
Percorso terapeutico
 età inferiore/uguale a 55 anni
 recidiva di evento ischemico cerebrale
criptogenetico in corso di trattamento con
terapia antiaggregante e shunt dx/sn > 10
bolle al Doppler TC
è proponibile il trattamento di chiusura
transcatetere del forame ovale pervio come
alternativa alla terapia anticoagulante orale
cronica che, generalmente, viene consigliata
in questi casi pur in assenza di evidenze
certe
di
superiorità
della
terapia
anticoagulante su quella antiaggregante .
Percorso terapeutico
 età inferiore/uguale a 55 anni
 recidiva di evento ischemico cerebrale
criptogenetico in corso di trattamento con
terapia anticoagulante ben condotta (INR 2-3)
e shunt dx/sn > 10 bolle al Doppler TC
è indicato il trattamento di chiusura
transcatetere del forame ovale pervio
Percorso terapeutico
 Nei pazienti con storia di trombosi
venosa
profonda
e/o
embolia
polmonare idiopatica
 in presenza o meno di trombofilia,
qualora il clinico ritenga indicata una
terapia anticoagulante cronica,
non vi è indicazione a chiusura
transcatetere del forame ovale.
Percorso terapeutico
 Nei pazienti con positività del LAC o
sindrome da anticorpi antifosfolipidi
 uno
o
più
episodi
di
ischemia
cerebrale/sistemica anche in assenza di
storia di trombosi venosa profonda/embolia
polmonare, qualora il clinico ritenga indicata
una terapia anticoagulante cronica
non vi è indicazione a chiusura transcatetere
del forame ovale.
.
Conclusioni
Rischio di stroke e di recidiva ischemica
verosimilmente aumentato nei pz con PFO e
trombofilia
In tutti i pazienti con primo episodio di ischemia
cerebrale ad età <55 anni è opportuno eseguire
uno screening per trombofilia
Necessità di ulteriori evidenze scientifiche con
studi prospettici e popolazioni più ampie e
accuratamente selezionate