Corso Formazione Aziendale ASL Salerno
Nocera Inferiore, 21 novembre 2009
Farmaci
in gravidanza e allattamento
Antonio Clavenna
Laboratorio Salute Materno Infantile
Dipartimento di Salute Pubblica
Lancet 1961; II: 1358
Le “reazioni avverse” in gravidanza
• Malformazioni congenite (maggiori/minori)
• Aborto spontaneo/morte fetale
• Tossicità/danno funzionale
• Ritardo nella crescita intrauterina
• Parto pretermine/ritardato
• Effetti neonatali
• Effetti a lungo termine (sviluppo cognitivo; leucemie infantili)
Le “reazioni avverse” in gravidanza
2-3% delle gravidanze  malformazioni congenite
10% delle malformazioni è associato a “fattori ambientali” (malattie
madre; agenti fisici; farmaci…)
65% - 95% delle donne in gravidanza assume farmaci
Principali farmaci:
• Integratori vitaminici; ferro
• Antinfettivi; analgesici/antinfiammatori; gastrointestinali
Il passaggio dei farmaci attraverso la placenta
Meccanismo di diffusione passiva
Flusso = k x A x (C/s)
 : concentrazione plasmatica; liposolubilità
 : dimensione; ionizzazione
Il passaggio dei farmaci attraverso la placenta
dipende da:
• Concentrazione nel plasma materno ( dose, FK…)
• Caratteristiche fisico-chimiche del farmaco: dimensioni, pK,
legame proteico...
• Superficie placenta ( con l’età gestazionale)
• Flusso sanguigno utero-placentare
• Metabolismo placenta (feto-placenta)
I (possibili) effetti sull’embrione/feto dipendono da:
• Farmaco
• Periodo di assunzione
• Dose
• Durata della terapia
Come valutare il rischio teratogeno:
• Studi pre-clinici
ma… talidomide…antistaminici
• RCT
…rari…
• Case report; case series
• Pregnancy registries
• Studi caso-controllo
• Studi di coorte
• Meta-analisi
aciclovir, lamotrigina, litio
Classificazione FDA
A studi controllati in donne non hanno dimostrato rischi per il feto nel primo
trimestre e non vi è evidenza di rischio nei trimestri successivi; la possibilità di
danno fetale appare remota
B - studi su riproduzione animale non hanno dimostrato un rischio fetale, ma non
sono disponibili studi controllati nelle donne in gravidanza; studi in animali hanno
mostrato un effetto avverso che non è stato confermato in studi controllati in donne
gravide al primo trimestre ( non vi è evidenza di rischio nei trimestri successivi).
C - studi su animali hanno rilevato effetti avversi sul feto (teratogeni,
embriotossici); non ci sono studi controllati in donne gravide oppure non sono stati
convalidati studi nelle donne e negli animali. I farmaci possono essere dati solo se
il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per il feto.
D - studi hanno messo in evidenza il rischio fetale umano, ma i benefici derivanti
dall’uso nelle donne gravide potrebbe essere accettabile nonostante il rischio.
X - studi in animali o esseri umani dimostrato anomalie fetali o vi è l’evidenza
di rischio fetale basata sull’esperienza umana e il rischio dell’uso in
gravidanza ha chiaramente maggior peso di qualsiasi possibile beneficio. Il
farmaco è controindicato in donne in gravidanza e in età fertile.
Farmaci teratogeni (I trimestre)
Retinoidi
Malformazioni SNC, cuore, anomalie craniofacciali
Antiepilettici
Anomalie cardiovascolari, genitourinario, craniofacciali
Difetti tubo neurale (carbamazepina, valproico)
Warfarin
Ipoplasia nasale, condrodisplasia puntata, atrofia ottica
Misoprostol
 rischio aborto; paralisi congenita VI nervo cranico
Litio
Anomalia di Ebstein
Talidomide
Focomelia
Antitumorali
Malformazioni SNC, muscolo-scheletriche, tumori
Farmaci teratogeni (II-III trimestre)
Aminoglicosidi
Ototossicità, nefrotossicità
Cloramfenicolo
Effetti neonatali (Gray Baby syndrome)
Tetracicline
Decolorazioni smalto denti; inibizione sviluppo osseo
Ace-inibitori
Insufficienza reale, oligoidramnios
Beta-bloccanti
Ritardo crescita intrauterina, effetti neonato
FANS
Chiusura dotto arterioso di Botallo,
ipertensione polmonare,
Benzodiazepine,
Sindrome di astinenza neonatale
antidepressivi
Corticosteroidi
Ritardo di crescita intrauterina
L’allattamento al seno costituisce il miglior metodo
alimentare per garantire una sana crescita e un
sano sviluppo dei neonati. In teoria, esso dovrebbe
rappresentare il normale metodo di allattamento
per i primi 6 mesi di vita.
Benefici dell’allattamento al seno
 rischio tumori
(seno, ovaio)
 rapporto psicoaffettivo
contraccezione
 infezioni
 rischio allergie
 obesità (?)
 QI (?)
L’escrezione dei farmaci nel latte
Meccanismo di diffusione passiva
Flusso = k x A x (C/s)
 : concentrazione plasmatica; liposolubilità
 : dimensione; ionizzazione
Età, Giorni Post-partum, Malattie, FK...
Caratteristiche fisico-chimiche,
FK/FD, escrezione nel latte
Dose, Frequenza, Durata
Età, n. poppate, malattie, (FK, FD)
Rapporto latte/plasma: rapporto tra la concentrazione del
farmaco nel latte e quella nel plasma
% dose materna: % della dose somministrata alla madre
che il bambino assume attraverso il latte (standardizzata
per il peso)
Concentrazione latte*0,15 l/kg*60 kg
% dose=
Dose materna
Farmaci che sono stati associati con effetti indesiderati clinicamente
rilevanti in alcuni lattanti e/o da usare con cautela in allattamento
Acebutololo
Ipotensione; bradicardia; tachipnea
5-ASA
Diarrea
Aspirina
Acidosi metabolica; rischio di sindrome di Reye
Atenololo
Cianosi; bradicardia
Bromocriptina
Sopprime la lattazione
Clemastina
Sonnolenza; irritabilità; rigidità nucale
Ergotamina
Vomito; diarrea; convulsioni
Fenobarbital
Sedazione; astinenza; metaemoglobinemia
Litio
Ipotensione; bradicardia; tachipnea
Primidone
Sedazione; difficoltà alla suzione
Sulfasalazina
Diarrea ematica
AAP Pediatrics 2001; 108: 776-789
Antitumorali; immunosoppressori; radioisotopi
Alcuni farmaci “di scelta” in allattamento
Analgesici
Paracetamolo, ibuprofene, ketorolac, morfina
Antibiotici
Penicilline, cefalosporine, macrolidi
Anticoagulanti
Eparina/e, warfarin, acenocumarolo
Antidepressivi
Sertralina
Antiepilettici
Carbamazepina, acido valproico
Antiistaminici
Loratadina
Beta-bloccanti
Labetalolo, propranololo
Glucocorticoidi
Prednisone, prednisolone
Ito S NEJM 2000; 343: 118-126
Farmaci e gravidanza/allattamento.
Quale informazione?
Foglietti/ Scheda tecnica
Aggiornamento? Accuratezza?
“Controindicazioni: Gravidanza e allattamento…”
(Nureflex®, sospensione orale per bambini)
Siti web istituzionali; bollettini indipendenti...
• Motherisk (www.motherisk.org)
•American Academy of Pediatrics (www.aap.org)
• OTIS www.otispregnancy.org/
• SAPERIDOC www.saperidoc.it
•Farmacie Comunali di Reggio Emilia (www.fcr.re.it)
• www.farmacovigilanza.org
• www.farmaciegravidanza.org
Nureflex ® sciroppo per bambini
Controindicazioni
• Gravidanza e allattamento
Avvertenze speciali
Gravidanza e allattamento
È improbabile che soggetti di età inferiore a 12 anni
vadano incontro a gravidanza o allattino al seno.
Peraltro, in tali circostanze l’impiego del prodotto
deve essere evitato, anche se le ricerche sugli animali
non hanno evidenziato effetti teratogeni
Zovirax ® - Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Gravidanza e allattamento
A seguito della somministrazione, per via orale, di 200 mg di ZOVIRAX, 4 volte/die, si è
osservata la presenza di Aciclovir, nel latte materno, a concentrazioni pari a 0,6 – 4,1 volte i
corrispondenti livelli plasmatici. Tali livelli esporrebbero, potenzialmente, i lattanti a dosi di
Aciclovir fino a 0,3 mg/kg/die. Pertanto, va evitato l’uso di ZOVIRAX durante l’allattamento.
Talavir ® - Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Gravidanza e allattamento
Allattamento: il principale metabolita del valaciclovir è l'aciclovir, il quale viene escreto nel latte
materno. L'aciclovir è stato riscontrato nel latte materno umano a concentrazioni variabili da
0,6 a 4,1 volte le sue corrispondenti concentrazioni plasmatiche. A seguito di somministrazione
di 200 mg di aciclovir 5 volte al giorno, la media delle concentrazioni plasmatiche al picco (Css
max) allo stato stazionario è stata valutata in 3,1 M (0,7 g/ml). Questi livelli esporrebbero
potenzialmente i lattanti a dosi di aciclovir fino a 0,3 mg/Kg/die. L'emivita di aciclovir nel latte
materno è di circa 2,8 ore, simile a quella del plasma. Si deve quindi usare cautela se
TALAVIR deve essere somministrato a donne che allattano al seno, anche se l'aciclovir
viene utilizzato per il trattamento dell'herpes simplex neonatale alla posologia di 30
mg/kg/die per via endovenosa
http://toxnet.nlm.nih.gov/
http://www.saperidoc.it/area_12.html
Febbre e dolore
Paracetamolo
Ibuprofene, diclofenac, flurbiprofene, ketorolac
Naproxene, piroxicam…, codeina
Aspirina, indometacina
Infezioni
Penicilline, cefalosporine
Macrolidi, aminoglicosidi
Aciclovir
Fosfomicina
Fluconazolo
Metronidazolo
Cloramfenicolo
Gastrointestinale
Domperidone
Antiacidi, omeprazolo, ranitidina
Loperamide
Lassativi osmotici; senna
Metoclopramide
Mesalazina, sulfasalazina
Ipertensione
Enalapril, captopril
Labetalolo, propranololo, metoprololo
Nifedipina, alfa-metildopa
Diuretici
Atenololo, clonidina
Asma e allergie
Antiasmatici per inalazione
Cortisonici intranasali
Prednisone/prednisolone
Loratadina
Montelukast
Altri antistaminici
Teofillina
Ormoni
Levotiroxina
Propiltiouracile, metimazolo
Prednisone, prednisolone e metil-derivati
Insulina
Contraccettivi orali
Metformina
Altri cortisonici
(meglio solo progestinici)
Epilessia
Acido valproico
Carbamazepina
Fenitoina
Gabapentin
Vigabatrina
Levetiracetam
Fenobarbital
Lamotrigina
Topiramato
Depressione
Sertralina, paroxetina, fluvoxamina
Clomipramina, amitriptilina, imipramina
Venlafaxina
Nortriptilina, mianserina, trazodone
Reboxetina, duloxetina
Mirtazapina
Fluoxetina, citalopram, escitalopram
Psicosi
Clorpromazina
Aloperidolo
Olanzapina
Risperidone
Perfenazina
Quetiapina
Litio, clozapina
Benzodiazepine
Diazepam
Lorazepam
Flunitrazepam
Prazepam
Lormetazepam
Antidepressivi
Sertalina
Paroxetina
Fluoxetina
Citalopram
Venlafaxina
Neurolettici
Aloperidolo
Clozapina
Perfenazina
Zuclopentixolo
Latte/plasma materno
% dose materna ingerita
0,1 - 7,7
0,1 - 0,3
0,7
0,1
< 0,1
3,2 - 12
0,4 - 5,3
0,2
1,5
0,3
0,1 - 5,2
0,1 - 3,3
0,1 - 6,1
0,9 - 9,4
1,6 - 5,2
< 0,1 - 3,6
0,1 - 5,5
0,8 - 16,3
1 - 10,9
3,5 - 9,2
0,6 – 8,1
2,8 - 4,3
0,7 - 1,1
0,1 - 0,7
0,2 - 9,6
1 - 1,1
0,1 - 0,2
< 0,1 - 0,5
“Miscellanea”
Anestesia locale
Anestesia generale
Mezzi di contrasto (TAC, RMN)
Tintura per capelli
Ciclosporina, azatioprina
Beta-istina
Cabergolina
http://www.marionegri.it/mn/it/docs/servizi/24_ALLATTAMENTO_E_FARMACI.pdf