La consulenza per esposizione
ai farmaci in allattamento:
interruzione o prosecuzione del
trattamento?
J Eleftheriou - ML Farina
Centro Antiveleni di Bergamo
Servizio di Informazione sull’uso di farmaci in gravidanza e allattamento
Dagli USA ... un
fatto di cronaca
2000
2010 … le storie non cambiano
Clara C., 36 anni, depressione, in terapia con paroxetina…
Dopo il parto le viene chiesto di scegliere (?!) …
La signora sceglie di allattare …
Dopo 6 mesi contatta il nostro centro perché …
“non ce la fa più …
… teme di far del male al bambino … ”
ma vorrebbe continuare ad allattare
Perché trattare i problemi psichici
nel puerperio
Perché allattare al seno
Perché trattare i problemi psichici
nel puerperio
Postpartum depression (PPD) is a common complication
of childbearing, and has increasingly been identified as a
major public health problem
(Fitelson et al – International Journal of Women’s Health, 2011)
PPD … is associated with maternal suffering and
numerous negative consequences for offspring.
Estimates of prevalence range
from 13% to 19%
(O’Hara et al – Annu Rev Clin Psychol – 2013)
(
Disturbi dell’umore nel post-partum
Maternity Blues
(comune, > parte autolimitante)

Depressione post partum
(13 – 19%)

Psicosi puerperale
(0.1 – 0.2 %)
… quando la corda si spezza
Psicosi puerperale comporta
elevato rischio

suicidio

negligenza cura del bambino

nei casi più gravi infanticidio
(mediamente 1 su 50000)
… quando la corda si spezza
non è un fulmine a ciel sereno!
… inoltre
non poter allattare
senso di inadeguatezza
… peggioramento
depressione
Saint-Martin d'Arc-en-Barrois. 1672
perchè i farmaci in allattamento
circa 2/3 delle puerpere assume almeno un farmaco
nelle prime settimane dopo il parto
malattie croniche
preesistenti o concomitanti alla gravidanza
(es: ipertensione, diabete, asma, patologie immunitarie, allergopatie,
disturbi dell’umore fino alla psicosi puerperale, ecc)
malattie ad insorgenza acuta
in parte “attese”
(es:rachialgie da postura scorretta, infezioni vie urinarie, ecc),
in parte non prevedibili
(es: malattie stagionali respiratorie e/o gastroenteriche, necessità di intervento chirurgico, ecc).
Farmaci e allattamento
Scarsità di informazioni attendibili

scelta tra curarsi o allattare

sospensione /
interruzione
dell’allattamento

sospensione /
rifiuto
della terapia
Farmaci e allattamento
è probabile che un certo numero di madri
possa avere necessità di una terapia farmacologica
durante il periodo dell’allattamento

è pertanto di grande importanza conoscere
i benefici
dell’allattamento al seno
i possibili effetti dei farmaci
sul lattante
Farmaci e allattamento
qualsiasi decisione presa a limitare
l’allattamento al seno
deve essere giustificata
da un rischio per il bambino
nettamente superiore al beneficio
conferito dall’allattamento
Benefici dell’allattamento al seno
Per il bambino
 infezioni
 allergie
 diabete
 obesità
 QI (?)
Per la madre
 rischio tumori
(mammella e ovaio)
 anemia
 rapporto
psico-affettivo
Benefici dell’allattamento al seno
Breastfeeding is the ideal way of providing
young infants with the nutrients they need for
healthy growth and development.
Virtually all mothers can breastfeed, provided
they have accurate information, and the support
of their family and the health care system.
-------Exclusive breastfeeding is recommended up to
6 months of age, to be continued after weaning
up to 2 years
Benefici dell’allattamento al seno
Keywords
… provided they have
accurate information,
and the support of their family and
the health care system.
farmaci e allattamento
Accurate
information
L’ 80% dei foglietti informativi riporta
la controindicazione all’uso
in gravidanza e allattamento,
anche quando
la sicurezza di impiego del farmaco
è documentata
farmaci e allattamento
Scarsità di informazioni attendibili
scelta tra curarsi o allattare
sospensione o interruzione precoce
dell’allattamento
Quasi tutti i farmaci
vengono escreti nel latte materno,
ma questo non comporta necessariamente
un rischio per il lattante
farmaci e allattamento
Età, Giorni Post-partum, Malattie...
Caratteristiche fisico-chimiche,escrezione nel
latte
Dose, Frequenza, Durata
Età, n. poppate, malattie
Condizionano la quantità di farmaco
escreta nel latte
 concentrazione nel plasma materno
 peso molecolare
 solubilità lipidica
 legame proteine plasmatiche della madre
 biodisponibilità orale
 madre
 neonato
 emivita plasmatica
 madre
 neonato
condizionano la quantità di farmaco escreta nel latte
 emivita plasmatica

madre

neonato
 Intervallo di tempo necessario affinchè la concentrazione del farmaco nel plasma si
riduca del 50%. Si assume che il tempo necessario perché il farmaco sia
completamente eliminato dall’organismo corrisponda a 5 volte l’emivita
 Pongono problemi farmaci a lunga emivita o con metabiliti attivi
es:
diazepam
t 1/2 = 20 - 80 ore
desmetildiazepam t 1/2 = 40 - 100 ore
 Emivita del farmaco nel lattante può essere diversa da quella dell’adulto, con rischio
di accumulo nel plasma del lattante
es: oxazepam
adulto
t 1/2 = 12 ore
neonato t 1/2 = 22 ore
Il rischio è stato adeguatamente
stabilito solo per pochi farmaci
Il medico ha pochissime informazioni
che possano aiutarlo a decidere
se il potenziale beneficio per la madre
supera il potenziale rischio per il feto
Quasi tutti i farmaci vengono escreti nel latte materno,
ma questo non significa che esistano dei rischi per il lattante
e che sia necessario controindicare o sospendere l’allattamento
La quantità di farmaco escreta nel latte
viene condizionata da:
 concentrazione nel plasma materno
 peso molecolare
 solubilità lipidica
 legame proteine plasmatiche della madre
 biodisponibilità orale
 madre
 neonato
 emivita plasmatica
 madre
 neonato
Un farmaco è di scelta in
allattamento
quando presenta:
 bassa concentrazione plasmatica
 alto legame proteico
 forma non ionizzata
 scarsa liposolubilità
 PM > 500 dalton
Indicatori dell’escrezione dei farmaci nel latte materno
Rapporto latte / plasma
Rapporto tra le concentrazioni del farmaco misurate nel latte materno e nel
plasma
< 1  tende a passare nel latte in basse quantità
> 1  tende ad accumularsi nel latte
Dose assunta dal lattante
(% dose materna)
Stima della dose (pro Kg) che il lattante assume attraverso il latte;
si ottiene moltiplicando la concentrazione misurata nel latte materno
per il volume di latte assunto dal lattante in 24 ore (stimato 0,15 L/Kg di peso)
Indicatori dell’escrezione dei farmaci nel latte materno
Dose assunta dal lattante
(% dose materna)
Stima della dose (pro Kg) che il lattante assume attraverso il latte;
si ottiene moltiplicando la concentrazione misurata nel latte materno
per il volume di latte assunto dal lattante in 24 ore (stimato 0,15 L/Kg di peso)
conc nel latte (mg/ml) X 0,15 L/kg X 60 kg
% dose materna = ------------------------------------------------ X 100
dose materna giornaliera (mg)
Dose assunta dal lattante
(% dose materna)
si stima che una dose relativa assunta dal lattante
< 10%
< 1%
compatibile con allattamento
escrezione trascurabile
per alcuni farmaci sono possibili comunque effetti indesiderati anche con dose relativa compatibile
… qualche esempio
PREDNISONE
Maria B., 32 anni, affetta da sclerosi multipla riacutizzata 2
mesi dopo il parto, trattata con prednisone 1g, chiede cosa
fare con l’allattamento?
Prednisone
CASRN 53-03-2
Drug Levels and Effects:
Limited information indicates that maternal doses of prednisone up to 20 mg produce low levels in milk and
would not be expected to cause any adverse effects in breastfed infants. With high maternal doses, the use of
prednisolone instead of prednisone and avoiding breastfeeding for 3 to 4 hours after a dose should decrease
the dose received by the infant.
Maternal Levels. After oral prednisone, peak milk levels of total prednisone plus prednisolone were 28.3
mcg/L after a 10 mg oral dose in one woman;[1] 102 mcg/L after a 20 mg dose in a second;[2] and 627 mcg/L
after a 120 mg dose in another....[1][2][3]
In six lactating women, prednisone doses of 10-80 mg/day resulted in milk concentrations ranging from 5%25% of maternal serum levels….
… qualche esempio
PREDNISONE
Dall’altra parte……
 Abstract
A 2-month-old breast-fed baby is described, who, admitted for a prolongation of the QT interval on ECG,
was found to be severely hypokalemic, alkalotic and hypertensive. Marked generalized hypotonia was
present, and length was less than 3% for age. The results of endocrinological evaluation showed
profound suppression of the pituitary-adrenal function and of the renin-aldosterone mechanism. CT scan,
cavograph and pyelography were normal. A pharmacological cause for the symptoms was sought and
found: the mother had been using for the care of bruised nipples a cream containing 1% 9-alphafluoroprednisolone-21-acetate.
De Stefano et al, Helv Paediatr Acta. 1983;38(2):185-9. «Factitious hypertension with mineralocorticoid excess in an infant»


Abstract
Life-threatening adrenal suppression, requiring hydrocortisone supplementation and intensive therapy,
was observed and successfully treated in a newborn, whose mother had received high-dose
methylprednisolone in late pregnancy.
Homar V et al, Neonatology. 2008;94(4):306-9. «High-dose methylprednisolone in a pregnant woman with Crohn's disease
and adrenal suppression in her newborn»
… qualche esempio
PREDNISONE
 ..627 mcg/L after a 120 mg dose....
 5225 ng/ml after a 1000 mg dose

 milk concentration from 5%-25% of maternal serum levels….
 milk concentration 1306 ng/ml

 1306 ng/ml x 150 ml/kg x 6kg = 1175625 ng = 1.1 mg

 dose terapeutica orale per esacerbazioni di asma nei bambini:
2 mg/Kg per 5 giorni (Greenberg et al., 2008)

 4.7% (% dose materna)
compatibile
Latte/plasma materno
% dose materna ingerita
Diazepam
0,1 - 7,7
3,2 - 12
Lorazepam
0,1 - 0,3
0,4 - 5,3
Flunitrazepam
0,7
0,2
Prazepam
0,1
1,5
< 0,1
0,3
Sertalina
0,1 - 5,2
< 0,1 - 3,6
Paroxetina
0,1 - 5,5
Fluoxetina
Citalopram
0,1 - 3,3
0,1 - 6,1
0,9 - 9,4
0,8 - 16,3
1 - 10,9
Venlafaxina
1,6 - 5,2
3,5 - 9,2
Neurolettici
Aloperidolo
0,6 – 8,1
0,2 - 9,6
Clozapina
2,8 - 4,3
1 - 1,1
Perfenazina
Zuclopentixolo
0,7 - 1,1
0,1 - 0,7
0,1 - 0,2
< 0,1 - 0,5
Olanzapina
0,2 - 0,8
0,3 - 1,6
Benzodiazepine
Lormetazepam
Antidepressivi
(A. Clavenna - Istituto Mario negri - Milano)
farmaci e allattamento
Accurate
information
L’ 80% dei foglietti informativi riporta
la controindicazione all’uso
in gravidanza e allattamento,
anche quando
la sicurezza di impiego del farmaco
è documentata
aciclovir
Zovirax ® - Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Gravidanza e allattamento
A seguito della somministrazione, per via orale, di 200 mg di ZOVIRAX, 4 volte/die, si è osservata la presenza
di Aciclovir, nel latte materno, a concentrazioni pari a 0,6 – 4,1 volte i corrispondenti livelli plasmatici. Tali livelli
esporrebbero, potenzialmente, i lattanti a dosi di Aciclovir fino a 0,3 mg/kg/die. Pertanto, va evitato l’uso di
ZOVIRAX durante l’allattamento.
Talavir ® - Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Gravidanza e allattamento
Allattamento: il principale metabolita del valaciclovir è l'aciclovir, il quale viene escreto nel latte materno.
L'aciclovir è stato riscontrato nel latte materno umano a concentrazioni variabili da 0,6 a 4,1 volte le sue
corrispondenti concentrazioni plasmatiche. A seguito di somministrazione di 200 mg di aciclovir 5 volte al
giorno, la media delle concentrazioni plasmatiche al picco (Css max) allo stato stazionario è stata valutata in
3,1 M (0,7 g/ml). Questi livelli esporrebbero potenzialmente i lattanti a dosi di aciclovir fino a 0,3 mg/Kg/die.
L'emivita di aciclovir nel latte materno è di circa 2,8 ore, simile a quella del plasma. Si deve quindi usare
cautela se TALAVIR deve essere somministrato a donne che allattano al seno, anche se l'aciclovir viene
utilizzato per il trattamento dell'herpes simplex neonatale alla posologia di 30 mg/kg/die per via
endovenosa
(A. Clavenna - Istituto Mario negri - Milano)
Dose assunta dal lattante
(% dose materna)
ad esempio ...
Aciclovir
Dose assoluta assunta dal lattante
concentrazione misurata nel latte materno per il volume di latte assunto
1,45 mg/L X 0,15 L/kg =
0,22 mg/kg
% dose materna assunta dal lattante
conc nel latte (mg/kg) X 0,15 L/kg X 60
% dose materna = -----------------------------------------------dose materna giornaliera (mg)
0,22 mg/kg X 60
% dose materna = ---------------------1000 mg
X 100
=
X 100
1,3%
Dose assunta dal lattante
(% dose pediatrica)
ad esempio ...
Per i farmaci impiegati anche in età neonatale è possibile stimare
la % di dose pediatrica confrontando la dose assunta attraverso il latte
con la dose terapeutica pediatrica comunemente impiegata
Aciclovir
% dose pediatrica =
0,22 mg/kg
-------------80 mg/kg
X 100
= 0,3%
aciclovir
Zovirax ® - Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Gravidanza e allattamento
A seguito della somministrazione, per via orale, di 200 mg di ZOVIRAX, 4
volte/die, si è osservata la presenza di Aciclovir, nel latte materno, a
concentrazioni pari a 0,6 – 4,1 volte i corrispondenti livelli plasmatici. Tali
livelli esporrebbero, potenzialmente, i lattanti a dosi di Aciclovir fino a 0,3
mg/kg/die.
Pertanto, va evitato l’uso di ZOVIRAX durante l’allattamento.
non è vero che …
… se l’ha usato senza problemi nel 1° trimestre
può usarlo anche in allattamento
Non è vero che …
… se va bene in gravidanza,
va bene anche in allattamento
ad esempio …
diazepam
compatibile con la gravidanza
controindicato in allattamento per:
lungo t ½
t ½ maggiore nel neonato
accumulo, sedazione
(astinenza al divezzamento)
in allattamento preferire
 lorazepam
 oxazepam
 midazolam
breve t ½
Non è vero che …
… se va bene in gravidanza,
va bene anche in allattamento
ad esempio …
FANS
Tutti controindicati in gravidanza - terzo trimestre
sono compatibili in allattamento
ibuprofene
flurbiprofene
escrezione trascurabile
ketorolac
diclofenac

breve emivita
Farmaci e allattamento
Accurate
information
Foglietti illustrativi / Scheda tecnica
utili per informazioni su farmacocinetica, non
sempre su farmacodinamica
… ma quanto sono aggiornati ?
… quanto accurati ?
NB: 80% “Controindicazioni: gravidanza e
allattamento …”
Farmaci e allattamento
Fonti di informazione
Manuali:
• Briggs G et al Drugs in Pregnancy and Lactation
Banche dati:
• Schiavetti B et al Psicofarmaci in allattamento
• Micromedex
• Schaefer C et al Drugs during pregnancy and lactation
Siti web istituzionali; bollettini indipendenti...
• Lactmed (http://toxnet.nlm.nih.gov/)
• Motherisk (www.motherisk.org)
• American Academy of Pediatrics (www.aap.org)
• OTIS www.otispregnancy.org/
• SAPERIDOC www.saperidoc.it
• www.farmacovigilanza.org
Articoli scientifici …
… e altro ancora
Dove si recuperano i dati?
… qualche esempio
OLANZAPINA
 PM = 312, liposolubile, emivita 30h
 legame proteico 93%,
 importante metabolizzazione epatica;
40% della dose viene metabolizzata prima di raggiungere il circolo

 dose relativa 0.3 - 1.6% (escrezione trascurabile)

 14 casi clinici pubblicati che non presentavano segni di tossicità
Kirchheiner et al., 2000
Croke et al., 2003
Friedman et al., 2003
Gardiner et al., 2003
Lutz et al., 2008
… qualche esempio
Antidepressivi
 doxepina
Sedazione e depressione
respiratoria (2 casi)
Antipsicotici
 clozapina
Agranulocitosi (1 caso)
Letargia (1 caso)
 citalopram
 olanzapina
Sedazione ????
Sedazione (2 casi)
Diarrea, rash, disordini sonno (1 caso)
Sintomi extrapiramidali (1 caso)
Rischi per il lattante
SI
NO
Lithium
Lithium
hypotonia, respiratory distress syndrome,
serum Li in nursing infants are low
cyanosis, lethargy - Kozam C, 2005
and weel tolerated – Viguera et al., 2007
Lamotrigine
severe apnea – Nordmo et al., 2009
Lamotrigine
64 infants with no AR – Ohman et al.,
1999; Newport et al., 2009
Carbamazepine
epatite colestatica – Frey et al.,2002
Carbamazepine
treatment with carbamazepine is considered
compatible – Hägg & Spigset, 2000
Rischi per il lattante
SI
Phenobarbital
letargia – Pote et al., 2004
NO
Phenobarbital
if phenobarbital is required by the mother,
it is not necessarily a reason to discontinue
breastfeeding – LactMed
Methadone
Methadone
transiet prolungation of the QTc in the first
the benefits of breastfeeding largely outweigh
2d of life – Parikh et al., 2009
any theoretical minimal risks - Glatstein, 2008
Codeine
Codeine
morte neonatale – Koren et al., 2006
short-term maternal use is usually safe
genotipi CYP2D6 e UGT2B7 che accelerano
la conversione in metabolita attivo
determinano tossicità SNC
(Madadi et al., 2009)
– Hedrickson & McKeown, 2011
Dove si recuperano i dati?
Antidepressants
Results: 1 to 20 of 29395
Elderly
Dove si recuperano i dati?
Antidepressants
Results: 1 to 20 of 2679
Pregnancy
Dove si recuperano i dati?
Antidepressants
Results: 1 to 20 of 283
breastfeeding
Dove si recuperano i dati?
ANTIDEPRESSANTS BREASTFEEDING
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Dove si recuperano i dati?
ESPERIENZA
FARMACI IN ALLATTAMENTO