ANDROGENI E ANABOLIZZANTI
CH3
OH
H
CH3
O
Testosterone
•Prodotto per il 95% dalle cellule Leydig e solo per il 5% dal surrene.
•I livelli plasmatici nel maschio sono circa 0.6mg/dL (circa 0.03 nella donna).
•Il 2% è presente nel plasma in forma libera; (il 65% legato ad una globulina
ed il rimanente all’albumina).
1
2
3
Usi clinici degli androgeni
4
Biosintesi degli ormoni steroidei
sessuali
HO
Colesterolo
O
O
O
OH
17--idrossilasi
1)Deidrogenasi
2)isomerasi
HO
O
Pregnenolone
HO
Progesterone
17-Pregnenolone
17,20-liasi
O
O
O
1)Deidrogenasi
Aromatasi
2)isomerasi
HO
HO
HO
Deidroepiandrosterone
Estrone
Androstendione
17b-idrossisteroide deidrogenasi
O
5a-Reduttasi
HO
H
5a-Diidrotestosterone
OH
O
Aromatasi
HO
O
Testosterone
Estradiolo
5
Derivati del testosterone
CH3
OH
CH3
OH
H
CH3
CH3
5-reduttasi
O
O
Testosterone
5-Diidrotestosterone
17b-idrossisteroide deidrogenasi
(Metabolita androgeno endogeno più potente)
CH3
O
CH3
OH
H
CH3
CH3
O
Androstendione
(derivato INATTIVO)
O
Epi-testosterone
(derivato INATTIVO)
6
Relazioni struttura-attività degli androgeni
CH3
OH
H
CH3
O
•Funzionalità chetonica su C3: potenzia l’attività androgena;
•Gruppo OH in 17b; essenziale per l’attività androgena;
•Gruppo alchilico in 17: aumenta la stabilità;
•Derivati 19 norsteroidi: aumenta l’attività proteo-anabolica.
•Importante la presenza di un carbonio sp2 sull’anello A
7
METABOLISMO
8
CH3
R
O
CH3
O
T. Cipionato R= CO(CH2)2
T. Propionato R= COCH2CH3
T. Enantato R= CO(CH2)6CH3
9
Androgeni di origine Sintetica
CH3
CH3
OH
O
H
CH3
CH3
HO
O
HO
TESTOSTERONE
Anab./Andr. 1-1
Metaboliti INATTIVI
CH3
OH
CH3
CH3
17-Metiltestosterone
Anab./Andr. 1-1
ATTIVO PER OS
O
10
Derivati modificati sull’anello A
con prevalente attività anabolizzante
Os
CH3
OH
CH3
CH3
OH
CH3
CH3
CH3
O
O
O
H
OH
Ossandrolone
Ossimesterone
Poco Anabolizzante.
Farmaco orfano, epatite alcolica,
Sindrome di Turner, Cachessia da
HIV
11
Anabolizzanti
CH3
OH
CH3
CH3
OH
CH3
CH3
CH3
HO
HN
N
O
H
Ossimetolone
Anab./Andr. 2.5-6/1
H
Stanozololo (androstanazolo)
Anab./Andr. 3-6/1
Uno dei piu potenti anabolizzanti,
Utilizzato come antianemico,
stimola produzione di eritrociti.
Soppiantato da Eritropoietina.
Oggi utilizzato nrella Cachessia da farmaci
a AIDS
12
Derivati alogenati
CH3
OH
CH3
OCOCH3
HO
CH3
H
CH3
CH3
F
O
O
Cl
Fluossimesterone
Clortestosterone acetato
20 volte più anabolizzante
e 10 volte più androgeno
del 17-metiltestosterone
EPATOTOSSICO
13
Anabolizzanti 19-nor
CH3
OR
CH3
H
CH2CH3
H
O
Nandrolone decanoato R=CH3(CH2)8CO
Nandrolone fenpropionato R=C6H5(CH2)3CO
OH
H
O
Noretandrolone
14
CH3
OH
C
CH
CH3
N
O
Danazolo
•Inibisce la liberazione delle gonadotropine dall’ipofisi (inibisce liberazione
ormoni quindi menopausa indotta) ;
•Utilizzato per la cura dell’endometriosi;
•Attività anabolizzante e debolmente androgena.
15
Controindicazione dell’utilizzo degli androgeni
16
ANTAGONISTI DEGLI ANDROGENI
1. Antiandrogeni.
2. Inibitori enzimatici
-USI CLINICI•Carcinoma ed ipertrofia della prostata
•Iperandrogenismo femminile
-Acne
-Irsutismo
•Alopecia androgenica
17
Antiandrogeni a struttura steroidea
CH3
O
C
CH3
OH
O
O
CH3
O
CH3
O
Cl
Ciproterone acetato
Oxendolone
•Soppressione della liberazione di gonadotropine (LH in particolare);
•Legano con alta affinità i recettori degli androgeni.
(Utilizzati nella terapia del tumore alla prostata)
Ha anche azione progestinica- Nel Climaterio (Vampate)
Anche in alcuni contraccettivi (per controllare l’irsutismo)
18
Antiandrogeni a struttura non steroidea
O
S
F
CH3
O
H3C
HN
F3C
H
H3C
O
HN
OH
O
F3C
NO2
Flutamide
CN
Bicalutamide
•Competono con il DHT a livello della prostata.
•Usati in associazione con altri farmaci per il tumore alla prostata.
•Nessuna attività androgena.
19
Inibitori della biosintesi degli steroidi
Inibitori della 5-reduttasi
H3C
O
O
NH
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
O
O
CH3
Medrogesterone
N
H
H
Finasteride
-Trattamento dell’iperplasia benigna della prostata
- Trattamento dell’alopecia androgenica
20
Antiandrogeni
inibitori della 17-idrossilasi/17,20-liasi
(Enzima che converte il pregnenolone in DHA e poi in testoterone)
Ketoconazolo: antimicotico, è clinicamente valido nei pazienti con cancro
alla prostata metastatizzato.
N
CH3
HN
N
CH3
NH
O
Cl
MDL 27,302
N
R 75,251
Composti in fase clinica di studio
21
22