SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE
CRONICHE
Leucemia mieloide cronica (LMC)
Trombocitemia essenziale (TE)
Policitemia vera (PV)
Mielofibrosi idiopatica (MMM)
TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
PATOGENESI 1
• Proliferazione mieloide monoclonale trilineare (cell.
staminale multipotente).
• Studi in pz. femmine sull’alterazione del pattern di
inattivazione del cromosoma X
gene Humara.
(studi limitati dalla sola applicazione su pz. femmine,
dalla osservazione in alcuni casi di emopoiesi
policlonale e di XCIP di tipo monoclonale in “controlli”
anziani)
• Eterogenicità clonale nella TE.
TE: PATOGENESI 2
• TPO sierica normale o lievemente aumentata, ridotta
espressione recettore TPO (c-Mpl) su MKC e piastrine.
• Nessuna mutazione a carico del gene codificante per la
TPO o il c-Mpl, ad eccezione di alcune forme familiari,
nelle quali è stata documentata una mutazione del gene
per la TPO.
• MKCpoiesi NON inibita, come nei controlli normali,
da anticorpi anti citochine specifiche (TPO, IL3, IL6,
G-CSF).
• Nella TE i progenitori dei MKC possono mostrare
ipersensibilità a IL3 e TPO (alterati segnali di
trasduzione??)
Sindromi mieloproliferative croniche
•Malattie clonali della cellula staminale totipotente;
•Incrementata emopoiesi con prevalenza di una particolare
linea mieloide (tranne MFI);
•Patogenesi molecolare sconosciuta;
•Nessuna traslocazione cromosomica ricorrente;
•Risposta anomala a citochine
•Sporadiche risposte ad Imatinib in pazienti con PV.
Coinvolgimento di una proteina ad
attività tirosin-chinasica
Istituto di Ematologia “Seragnoli
EPO-R e JAK2
JAK2

Gene jak2 :



Proteina JAK2:




Janus Activated Kinase 2
localizzato su 9p24
Tirosin chinasi non recettoriale;
membro della famiglia JAK che
comprende altre 3 tirosin-chinasi: Jak1
e Jak3, TYK2;
Intermediario tra recettori citochinici
e molecole di trasduzione del segnale
costituito da 4 domini
Istituto di Ematologia “Seragnoli”
Attivazione di Jak2
t(9;12)(p24;p13)
t(9;22)(p24;q11)
t(8;9)(p23;p24)
Istituto di Ematologia “Seragnoli”
Jak2 attivato
Istituto di Ematologia “Seragnoli”
Jak2 V617F






Mutazione puntiforme somatica acquisita;
Sostituzione G
T
valina
fenilalanina (V617F);
Deregolazione attività inibitoria;
Frequenza variabile: 65%-95% in PV
23%-57% in TE
35%-50% in MMM;
Associata a over-espressione di PRV-1?
Può essere associata a età più avanzata; conta emoglobinica
e leucocitaria più alta; durata della malattia più lunga; più
alta percentuale di complicanze
Istituto di Ematologia “Seragnoli”
TE: criteri diagnostici
PVSG: Murphy et al., Semin Hematol 1997
• PLT > 600.000/mmc
• Hmt < 40% oppure VTE < 36ml/kg (M); < 32ml/kg (F)
• MCV normale
• Ferritinemia normale
• assente fibrosi midollare o < 1/3 dell’area valutabile sul preparato
istologico
• assente splenomegalia
• assenza precursori eritroidi e granulocitari nel s.p.
• assenza di note displastiche nel m.o.
• assenza di Ph1 e/o riarrangiamento bcr-abl
• esclusione di causa piastrinosi reattiva
Criteri diagnostici per la TE proposti dal WHO nel 2008
Criteri principali
 N° piastrine  450 x 109/L;
 Proliferazione dei megacariociti con morfologia matura e ampio
citoplasma senza o con scarsa proliferazione granulocitaria ed eritroide;
 Esclusione di PV, MFI, LMC, MDS o di altre neoplasie mieloidi secondo
i criteri del WHO;
 Dimostrazione della presenza di JAK2V617F
o
Di un altro marker clonale
o
Nessuna evidenza di trombocitosi reattiva
CONDITIONS IN WHICH ELEVATED PLATELET COUNTS MAY BE FOUND
•
Secondary thrombocytosis
– Malignant diseases, including
hematologic malignancies
– Chronic inflammatory diseases
• Connective tissue disorders
• Inflammatory bowel disease
• Tubercolosis
• Hepatic cirrhosis
• Chronic pancreatitis
• Temporal arteritis
• Chronic pneumonitis
– Acute inflammatory disease
• Infection
• Mucocutaneous lymph node
syndrome
– Acute blood loss
– Iron deficiency
– Hemolytic anemia
– Surgery
• Splenectomy
• Other surgical procedures
VIA01000.PPT
•
Secondary thrombocytosis
– Response to drugs
• Vincristine
• Epinephrine
• Interleukin-1
– Response to exercise
– Recovery from thrombocytopenia
(“rebound”)
• Withdrawal of myelosuppressive
drugs, including alcohol
• Therapy for vitamin B12
deficiency
– Prematurity
– Vitamin E deficiency in infants
– Miscellaneous
• Osteoporosis, cardiac disease,
renal transplant, diabetes
mellitus, dry gangrene, renal
failure, nephrotic syndrome,
pregnancy, seizures,
multicentric angiofollicular
lymph node hyperplasia, familial
TE: ASPETTI EPIDEMIOLOGICI
• Incidenza: 1-3/100.000/anno
• Età mediana alla diagnosi: 60 anni
• Età < 40 aa: 10-25% dei casi
TE: Laboratorio
• nella TE si osserva anisocitosi piastrinica e l’MPV è
generalmente basso
• MKC , di dimensioni spesso aumentate ed elevata ploidia
• nel 50% dei casi la funzionalità piastrinica (secondo Born)
è alterata ( più spesso sono alterati la II onda di
aggregazione e la risposta allo stimolo con ADP)
• endonucleotidi piastrinici spesso significativamente ridotti
(ADP e ATP)
• Indici di flogosi generalmente nella norma
• TPO normale o lievemente aumentata
• c-mpl ridotto (meno espresso sulla superficie plt e MKC)
TE: striscio di sangue periferico
TE: striscio di sangue periferico
TE: QUADRO CITOLOGICO MIDOLLARE
TE: QUADRO OSTEOMIDOLLARE
SMC Ph- : Cariotipo
• PV: anomalie nel 14% dei casi alla
diagnosi; +8, +9, 20q• MF: anomalie nel 35% dei casi; -7,+8,
7q-, 11q-, 20q• TE: anomalie rarissime
TE: ASPETTI CLINICI ALLA DIAGNOSI
GIMMC; 1928 CASI
• n° mediano plt 904 x 109/L
• pz. nella maggior parte dei casi asintomatici
• 35% dei casi con acroparestesie, cefalea, vertigini
• trombosi alla diagnosi 4%
• trombosi pre-diagnosi (anamnesi pat. remota) 12%
• splenomegalia 23%
• epatomegalia 27%
TE: DECORSO CLINICO
• Complicanze emorragiche rare
• Complicanze trombotiche 20-40%
• Trombosi “maggiori” 10-20%
• Trombosi più frequentemente arteriose e raramente
fatali
• Pz. ad alto rischio trombotico quelli con età > 60aa,
precedente episodio trombotico o con piastrinosi
(plt>1000-1500 X 109/L) persistente (??)
• Circa il 5% evolve verso una PV
• < 5% sviluppa una leucemia acuta
TE e COMPLICANZE durante il F-up
Barbui et al. Haematologica 2004
• Trombosi 7 - 17%
• Emorragia 8 - 14%
TE e TROMBOSI: fattori di rischio
•
Pregressi episodi trombotici
Età avanzata
•
(Entità e Durata della piastrinosi)
•
PAZ.
ALTO
RISCHIO
• Stato trombofilico
• Fattori di rischio cardiovascolare
• Monoclonalità
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
TE ed EMORRAGIA
FATTORI DI RISCHIO
• Piastrinosi particolarmente marcata 15002000x109/L)
• AvWD: squilibrio della distribuzione
multimerica del vWF
TE: SINDROME EMORRAGICA
TE: COMPLICANZA TROMBOTICA
ERITROMELALGIA
Risk-adjusted therapy in Essential Thrombocythemia
Tefferi and Murphy 1999
Barbui et al, Haematologica 2004
Clinical properties of platelet - lowering agents