UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PADOVA
DIPARTIMENTO DI SCIENZE CHIRURGICHE E GASTROENTEROLOGICHE
SEZIONE DI GASTROENTEROLOGIA
Direttore: Prof. G.C. Sturniolo
PATOLOGIA EPATICA
DA ABUSO ALCOLICO
Francesco Paolo Russo
DEFINIZIONE ED ENTITA’ DEL
PROBLEMA
• Danno acuto o cronico del fegato indotto da uso incongruo di
bevande alcoliche
• Quantità di consumo a basso rischio: 2-3 unità/die per gli
uomini, 1-2/die per le donne
• In Italia l’alcol da solo o associato ad altri cofattori (virus
epatitici) è responsabile del 25 % delle epatopatie croniche
• Crescita di casi incidenti dal 5 al 12% annuo negli ultimi 3
anni
RAPPORTO CAUSA EFFETO
• Correlazione diretta nella popolazione generale tra variazioni
nel tempo della mortalità per cirrosi e della diffusione del
consumo di bevande alcoliche
• Possibilità di indurre in animali da esperimento alterazioni
epatiche più o meno gravi a seconda delle dosi, del tempo di
somministrazione e del tipo di animale utilizzato
• Possibilità di far regredire o di migliorare il quadro clinico e
l’evolutività delle lesioni epatiche con l’astinenza dall’uso di
alcolici
COME QUANTIFICARE
L’INTROITO ALCOLICO
• Peso specifico dell’alcol 0.79
es. 1 litro di vino a 12°
120 x 0.79 = 94.8 g
• Unità alcolica (1 bicchiere di vino125 ml, lattina di birra
330 ml, bicchiere di superalcolico 30-40 ml)= 12-13 g
EPIDEMIOLOGIA
Modalità di consumo alcolico e
patologia epatica alcol-correlata
• Dipendenza alcolica non è prerequisito per
sviluppo di patologia epatica alcol-correlata
• Severità di malattia non sempre correlata con
l’introito alcolico (fattori genetici ed ambientali)
• Controverso il quantitativo alcolico che può predirre
lo sviluppo di epatopatia
PATOGENESI
L’importanza del background:
- fattori genetici
- sesso
- differenze razziali
I meccanismi di danno epatico:
- metabolismo energetico
- stress ossidativo
- meccanismi immuno-mediati
Le condizioni favorenti:
- fattori nutrizionali
- fattori co-epatotossici
L’importanza del background
a. Fattori genetici
b. Sesso
c. Differenze di razza
Fattori genetici
Geni che codificano per:
Alcol deidrogenasi
variante con minor attività metabolica favorisce danno epatico attraverso:
1. ritardo della formazione di acetaldeide (maggior introito alcolico)
2. deviando il metabolismo dell’alcol attraverso altre vie (CYP2E1)
Aldeide deidrogenasi
Responsabile della maggior sensibilità da parte di:
- alcune popolazioni (es. Asiatici)
- donne
Allele C2 del promotore del gene per CYP2E1
Maggior capacità a ametabolizzare l’alcol
Aumento della produzione di radicali liberi e di perossidazione lipidica
Sesso
• Maggior suscettibilità della donna al danno tossico dell’alcol
e maggior rischio di sviluppare cirrosi
Studio prospettico (follow-up: 12 anni)
Introito alcolico per settimana: 336-492g (28-41 drinks)
Rischio relativo di sviluppare cirrosi:
- donne: 17.0
- uomini: 7.0
Sesso
Ipotesi:
1. Differenze nella farmacocinetica dell’alcol
(es. minor volume di distribuzione)
2. Minor attività dell’ADH gastrica (?)
(influenza di altri fattori: età, farmaci, anatomia gastrica)
3. Estrogeni
(aumentano permeabilità gastrica e i livelli di endotossine nel circolo portale)
(amplificano sensibilità delle cellule di Kuppfer alle endotossine:
- aumentata espressione del recettore CD14 per le endotossine
- aumento TNF-a
4. Elevata espressione epatica di osteopontina
(modello animale: osteopontina, proteina della matrice cellulare favorisce
infiltrato neutrofilo epatocitario)
Razza
• In U.S.A.
•
•
- maggior quota di cirrosi tra gli uomini di colore
- moaagior mortalità nella razza ispanica
Perché ?
Fattori biologici e/o ambientali
(Sesso, età, livello di educazione, stato lavorativo)
Ma …
Differenze genetiche
Diversa quantità e modalità di assunzione dell’alcol
Diverso stato socio-economico
Diverso possibilità di accedere alle cure mediche
METABOLISMO DELL’ETANOLO E
MECCANISMI DI DANNO EPATICO
Assorbimento: 80% duodeno e digiuno 20 % gastrico
Ingestione di alcol
First pass
metabolismo
Stomaco
Intestino tenue
Distribuzione
attraverso
l’acqua corporea
Eliminazione
con il respiro (1-2%)
Metabolismo in
altri tessuti (20%)
Eliminazione con
urine e sudore (1-2%)
Metabolismo epatico
70-80%
METABOLISMO DELL’ETANOLO
•
Epatociti della regione pericentrale del lobulo
(< tensione O2)
danno centrolobulare
•
Dipende dalla concentrazione di etanolo (poche quantità o
occasionali: ossidazione intracitoplasmatica alcol-deidrogenasi
(ADH)-dipendente; concentrazioni superiori o uso cronico: citocromi
P450 (MEOS) e catalasi
•
Coinvolge diversi sistemi cellulari
•
Produzione di acetaldeide
•
Altera il rapporto nicotinamide/ adenin-dinucleotide (NAD/NADH)
con elevata produzione di H+
I meccanismi di danno epatico
Alterazione del metabolismo energetico
b. Stress ossidativo
c. Meccanismi immuno-mediati
a.
Alterazione del metabolismo
energetico
Esposizione all’etanolo induce a livello epatocitario:
• Alterazioni della catena respiratoria mitocondriale
• ↓ sintesi ATP negli epatociti
Metabolismo energetico dell’epatocita danneggiato
Danno tissutale
Alterazione del metabolismo
energetico
Esposizione all’etanolo induce a livello epatocitario:
• ↑ uptake di O2 negli epatociti (per il suo metabolismo)
• Metabolismo alcolico a livello dell’area centrolobulare
• ↑ aumento del flusso ematico a livello epatico
• Aumento del flusso non copre le rischieste di O2
Ipossia centrolobulare
Stress ossidativo
3 sistemi enzimatici epatici
1. alcol deidrogenasi (ADH) (citoplasma)
2. microsomal ethanol oxiding system (MEOS)
(mitocondriale) (CYP2E1)
3. catalasi (perossisomi)
Stress ossidativo
Acetaldeide ed i suoi addotti
CH3CH2OH (etanolo)
NAD
Alcol deidrogenasi
NADH + H+
CH3CHO
(acetaldeide)
NAD
Acetaldeide deidrogenasi
NADH + H+
CH3COO
(acetato)
Acetaldeide può formare addotti ibdridi con residui reattivi
che agiscono su proteine o piccole molecole portando a
perossidazione lipidica e ossidazione degli acidi nucleici
Stress ossidativo
Sbilanciamento rapporto NAD+ / NADH
CH3CH2OH (etanolo)
NAD
Alcol deidrogenasi
NADH + H+
CH3CHO
(acetaldeide)
NAD
Acetaldeide deidrogenasi
NADH + H+
CH3COO
(acetato)
Aumento ed eccesso di H+ nel citoplasma
Alterazione metabolismo dei lipidi e dei carboidrati
Alterazione della gluconeogenesi
Diversione verso chetogenesi e sintesi acidi grassi
Stress ossidativo
Sistema microsomiale di ossidazione dell’etanolo
(MEOS)
CH3CH2OH (etanolo)
NAD
(Alcol deidrogenasi)
CYP2E1
NADH + H+
CH3CHO
(acetaldeide)
NAD
Acetaldeide deidrogenasi
NADH + H+
CH3COO
(acetato)
Sistema inducibile
coinvolto nel metabolismo di farmaci (paracetamolo)
Eccessiva produzione di radicali superossido
Interazione delle specie reattive con ioni Fe
Stress ossidativo
CH3CH2OH + H2O2
etanolo
CATALASI
Stimolo eccessivo di CitP450 e
della catena respiratoria
CH3CHO + H2O
acetaldeide
Carenza di sostanze e
antiossidanti
Ione superossido radicali ossidrilici,
perossido d’idrogeno
CATALASI
Danno cellulare
PATOGENESI DEL DANNO
EPATICO
Epatociti
• ↑ Produzione di acetaldeide e radicali liberi
• ↑ Danno mitocondriale e perossidazione membrane
intracellulari
• Attivazione citocromo P450 CYP2E1
•
Consumo energetico (ATP) e O2
• ↑ NADH/NAD  sintesi di a-glicerolo e lattato/piruvato
• ↑ riduzione sintesi lipoproteine e trasporto lipidi
• Danno ossidativo del DNA
PATOGENESI DEL DANNO EPATICO
Tessuti periferici
mobilizzazione dei lipidi di deposito
Cellule del sistema immunitario
Formazione di addotti acetaldeide – CYP2E1-proteine 
attivazione fenomeni immunitari
Cellule di Kupffer
Attivazione da parte di endotossine batteriche assorbite dal
colon per permeabilità di membrana  produzione di
TNFa ed interleuchine
PATOGENESI DEL DANNO
EPATICO
Cellule di Ito
Attivazione da parte di radicali liberi  trasformazione in
miofibroblasti
Cellule endoteliali
produzione di endoteline ET1,ET2 ad azione
vasocostrittrice ed altre citochine
Le condizioni favorenti
Fattori nutrizionali
b. Fattori di co-epatotossicità
a.
Fattori nutrizionali
Calorie “vuote”
↑ catabolismo proteico
viscerale e scheletrico
Anormale metabolismo lipidico
Digestione alterata
Malnutrizione
Deplezione
antiossidanti
Riduzione assunzione
di antiossidanti
Aumento stress
ossidativo
Obesità ?
Fattori di co-epatotossicità
• Ferro
- aumentata concentrazione epatica di ferro
- aumentato uptake negli epatociti e nelle cellule di
Kupffer
- contenuto epatico di ferro predittivo di mortalità
•
HCV
- 70% con epatopatia HCV hanno storia di abuso alcolico
- 30% dei pazienti con ALD presentano infezione HCV
- alcol accelera la progressione in cirrosi
- diminuisce la risposta all’interferone
- aumenta il rischio di HCC
STEATOSI EPATICA
• Presente in oltre il 90% dei soggetti alcolisti
• Ma anche in pazienti soggetti a binge drinking (>80g/day)
CLINICA
• Solitamente asintomatici
• Epatomegalia non dolente a margine smusso
• Subittero in <20% dei casi
• Ipertransaminemia incostante
• Raramente: - ipergammaglobulinemia
- diminuzione PT
- ascite o ipertensione portale
QUADRO ECOGRAFICO
Il fegato appare brillante (bright liver)
l'iperecogenicità del parenchima epatico
in confronto alla corticale renale
QUADRO ISTOLOGICO
• Accumulo lipidico a
- livello centrozonale
- livello mediozonale (zona 3 e 2)
• Aspetto generalmente macrovescicolare,
ma talora microvescicolare
• Epatociti infiltrati di grassi con nucleo
spostato lateralmente
PROGNOSI E TERAPIA
• Sospensione dell’assunzione di alcol e dieta
ipercalorica, con proteine e vitamine
• Non necessità di trattamento specifico
• Completamente reversibile nella maggior parte dei
casi
Diagnosi istologica di steatosi “pura”:
-
10% sviluppo di cirrosi
18% rischio di sviluppare fibrosi a 10 anni
Sviluppo di fibrosi perivenulare e pericellulare
se persiste consumo alcolico
STEATOEPATITE ALCOLICA
• Steatosi + infiammazione acuta o cronica +
variabile presenza di fibrosi
QUADRO ISTOLOGICO
• Infiltrato neutrofilo
• Fibrosi in gradi diversi
•
necrosi epatocitaria
• Corpi di Mallory: inclusioni
citoplasmatiche di aggregati
di organuli
PROGNOSI
• Aumentato rischio di sviluppare cirrosi
• 40% presenta cirrosi a 5 anni
• Probabilità di sviluppare cirrosi è di circa 10-20%/anno
EPATITE ALCOLICA SEVERA
CLINICA
• Correlazione con la severità del danno istologico
• Sintomatologia sistemica: astenia, anoressia, perdita di
peso, febbre intermittente, dolore in ipocondrio destro
• Fegato di dimensioni aumentate e dolente alla palpazione
• Segni di malnutrizione nel 90% dei casi
• Nelle forme con fibrosi ialina centrale si può avere:
ipertensione portale, splenomegalia, ascite, encefalopatia,
diatesi emorragica
ESAMI BIOUMORALI
•
•
•
•
•
•
•
•
Transaminasi non sempre aumentate
Rapporto AST/ALT >2
Fosfatasi alcalina solitamente aumentata
Albuminemia ridotta
Funzionalità piastrinica carente
IgA sieriche notevolmente aumentate
Colesterolo sierico aumentato
Urea e creatinina aumentano con la gravità della
malattia
• Leucocitosi neutrofila
• Aumento bilirubina
QUADRO ISTOLOGICO
• Epatociti rigonfi con granulazioni citoplasmatiche
• Infiltrazione portale e parenchimale di polimorfonucleati
•
•
•
•
(conditio sine qua non)
Aumento del numero di linfociti mononucleati
Presenza di collagene nello spazio di Dissei
Corpi ialini alcolici di Mallory:
Presenza di polimorfonucleati intorno alle cellule che
presentano i corpi di Mallory
PROGNOSI E TERAPIA
•
Solitamente infausta
•
La progressione in la cirrosi non è frequente in pazienti astinenti
•
Regressione (settimane/mesi) nei casi sopravvissuti all’evento acuto
•
>PT e ascite: segni prognostici sfavorevoli
•
Prognosi a lungo termine influenzata negativamente dalla presenza di
infiammazione severa e di fibrosi
•
Non uso di routine di corticosteroidi se non in casi selezionati
•
Se presente anoressia è richiesta la nutrizione parenterale
Epatopatia alcolica
Steatosi
Steatoepatite
EtOH
Normale
Cirrosi
CIRROSI
CLINICA
• Può rimanere asintomatica nel 40% dei pazienti cirrotici
• Nel 20% diagnosticata durante controllo di routine
• I più comuni segni clinici sono:
- astenia
- perdita di peso
- ittero (nei 2/3) dei pazienti
Segni e sintomi clinici
• Ittero
• Epatomegalia
• Spider nevi
• Eritema palmare
• Ginecomastia
• Tumefazione delle parotidi
• Sindrome di Dupuytren
• Distribuzione del pelo pubico
con pattern femminile
• Caput medusae
Complicanze della malattia epatica alcol-correlata
(ruolo del TNF-a)
QUADRO ISTOLOGICO
• Micronodulare: noduli uniformi (da 1 a 5 mm)
(cirrosi di Lannec)
• Macronodulare (stadi avanzati): noduli variabili (5-50
mm) di forma irregolare
• La steatosi può coesistere o meno
• Presenza di reazioni infiammatorie
• Presenza di colestasi
• Aumento dei depositi epatici di ferro
PROGNOSI E TERAPIA
• Se cirrosi compensata:
- 90% di sopravvivenza a 5 anni se astinenti
- 70% se persiste consumo alcolico
• Se cirrosi scompensata:
- 60% di sopravvivenza a 5 anni se astinente
- 30% se persiste consumo alcolico
• Nella cirrosi scompensata il trapianto di fegato
resta in molti casi l’unica terapia
CONCLUSIONI
Cosa si vede
Cosa non si vede
Ringraziamenti
• Patrizia Burra
• Marco Senzolo
• Giacomo Germani
• Annalisa Masier
• Eleonora De Martin
• Martina Gambato
• Cecilia Ferronato
• Annachiara Gobbo
• Luca Sadeeh