REQUISITI
DI UN VACCINO EFFICACE
• Sicuro, quindi non patogeno.
• In grado di stimolare un’immunità protettiva
e di lunga durata:
 memoria immunologica
 risposta umorale
 risposta cellulare
• Basso costo, facile somministrazione.
CARATTERISTICHE DELLA RISPOSTA
IMMUNOLOGICA MEMORIA
• E’ mediata da linfociti antigene specifici
“pre-esistenti”.
• Si instaura più rapidamente.
• E’ più potente ed efficace.
• E’ altamente specifica.
T-CD4+
attività “helper”
B
T-CD8+
Produzione di
anticorpi
neutralizzati
Attività citotossica
Ag-specifica
RISPOSTE Th1 vs. Th2
INDOTTE DA ANTIGENI DIVERSI
MORBILLO
Th2
Th1
BCG
Th2
Th1
FATTORI CHE INFLUENZANO
LA RISPOSTA IMMUNE AD UN VACCINO
• Tipo di antigene:
 batterico
 virale
 parassitario
 tossinico
• Dose dell’antigene:
 concentrazione antigenica
della singola dose
 dosi ripetute
DOSE DELL’ANTIGENE
+
RISPOSTA MEMORIA
PRIMING EFFICACE
DC
Ag
TOLLERANZA
-
PRIMING INADEGUATO
FATTORI CHE INFLUENZANO
LA RISPOSTA IMMUNE AD UN VACCINO
• Tipo di antigene.
• Dose dell’antigene.
• Tipo di formulazione.
• Via di somministrazione: parentale, orale,
inalatoria.
• Presenza di adiuvanti o di immunomodulanti.
• Stato immunitario del soggetto: età, patologie
concomitanti.
TIPI DI FORMULAZIONE DEL VACCINO
• Da microrganismo vivo, ma “attenuato”.
• Da microrganismo ucciso.
• Vaccini coniugati (i.e. polisaccaride batterico
+ proteina carrier).
• Vaccini con adiuvanti che aumentano la
immunogenicità dell’Ag.
• Con peptidi sintetici di Ag protettivi.
• A DNA, in cui il gene che codifica per l’Ag
protettivo viene inserito nelle cellule target
mediante un vettore virale.
Calendario delle vaccinazioni per l’età evolutiva
Vaccino
Nascita
3°
mese
4°
mese
5°
mese
6°
mese
11°
mese
13°
mese
15°
mese
24°
mese
36°
mese
5-6
anni
DPT
DTaP
DTaP
DTaP
DTaP
IPV
IPV
IPV
IPV
IPV
HB
HB
HB
Hib
Hib
Hib
Epatite
B
HB
Hib
MPR
MPR1
PCV
11-12
anni
14-15
anni
Tdap
MPR2
PCV
Men C
Men C
Varicella
Varicella
Legenda:
DTPaP:
IPV:
Hib:
PCV:
Men C:
HB:
Tdap:
vaccino difto-tetanico-pertossico acellulare;
vaccino antipolio inattivato;
vaccino contro le infezioni invasive da Haemophilus influenzae b;
vaccino pneumococcico coniugato eptavalente;
vaccino meningococcico C coniugato;
vaccino antiepatite B;
vaccino difto-tetanico-pertossico acellulare per adulti.
P/Hib/MPR sono raccomandate, ma non obbligatorie.
Varicella
VACCINAZIONE ANTIPOLIOMELITICA
Sabin e Salk
SABIN
Vaccino vivo attenuato orale, contenente i tre ceppi virali della poliomelite:
l’immunità stabilita contro un ceppo non ha infatti azione crociata con gli altri.
CALENDARIO:
VACCINAZIONE PRIMARIA: 3 dosi di vaccino durante 3°, 5°, 10° mese.
Possibilità di dilazioni nei tempi di somministrazione senza alterazioni della
risposta immunitaria, a patto del mantenimento del numero finale di
somministrazioni.
RICHIAMO: a 3 anni.
CONTROINDICAZIONI:
 soggetti immunodeficienti e loro coabitanti
 adulti non vaccinati
 gravide (anche se non segnalati effetti teratogeni)
 soggetti affetti da patologie con diarrea cronica
 portatori di patologie croniche a carico del S.N.C.
convulsivanti
VACCINAZIONE ANTIPOLIOMELITICA
Sabin e Salk (2)
VANTAGGI:
 induzione di immunità sistemica (IgG e IgM) e locale
intestinale (IgA), con riduzione della possibilità di
diffusione di eventuali virus selvaggi
 semplice somministrazione
 immunità più rapida e più duratura
 immunizzazione secondaria in individui a contatto con
soggetti già vaccinati, con effetti benefici sul
mantenimento dell’immunità
COMPLICANZE:
 diarrea
 poliomelite:
1 caso : 6.000.000 di soggetti vaccinati per ceppo
di tipo I
1
: 50.000.000 per ceppo di tipo II
1
: 2.500.000 per tipo III
VACCINAZIONE ANTIPOLIOMELITICA
Sabin e Salk (3)
SALK
Vaccino con virus inattivato mediante formolo e somministrato per via i.m.
Tipo di immunità indotta: solo sistemica, non locale.
CALENDARIO:
VACCINAZIONE PRIMARIA: 3 dosi di vaccino a distanza di un mese, a partire
dal 3°.
RICHIAMO: consigliato ad 1 anno, poi da ripetere fino all’età scolare.
INDICAZIONI:
 soggetti immunodeficienti e loro coabitanti
 adulti non vaccinati
 gravide
 soggetti affetti da patologie con diarrea cronica
 portatori di patologie del S.N.C croniche convulsivanti.
COMPLICANZE: nessuna.
VACCINAZIONE ANTIDIFTERICA
Vaccino costituito dal tossoide* di Corynebacterium diphtheriae.
*(tossina inattivata con formolo)
CALENDARIO:
VACCINAZIONE PRIMARIA: 3 dosi di vaccino durante 3°, 5°, 10° mese.
RICHIAMO: tra 4°-6° anno.
Ulteriori richiami: ogni 10 anni.
Anche se dopo 25-30 anni l’80% dei soggetti vaccinati presenta dosaggi
anticorpali di copertura, si consiglia il richiamo ogni 10 anni per rischio
epidemico elevato se la percentuale di soggetti senza titolo anticorpale
protettivo supera il 30% della popolazione.
Il ciclo vaccinale primario va ripetuto solo nel caso in cui siano intercorsi:
 più di 1 anno tra la prima e la seconda dose o
 5 anni tra la seconda e la terza.
CONTROINDICAZIONI:
 esistenza di malattia acuta altamente febbrile
 dato anamnestico di gravi reazioni neurologiche
 ipersensibilità a precedente somministrazione
VACCINAZIONE ANTITETANICA
Vaccino costituito dalla esotossina di Clostridium tetani, inattivata con
formolo.
Per l’efficacia, la tollerabilità e la lunga durata dell’azione può essere
considerato un vaccino ideale: attualmente il tetano colpisce solo soggetti
non vaccinati o con insufficiente copertura immunitaria.
CALENDARIO:
VACCINAZIONE PRIMARIA: 3 dosi di vaccino durante 3°, 5°, 10° mese.
RICHIAMO: 4°-6° anno.
Ulteriori richiami: ogni 10 anni.
CONTROINDICAZIONI:
 pregresse reazioni neurologiche o ipersensibilità alla
somministrazione di vaccino o presenza di malattie
acute febbrili.
COMPLICANZE: rare e fugaci, limitate alla sede di inoculo.
Eccezionale nei soggetti normalmente vaccinati la necessità di dover
realizzare immunizzazione attiva e/o somministrazione di gammaglobuline
iperimmuni in caso di ferite accidentali.
VACCINAZIONE ANTIPERTOSSICA
1% dei bambini con malattia muore
50% dei bambini viene ospedalizzato
1-2% dei bambini presenta problemi neurologici impegnativi
pericolo della politica astensionistica adottata nel passato recente
da alcuni Paesi (Giappone, Inghilterra)
VACCINI CELLULARI
VACCINI ACELLULARI
VACCINAZIONE ANTIPERTOSSICA (2)
VACCINI CELLULARI
Preparati a partire da ceppi di Bordetella pertussis inattivati
chimicamente.
Sieroconversione variabilmente ottenuta: da 35% ad oltre il 90%, in
relazione alla purezza dei preparati.
CALENDARIO: somministrazioni congiunte a quelle per tetano e
difterite.
CONTROINDICAZIONI:
ALLA PRIMA SOMMINISTRAZIONE:
 convulsioni recidivanti riferibili a malattia neurologica
degenerativa.
ALLA SOMMINISTRAZIONE SUCCESSIVA, se dopo la prima:
 iperpiressia
 convulsioni febbrili e non
 alterazioni neurologiche focali o generalizzate
 collasso
 pianto inconsolabile di durata > 3 ore.
VACCINAZIONE ANTIPERTOSSICA (3)
VACCINI CELLULARI
COMPLICANZE:
 reazioni locali con arrossamento, gonfiore, dolore
 febbre, anche elevata, pianto ed irritabilità
 convulsioni non seguite da quadro epilettico
consolidato ed episodi di ipotonia (1 caso: 1400
inoculazioni)
 encefalopatia e morte improvvisa del lattante
fortemente ridimensionati tramite rivisitazione di
studi epidemiologici che escludono correlazione tra
vaccinazione ed evento.
VACCINAZIONE ANTIPERTOSSICA (4)
VACCINI ACELLULARI
Vaccini confezionati utilizzando PT (Tossina Pertussica), FHA
(Emoagglutinine filamentose), agglutinogeni e PRN (pertactina) come
singoli componenti o variamente combinati.
Sieroconversione di sicura efficacia, con titolo anticorpale antigenespecifico correlato alla dose in cui lo stesso antigene è presente nella
formulazione prescelta. Pertanto lo stesso vaccino può dare risposte
anticorpali differenti.
CALENDARIO: 3 dosi a distanza di due mesi l’una dall’altra.
VACCINI ANTI-DIFTERITE-TETANO-PERTOSSE
ACELLULARI (DPTa) DISPONIBILI IN ITALIA
Nome
commerciale
Infanrix
Triacelluvax
Casa
farmaceutica
Tossoide
difterico
Tossoide
tetanico
Antigeni
pertussoidi
SmithKline
Beecham
30 Ul
40 Ul
PT 25 mcg
FHA 25 mcg
p-69kDa 8 mcg
Chiron
30 Ul
60 Ul
PT 9K/129G
5 mcg
FHA 2,5 mcg
p-69kDa 2,5 mcg
PT:tossina pertossica; FHA:emoaggglutinine filamentose; p-69kDa:peractina
Da: L’informatore farmaceutico 2000, OEMF, Milano, Gennaio 2000
VACCINAZIONE ANTIEPATITE B
Preparati iniziali ottenuti da plasma di portatori asintomatici per difficoltà di
Coltura in vitro del virus. Attualmente disponibili vaccini ricombinanti* con
Produzione massiva di HbsAg o di proteine virali di superficie di spiccato
Potere immunogeno.
• Ottenuti mediante tecniche di ibridizzazione di sequenze genomiche virali in E. coli, lieviti
Obbligatorietà della vaccinazione dal 1991 per:
• tutti i nuovi nati entro il primo anno di vita: durante il 3°,5°,10° mese e
• tutti i soggetti nel corso del 12° anno d’età: tre dosi di vaccino (I e II
dosi a distanza di un mese, III dose a distanza di 6 mesi dalla prima).
Ragioni epidemiologiche della vaccinazione entro il primo anno di vita:
ottenere la protezione della popolazione infantile esposta, in caso di
infezione, a più alto rischio di cronicizzazione rispetto agli adulti (rischio
di cronicizzazione pari all’80-90% nel neonato vs 10% nell’adulto).
VACCINAZIONE ANTIEPATITE B(2)
DURATA DELL’IMMUNITA’: persistente per almeno 5 anni.
Controverso se la condizione di copertura anticorpale sia indipendente dal
livello di anticorpi:
• la rarità dell’infezione clinicamente sintomatica durante il periodo di
follow-up nei soggetti vaccinati e a rischio e
• la dimostrazione che il richiamo a 12 anni dal ciclo primario di distanza
induce una risposta secondaria significativa
testimonierebbero come
la persistenza di memoria immunologica e la sua efficacia protettiva siano
indipendenti dai livelli anticorpali osservati dopo la vaccinazione.
Valutazione seriologica pre-vaccinale e di sieroconversione avvenuta,
consigliata per le categorie a rischio infettivo.
COMPLICANZE: modeste, con dolenzia ed arrossamento presso sede di
inoculo. Eccezionali i disturbi più gravi (eritema multiforme, Guillain-Barrè).
VACCINAZIONE ANTIMORBILLO
Vaccino con virus vivo attenuato, inducente infezione lieve, non trasmissibile.
Sieroconversione nel 95-98% dei casi.
CALENDARIO: a 15 mesi, poi al 5° anno.
Risposta anticorpale inferiore rispetto a quella ottenuta con la malattia.
CONTROINDICAZIONI:
 dimostrata condizione di immunodeficienza primitiva o secondaria
 uso di farmaci citostatici o corticosteroidei
 impiego di terapia radiante
 stato di gravidanza
 presenza di malattie altamente febbrili.
Banali forme infettive a carico delle prime vie aeree, anche se accompagnate da modico
aumento della temperatura, non giustificano l’astensione dalla vaccinazione.
COMPLICANZE:
 iperpiressia, a comparsa 5-10 giorni dal momento dell’inoculo
 rush
 encefalite acuta:
1 caso : 1.000.000 dosi vs 1 caso : 1.000 casi di malattia
 Panencefalite Subacuta Sclerosante (PESS):
0.8 casi : 1.000.000 dosi vs 8.5 casi : 1.000.000 casi di malattia.
VACCINAZIONE ANTIPAROTITE
Vaccino con virus attenuato, responsabile di infezione subclinica, trasmissibile.
Sieroconversione ottenuta > 90% dei casi
CALENDARIO: a 15 mesi, poi al 5° anno.
CONTROINDICAZIONI:
 gravi malattie acute febbrili
 immunodeficienza primitiva o secondaria
COMPLICANZE: nessuna
VACCINAZIONE ANTIROSOLIA
Vaccino con virus vivo attenuato.
Sieroconversione ottenuta > 90-98% dei casi.
Segnalate possibilità di reinfezioni, anche sintomatiche.
CALENDARIO: consigliata prima della pubertà. In genere somministrazione
congiunta con vaccino antimorbillo ed antiparotite (vaccino trivalente).
CONTROINDICAZIONI:
 gravidanza
 concepimento nei tre mesi successivi (pur non rivelati segni di
embriopatia in donne inavvertitamente vaccinate)
 condizioni di immunodeficienza congenita o acquisita
 gravi malattie febbrili.
COMPLICANZE: febbre, rush, linfoadenopatie, sintomatologia articolare.
VACCINI ANTI-MORBILLO-PAROTITE-ROSOLIA (MPR)
DISPONIBILI IN ITALIA
Nome
commerciale
Casa
farmaceutica
Ceppo
morbillo
Ceppo
parotite
Ceppo
rosolia
M-M-R II
Pasteur
Merieux MSD
Edmonston
749 D
1000 TCID50
Jeryl Lynn
5000 TCID50
Wistar RA27/3
1000 TCID50
Morupar
Chiron
Schwarz
1000 TCID50
Urabe AM9
5000 TCID50
Wistar RA27/3
1000 TCID50
SmithKline
Beecham
Schwarz
1000 CCID50
RIT 4385
(dal Jeryl Lynn)
5000 CCID50
Wistar RA27/3
1000 CCID50
Berna
Edmonston
Zagreb (EZ19)
1000 CCID50
Rubini
5000 TCID50
Priorix
Triviraten
Berna
Wistar RA27/3
1000 TCID50
Da: L’informatore farmaceutico 2000, OEMF, Milano, Gennaio 2000
Calendario delle vaccinazioni per l’età evolutiva
Vaccino
Nascita
3°
mese
4°
mese
5°
mese
6°
mese
11°
mese
13°
mese
15°
mese
24°
mese
36°
mese
5-6
anni
DPT
DTaP
DTaP
DTaP
DTaP
IPV
IPV
IPV
IPV
IPV
HB
HB
HB
Hib
Hib
Hib
Epatite
B
HB
Hib
MPR
MPR1
PCV
11-12
anni
14-15
anni
Tdap
MPR2
PCV
Men C
Men C
Varicella
Varicella
Legenda:
DTPaP:
IPV:
Hib:
PCV:
Men C:
HB:
Tdap:
vaccino difto-tetanico-pertossico acellulare;
vaccino antipolio inattivato;
vaccino contro le infezioni invasive da Haemophilus influenzae b;
vaccino pneumococcico coniugato eptavalente;
vaccino meningococcico C coniugato;
vaccino antiepatite B;
vaccino difto-tetanico-pertossico acellulare per adulti.
P/Hib/MPR sono raccomandate, ma non obbligatorie.
Varicella
Casi di meningite 1994-2004
SIMI, ISS (Aggiornati al 31 Marzo 2005)
P= pneumococco M= meningococco
350
300
250
200
150
100
50
2004
2003
2002
2001
2000
1999
1998
1997
1996
1995
1994
0
Malattie da Streptococcus pneumoniae
negli USA, 2002
Invasive
Estimated number of
cases per year
3.300
60.000
135.000
Non
Invasive
6 million
Edwards KM, Griffin MR, NEJM 2003, 349:1312-4
VACCINO CONTRO PNEUMOCOCCO
• Vaccino eptavalente coniugato
in pz < 2 anni 89%delle forme invasive da pneumococco è
causato dai sierotipi contenuti nel vaccino eptavalente.
• Polisaccaridi dei sierotipi 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F coniugati
con proteina vettrice antigeni adsorbiti su fosfato di alluminio.
• 4 dosi
2, 4, 6 mesi con richiamo dopo l’anno. In Italia, in
molte regioni si danno 3 dosi 3,5 mesi richiamo a 12 mesi.
• Soggetti < 5 a. ad alto rischio (in alcune regioni soggetti
asilo/sm) .Gratuita in certe regioni.
• Rapporto costo/efficacia è a favore dell’uso universale del
vaccino.
• Vaccino polisaccaridico 23-valente.
• Efficacia circa 50%, dura 5 anni.
•Può essere ripetuto una sola volta, ag timo indipendenti (IgM)
Resistenza dello pneumococco alla penicillina
prima e dopo la vaccinazione, Stati Uniti
(Whitney C., 2004)
1979
1982
1985
1988
1991
1994 1997
2000
2003
VACCINO CONTRO MENINGOCOCCO
Sierotipo B
Sierotipo C
non esiste vaccino (polisaccaride presente feto).
ha superato in frequenza il B
• In Italia esistono in commercio due vaccini:
• Vaccino polisaccaridico a 4 polisaccaridi (A, C, Y, W135)
• Vaccino coniugato con proteina di trasporto (sierogruppo C)
• Vaccinazione nuovi nati con coniugato 3 dosi (3/5/13 mesi)
• Vaccinazione universale in Italia è approvata solo in alcune
regioni
• VTP non è immunogeno < 2-5 anni
• VC immunogeno anche in bambini di pochi mesi
Percentuale del sierogruppo C sul totale
delle meningiti da meningococco.
Italia 1999-2004 SIMI, ISS
Anno
Meningococco
sierogruppo C
Totale
isolamenti
meningococchi
Percentuale
C/C+B
1999
27
125
21,6%
2000
36
126
28,6%
2001
22
88
25%
2002
46
115
40%
2003
67
156
42,9%
2004*
88
150
58,66%
* Aggiornati al 27 Gennaio 2005
VARICELLA
• In Italia esistono in commercio due vaccini CON VIRUS VIVI
ATTENUATI derivanti dal ceppo virale OKA
• Vaccinazione nei soggetti a rischio di complicanze e adolescenti
suscettibili
non si modifica l’epidemiologia, ma
previene i casi più severi
impedisce lo spostamento in avanti età m.
Non c’è accordo fra 1 o 2 dosi anche in soggetti < 13 anni
Futuro vaccino tetravalente MPR-V con vaccinazione universale
Incidenza di casi di varicella per 1000 abitanti,
per età 1995-2000, Antilope Valley.
Età
1995
2000
Valore del “p”
< 1 anno
19,7
4,8
0,001
1-4 anni
48,8
7,5
0,002
5-9 anni
54,9
20,5
0,2
10-14 anni
10,8
3,4
0,001
15-19 anni
3,12
0,4
0,01
20 anni e più
0,8
0,2
0,007
Totale
10,3
2,5
0,002
Copertura vaccinale in USA per varicella
(MMWR 2004 e 2005)
Anno
Tasso di copertura
1996
1997
26%
1998
1999
57,5%
2000
67,8%
2001
76,3%
2002
80,6%
2003
84,8%
2004
Effetto dell’herd immunity sull’incidenza delle
malattie invasive nelle classi di età
non sottoposte alla vaccinazione
(Black S, 2004)
Età
Prima del
Prevenar - 2000
Prima del
Prevenar - 2004
Percentuale
di riduzione
5-19 anni
2,6
1,26
52%
P 0,07
20-39 anni
7,72
3,10
46%
P<0,001
40-59 anni
10,2
7,84
23%
P 0,05
> 60 anni
35,39
23,05
32%
P<0,001
Tutte le età
> 5 anni
11,37
8,02
29%
P<0,001