SCOMPENSO CARDIACO
►1-2% dell’intero costo sanitario del mondo occidentale. Lo scenario dello
scompendo può ben essere rappresentato come “fenomeno iceberg”. 22 milioni di
persone soffrono di questa sindrome con una prevalenza del 2-5% per gli over 45.
► Europa. In Europa ci sono circa 700 milioni di persone di cui almeno 10 milioni
sono affetti da scompenso cardiaco. Circa la metà di loro muoriranno entro i
prossimi 4 anni. Muoiono circa 300,000 persone onni anno per scompenso.
► ITALIA: 1 milione di persone affette da scompenso. Nel 30% dei casi sono
persone oltre i 65 anni e la maggior causa è la cardiopatia ischemica. Ci sono circa
170 mila ospedalizzazioni ogni anno. Incidenza: 1 nuovo caso ogni 1000 persone,
comunque ogni anno la percentuale sale del 10%. In Italia il costo totale del lo
scompenso è stimato essere circa 1.4% della spesa nazionale per la sanità.
SCOMPENSO CARDIACO – INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA
Incapacità cronica del cuore di pompare sufficiente sangue in relazione alla
richiesta.
Principali
cause:
IPERTENSIONE
e
MALATTIA
CORONARICA (nel post-infarto).
Nello scompenso diminuisce la capacità del ventricolo sinistro di pompare il
sangue ossigenato. Diminuisce anche la capacità del ventricolo destro di
pompare sangue nell’arteria polmonare. Questo “scompenso” porta a
cambiamenti morfologici del ventricolo sinistro: ipertrofia
Il ventricolo sinistro NON riesce a svuotarsi completamente
→ c’è ristagno di
fluidi a
livello polmonare → edema. Per superare questa carenza, si ha attivazione del sistema
simpatico → effetto cronotropo ed inotropo positivo → aumento del lavoro del cuore;
Circolo vizioso per attivazione del sistema simpatergico e del sistema reninaangiotensina.
Cambiamenti morfologici: ipertrofia venticolare sinistra che, progredendo, porta a
dilatazione del ventricolo = ↑ della tensione sulle pareti del ventricolo = il ventricolo si
stira = ↓ forza di contrazione sistolica = minore gittata = ↓ pressione sistolica = ↑
catecolamine = ↑ resistenze periferiche, post-carico e ritenzione idrosalina.
 Angiotensina II
 Noradrenalina
IPERTROFIA, APOPTOSI, ISCHEMIA,
ARITMIE, RIMODELLAMENTO, FIBROSI
Progressiva disfunzione del ventricolo
MORTALITA’ MORBIDITA’
SINTOMI
(affaticamento del cuore)
SINTOMI
(circolazione)
Edema delle caviglie, gambe e mani
Ortopnea, o respiro-corto da sdraiati
Affanno dopo uno sforzo (anche
 Cianosi, o labbra ed estremità
lieve)
delle dita bluastre per carenza di
ossigeno
 Fatica o stanchezza
 Battito cardiaco veloce od
irregolare
 Comportamento alterato, come
da
mancanza
di
riposo,
confusione
e
diminuzione
dell’attenzione e concentrazione
Rimodellamento del ventricolo nel post-infarto del miocardio e
scompenso cardiaco
 Il rimodellamento del ventricolo è una risposta al danno cardiaco, nel
post-infarto come nello scompenso cardiaco
 L’ipertrofia
(e non iperplasia) dei miociti insieme ad un’eccessiva
produzione di collagene, sono eventi chiave
 L’intervento
di segnali endocrini/autocrini/paracrini neuroormonali
giocano un ruolo importante nella progressione del rimodellamento
 Farmaci che migliorano l’esito clinico sembra agiscano, in gran parte,
proprio sul rimodellamento cardiaco, riducendo gli effetti neuroormonali
OBIETTIVI TERAPEUTICI NEL TRATTAMENTO
CRONICO DELLO SCOMPENSO CON FARMACI
CARDIOTONICI
1. Miglioramento della funzione cardiaca sia a
riposo che sotto sforzo
2. Miglioramento dell’efficienza cardiaca
3. Miglioramento della qualità della vita
4. Aumento della sopravvivenza
Insufficienza
contrattile cardiaca
vasodilatatori
arteriolari
Incremento resistenze
periferiche
losartan
Attivazione sistema
Renina-AngII
digitalici
Decremento
gittata cardiaca
Iperattività adrenergica
compensatoria
ACEI
incremento pressione
diastolica ventricolare
b-bloccanti
Ipofusione renale
Decremento filtrazione
glomerulare
vasodilatatori venosi
Aumenro
aldosterone
Incremento riassorbimento
tubulare di Na
Incremento pressione
venosa
diuretici
FARMACI PER IL TRATTAMENTO CRONICO DELLO
SCOMPENSO CARDIACO
FARMACI
IONOTROPI
POSITIVI
INIBITORI
DI VIE
IMPLICATE
NELL’ATTIVAZIONE DEI
SISTEMI
NEUROUMORALI
Derivati della Digitale
Agonisti beta-adrenergici
Inibitori della fosfodiesterasi
Sensibilizzanti al calcio
Inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone
Beta bloccanti
Antagonisti dell’endothelina
Inibitori dell’ endopeptidasi neutra
Inibitori del Tumor necrosis factor-a (TNF- a)
FARMACI PER IL TRATTAMENTO CRONICO DELLO
SCOMPENSO CARDIACO
DIURETICI
Inibitori dell’anidrasi carbonica (acetazolamide)
Inhibitori del cotrasporto Na+/K+/2Cl (diuretici dell’ansa)
Inhibitori del cotrasporto Na+/ Cl (tiazidici)
Inhibitori del canale epiteliale Na+ (triamterene, amiloride)
Antagonisti del recettore dei mineral-corticoidi/glucorticoidi
(spironolactone)
Antagonisti del recettore V2 Vasopressina
Peptidi Natriuretici
Antagonisti del recettore A1 Adenosine A1
VASODILATATORI
Nitrovasodilatori
Vasodilatatori “diretti” con meccanismo sconosciuto
Bloccanti del Calcio
Attivatori dei canali del K+ regolati dall’ATP
Prodtaglandine vasorilascianti
Peptidi Natriuretici
Inibitori neuroumorali
FARMACI PER IL TRATTAMENTO CRONICO DELLO
SCOMPENSO CARDIACO
DIGITALE
EFFETTO INOTROPO +
INIBIZIONE DELLA Na/K ATPasi
EFFETTO CRONOTROPO ATTIVAZIONE VAGALE
 REFRATTARIETA’ NODO A-V
Inibizione
Na/K ATPasi
Principali azioni ed indicazioni dei glicosidi digitalici:
Azione inotropa +

INSUFFICIENZA CARDIACA

FIBRILLAZIONE ATRIALE
Riduzione della freq. sinusale
Aumento refrattarietà nel nodo AV
TACH. PAROSS. SOPRAV. DA
RIENTRO AV
MODIFICAZIONI ECCITABILTA’ 
AUTOMATISMO, CONDUCIBILITA’
EFFETTI TOSSICI
FARMACOCINETICA
Biodisp
orale
T 1/2
Legame
prot
Escrez
extrarenale
Digitossina
90-100%
5-7gg
95%
70 %
Digossina
70-80%
36 h
25%
30 %
NB: la digossina è anche un metabolita della digitossina
1. 75% della dose orale è
assorbita rapidamente
 Si lega poco alle proteine
plasmatiche
 liposolubile: passa la
barriera ematoencefalica
 pochissimo metabolizzata;
escrezione renale
TOSSICITA’
Gastroenterico Anoressia, nausea, vomito, diarrea
Nervoso
Malessere,
insonnia
fatica,
confusione,
Cardiaco
Palpitazioni, aritmie, sincope
CHI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON DIGOSSINA?
 Tutti i pazienti con scompenso cardiaco e fibrillazione atriale che devono
controllare la frequenza ventricolare
 Pazienti con scompenso cardiaco sintomatico severo o moderatamente
severo (NYHA Classe III o IV) che:
1. Rimangono sintomatici nonostante trattamento con diuretici e
ACE-inibitore
2. Sono stati ricoverati più di una volta per scompenso cardiaco
 Pazienti con scompenso cardiaco, in trattamento con diuretici ma che non
possono tollerare l’ACE-inibitore o l’antagonista dell’angiotensina II
Nota: è importante sottolineare che, nello scompenso, la digitale non è
un’alternativa all’ACE-inibitore, negli studi comparativi la digitale ha minor
efficacia sui sintomi e sul numero di ricoveri ospedalieri rispetto all’ACEinibitore. L’ACE-inibitore riduce la mortalità mentre per la digitale non c’è questa
evidenza.
DIG TRIAL: New Engl J Med, 1997
DIG trial
La digossina NON
aumenta la sopravvivenza
ma diminuisce la
ospedalizzazione
ACE-INIBITORI (ACE-I)


ACE: enzima di conversione dell’angiotensina I in angiotensina II (AngII). Letto
capillare soprattutto polmonare. Anche rene, fegato, ileo, diaframma, ipofisi,
testicoli e plasma (pochissimo).
Renina: enzima proteolitico presente in vari organi- soprattutto rene. Sintetizzata
da cellule muscolari lisce modificate dell’arteriola afferente: apparato Iuxtaglomerulare. Il suo rilascio: stimolo b1 adrenergico, diminuzione pressione
arteriosa, diminuito riassorbimento di Na dal tubulo distale.
AngII
• Potente
vasocostrittore: azione diretta su cellule
muscolari lisce vascolari che indiretta per aumento
liberazione noradrenalina (effetto pregiunzionale).
• Stimola anche la sintesi di noradrenalina. ↑ uptake
di NA.
• Potente agente del rimodellamento vascolare e
cardiaco = Ipertrofia dei miociti e muscolari
vascolari.
• RENE: vasocostrizione arteriola EFFERENTE;
inibisce il rilascio di renina. Stimola liberazione
aldosterone
ACE-I NELLO SCOMPENSO
Responsabili del rimodellamento
ventricolo sx
VASODILATAZIONE
Chininasi II
bradichinina
PROSTAGLANDINE
tPA
frammenti inattivi
Se aggiunti ad una terapia con diuretici, gli ACE-inibitori riducono i sintomi e
i segni dell’insufficienza cardiaca e migliorano la capacità di lavoro del cuore.
Inoltre rallentano la progressione dell’insufficienza cardiaca da uno stadio
asintomatico (NYHA I) ad uno sintomatico o gravemente sintomatico. Un
grande numero di studi controllati e randomizzati hanno evidenziato che gli
ACE-inibitori riducono il numero di ricoveri ospedalieri dovuti al
peggioramento dell’insufficienza cardiaca e l’ospedalizzazione per altre cause.
IMPORTANTE: gli ACE-inibitori migliorano la sopravvivenza in pazienti
con diversi gradi di insufficienza cardiaca (SOLVD-T, CONSENSUS-1).
Mortality
Trial
ACEI
Controls
RR (95% CI)
CONSENSUS I
39%
54%
0.56 (0.34–0.91)
SOLVD (Treatment)
35%
40%
0.82 (0.70–0.97)
SOLVD (Prevention)
15%
16%
0.92 (0.79–1.08)
Chronic CHF
CHI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON ACEI?
In assenza di specifiche controindicazioni, tutti i pazienti con
scompenso cardiaco dovuto a insufficienza ventricolare
sistolica sinistra dovrebbero essere presi in considerazione
per il trattamento con ACE-inibitori.
Nota: questa raccomandazione include i pazientiasintomatici
e quelli resi tali dopo terapia con diuretici. Il trattamento con
ACE-inibitori è indicato oltre che per i benefici sui sintomi
anche per il miglioramento della prognosi.
ACEI
Biodisponibilità
Legame
Proteine
(%)
T picco
plasmatico
T1/2
Elimin plasm
Risposta
Ipotensiva
Max (ore)
Durata
Risposta
Ipotensiva
Dose orale
Mg/die
Captopril
65-75%
30
1
2
1-2
6-12
25-50 x2
Enalapril
40%
<50
3-4
11
4-8
12-24
5-20
Lisinopril
25%
0
6-8
12
6-8
24
10-40
Quinapril
25%
97
2
2,5
2-6
24
10-40
Ramipril
44%
56
2-4
13-17
3-6
24
2.5-10
EFFETTI INDESIDERATI DEGLI ACE INIBITORI
SARTANI
LOSARTAN
VALSARTAN
IRBERSARTAN
CANDESARTAN
Antagonisti NON peptidici
selettivi
• Losartan è prototipo degli
antagonisti AT1. Antagonista competitivo. Si lega con
alta affinità al recettore (Ki 10 nM) ed è molto specifico perché non si lega ad altri
recettori e non interferisce con gli enzimi del SRA.
• Losartan ha pressappoco la stessa intensità di azione nelle arteriole afferenti ed
efferenti: grossa differenza dagli ACEI. Possono pertanto influire meno sulla GFR.
• FARMACOCINETICA: 34% biodisponibilità, Legame proteine 98%, Tempo di
picco plasmatico 1 ora, Emivita 2 ore: metabolita attivo EXP3174 (emivita 6-9h),
Escrezione per entrambi: renale e biliare
• insufficienza cardiaca: effetti benefici emodinamici per trattamenti brevi e
prolungati. Benefici sulla mortalità e morbidità.
Es. studio ELITE: 50mg/die Losartan vs 50mg x 3/die captopril in pazienti over 65
con scompenso II-IV.
Funzione migliorata per entrambi (sovrapponibile)
Minori effetti collaterali per Losartan (tosse, angioedema)
32% mortalità totale e/o ricovero per aggravamento insufficienza
• Non ci sono prove convincenti che l’ipotensione e la disfunzione renale
siano un problema meno frequente con gli antagonisti dei recettori
dell’angiotensina II rispetto agli ACE inibitori. Al momento le migliori
evidenze sulla posologia e sull’efficacia sono quello per il losartan.
CHI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON ANTAGONISTI DELLA AngII?
I pazienti indubbiamente intolleranti agli ACE inibitori (soprattutto a
causa della tosse) dovrebbero essere considerati per il trattamento
con un antagonista dei recettori dell’angiotensina II.
I vasocostrittori e gli ionotropi positivi, incrementando la
richiesta energetica, possono peggiorare il danno cellulare
e promuovendo la comparsa di aritmie. Al contrario, una
terapia che migliora il bilancio tra richiesta e spesa
energetica, può migliorare la prognosi della malattia. Per
questo motivo i vasorilascianti e gli ionotropi negativi
possono aumentare la sopravvivenza di questi pazienti.
Inoltre, la comprensione delle richieste/spese energetiche
nel cuore scompensato è di notevole importanza per
formulare ipotesi di cure a lungo termine che possono
essere considerate in studi clinici controllati.
BETA BLOCCANTI
L'iperattività
del sistema simpatoadrenergico, insieme a quella del
sistema renina-angiotensina, protratta nel tempo, causa il progressivo
peggioramento dell'insufficienza cardiaca.
 L'attivazione simpatica svolge un ruolo diretto nella fisiopatologia della
disfunzione cardiaca, tanto da influenzarne la mortalità.
La terapia beta-bloccante nel tempo permette un miglioramento della
funzione di pompa e quindi del decorso clinico.
 Il carvedilolo è uno dei beta-bloccanti di terza generazione che insieme al
celiprololo, labetalolo e bucindololo svolge anche un'azione vasodilatatrice
periferica.
Antagonista non-selettivo b1-b2
CARVEDILOLO
Antagonista selettivo a1
MAPPATURA DEI PRINCIPALI RECETTORI b ADRENERGICI e DELLE RELATIVE FUNZIONI FUSIOLOGICHE
rilasciamento muscolo
liscio uterino
dilatazione
arterie muscolari
rilasciamento muscolo
liscio bronchiale
liberazione di
renina
b2
b2
b
b
1
2
secrezione
umor acqueo
b
catecolamine
1
b3
b
1
b
b
2
2
stimolazione
lipolisi
stimolazione
automatismo,
contrazione e
conduzione A-V
secrezione di
insulina
stimolazione
glicogenolisi
b
2
stimolazione
neoglicogenesi e glicogenolisi
b-bloccanti NON
selettivi
PROPANOLOLO
b1-bloccanti
selettivi
b-bloccanti NON
selettivi con
ISA
ATENOLOLO,
PINDOLOLO
METOPROLOLO
BETAXOLOLO
  resistenze periferiche (vasorilasciamento)
 contrasta gli effetti aritmogeni dell’aumentata
attivazione simpatergica
 inibizione liberazione renina
 effetto antiossidante ed antiproliferativo
b-bloccanti
vasorilasciamento
periferico
LABETALOLO
CARVEDILOLO
NEBIVOLOLO
1. Agonismo b2
2. Antagonismo a1
3. altro
Carvedilol produces dose-related
improvements in left ventricular
function and survival in subjects with
chronic heart failure. MOCHA
Investigators.
Circulation. 1996 Dec 1;94(11):280716.
COPERNICUS
(Carvedilol Prospective
Randomized Cumulative
Survival Study)
CHI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON B-BLOCCANTI?
Al momento le evidenze dei trial clinici suggeriscono che i pazienti già trattati con
diuretici e/o digossina e un ACE inibitore con insufficienza cardiaca da lieve a moderata
(NYHA Classi II-IV), clinicamente stabile, causata da disfunzioni del ventricolo sinistro,
beneficiano del trattamento con b-bloccante.
I pazienti clinicamente instabili, che hanno necessità di terapia endovena (es. diuretici,
isotropi) non dovrebbero generalmente essere presi in considerazione per essere trattati
con un b-bloccante.
B-BLOCCANTI
REAZIONI
AVVERSE
DIURETICI
Spironolattone
Inibitori
dell’anidrasi
carbonica
-
Na
1
Na+
+
2
-
-
Amiloride e
triamterene
Tiazidi
-
+
-
H+
4
H+
Na+
Na+
Cl-
Diuretici osmotici e sali
acidificanti
Modificano il contenuto del
filtrato
Aldosterone
3
5
Na+
-
6
Na+
Diuretici
dell’ansa
K+
 I diuretici aumentano la diuresi (escrezione di Na+ e acqua)
riducono l’edema
 Dimunuendo la quantità di Na+ e acqua, i diuretici riducono i
sintomi dello scompenso come il fiato corto, il gonfiore alle gambe,
caviglie e piedi
 Diminuiscono il precarico (ritorno venoso al cuore) diminuendo
quindi la sintomatologia dello scompenso
 Attivazione neuroormonale di risposta: aumento rilascio
noradrenalina, AngII, renina
DIURETICI DELL’ANSA
FUROSEMIDE (LASIX)
 Sono i più potenti: 15-20% di escrezione di sodio presente nel filtrato
 agiscono sul segmento spesso del tratto ascendente dell’ansa di Henle
inibendo il trasporto di NaCl per inibizione del cotrasportatore
Na/K/2Cl
 Aumenta la perdita di K (ipokaliemia): attenzione con digitale!
DIURETICI TIAZIDICI
IDROCLOROTIAZIDE
 Sono meno potenti della furosemide (max 5%): agiscono inibendo
il
cotrasportatore Na/Cl nel tubulo contorto distale.
 Aumenta la perdita di K (ipokaliemia): attenzione con digitale!
 L’associazione di diuretici dell’ansa e tiazidici aumenta la diuresi e
può essere utile in pazienti con insufficienza cardiaca cronica severa ed
edema resistente (NYHA III-IV). NB: monitoraggio K
SPIRONOLATTONE
Lo spironolattone è un antagonista competitivo dell’aldosterone.
Recentemente, un ampio studio randomizzato e controllato verso
placebo, il Randomised Aldactone Evaluation Study (RALES), è stato
interrotto prematuramente per la riduzione di mortalità statisticamente
significativa riscontrata nel gruppo dello spironolattone (Aldactone).
CHI DOVREBBE ESSERE
SPIRONOLATTONE?
MESSO
IN
TERAPIA CON
LO
I pazienti già in terapia con un diuretico, un ACE inibitore ed eventualmente
digossina, che siano in classe III o IV NYHA, dovrebbero essere valutati per il
trattamento con basse dosi di spironolattone (25 mg, per bocca, una volta al
giorno). È essenziale un attento monitoraggio della chimica plasmatica
CHI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON DIURETICI ?
Pazienti con segni di ritenzione idrica e di sodio, edemi periferici, edema polmonare
o con pressione venosa giugulare elevata dovrebbero ricevere una terapia diuretica.
Anche i pazienti con affanno senza questi segni probabilmente ottengono una
risposta sintomatica con i diuretici rispetto a qualsiasi altro trattamento.
Note:
Ogni paziente con disfunzione ventricolare sistolica sinistra trattato con un diuretico
dovrebbe essere anche trattato con un ACE inibitore (in assenza di controindicazioni
specifiche), anche se i sintomi e i segni di insufficienza cardiaca si risolvono con la
terapia diuretica.
Il cuore è una pompa muscolare, ed è quindi in grado di produrre una forza e
realizzare un lavoro. Questa forza (e quindi la cpacità di lavoro del cuore) può essere
misurata con il seguente criterio:
Una pompa muscolare cardiaca che funziona normalmente, se a riposo riceve 100
cc. di sangue, deve essere in condizioni di pomparne via 70 cc. (frazione di ciò che
viene eiettato, frazione di eiezione, EF o FE). Infatti il cuore non si svuota mai
completamente, proprio per avere una riserva immediatamente utilizzabile in casi di
emergenza.
Quindi la FE normale è 0,70 o 70%. Se la pompa muscolare cardiaca è
danneggiata in una sua parte (infarto miocardico), oppure ha, in toto, una
diminuizione del suo rendimento (cuore dilatato), la FE sarà diminuita. Si considera
critico un valore della FE inferiore al 40-30%.
Più basso è il valore della FE più e alto il rischio generale del Paziente, e, in
particolare, il rischio in caso di intervento chirurgico, che per valori di FE molto
bassi, può anche essere controindicato.