EICOSANOIDI
• Sono acidi grassi ossigenati, poliinsaturi a 20C
• Derivano da 2 ac. grassi essenziali:
- ac. linoleico (18:2cΔ9,12)
-ac. linolenico (18:3cΔ9,12,15)
o direttamente da ac. grassi della dieta (sintetizzabili
comunque da ac. linoleico e linolenico):
- ac. arachidonico (eicosatetraenoico;
20:4cΔ5,8,11,14)
- ac. eicosapentaenoico (20:5cΔ5,8,11,14,17)
Classificazione degli eicosanoidi
•PGI (prostacicline): contengono 2 anelli, 1 ciclopentano e 1
eterociclico a 5 atomi
•PG (prostaglandine): contengono 1 anello di ciclopentano
•TX (trombossani): contengono 1 anello eterociclico a 6 atomi
• LT (leucotrieni): non hanno alcun anello ciclico
PROSTAGLANDINE
9
8
5
10
1
3
4
6
2
COOH
Catena a (7 atomi di C)
1
4
3
11
5
7
2
16
14
20
18
CH3
12
13
15
17
Catena  (8 atomi di C)
19
Ac. Prostanoico
Acido-7-(2-ottil-ciclopentil)-eptanoico
La catena in 1 è in a (sotto il piano dell’anello)
La catena in 2 è in b (sopra il piano dell’anello)
ENT-PROSTAGLANDINE
ISO-PROSTAGLANDINE
La stereochimica della catena a e  nelle ENT è invertita (quindi b-a)
mentre nelle ISO le due catene sono dalla stessa parte del piano
COOH
COOH
S
OH
15(S)-PG Naturale
CH3
R
OH
15(R)-Epi-PG
CH3
NOMENCLATURA
O
O
7
8
9
10
14
11
12
13
15
PGB
PGA
HO
O
PGC
O
OH
O
PGD
PGE
OH
OH
b
a
HO
PGFb
HO
PGFa
Endoperossidi
O
O
O
O
OH
OOH
PGG
PGH
9
COOH
8
8
6
14
14
11
CH3
15
12
5
15
COOH
CH3
13
13
OH
OH
PG2 (13E, 5Z)
Derivano da 5,8,11,14-eicosatetranoico
PG1 (13E)
Derivano da 8,11,14-eicosatrienoico
8
6
COOH
5
14
13
17
18
CH3
OH
PG3 (5Z, 13E, 17Z)
Derivano da 5,8,11,14,17-eicosapentenoico
ACIDO ARACHIDONICO
COOH
5,8,11,14-eicosatetranoico
(Deriva dall’acido linolenico)
Riassunto della nomenclatura
Es: PGF2α
• PG = prostaglandina
• La lettera (A, B, etc) si riferisce alla presenza di
sostituenti diversi legati in determinate posizioni, per
ciascuna classe di eicosanoide
• Il numero (1-5) si riferisce al numero di doppi legami
• La lettera greca indica la presenza di un gruppo –OH
sul C9 che si trovi in cis (a) o in trans (β) rispetto a
quello sul C11 (sul ciclopentano)
FOSFOLIPIDI DI MEMBRANA
FOSFOLIPASI A2
ACIDO ARACHIDONICO
LIPOOSSIGENASI
PGG2
CICLOOSSIGENASI
COX-1 e COX-2
PGH2
LEUCOTRIENI
ISOMERASI
PROSTAGLANDINE
PGI
sintetasi
PROSTACICLINE
TXs
sintetasi
TROMBOSSANI
Metabolismo delle prostaglandine
O
COOH
14
15
HO
CH3
PGE2
13
OH
•Rapida ossidazione del 15a-OH;
•Riduzione del doppio legame 13-14;
Metabolizzazione molto rapida
•Perdita della catena a e successiva ox del metile (C20)
Rilascio degli eicosanoidi
• Gli eicosanoidi sono importanti esempi di ormoni locali
(paracrini o autacoidi): hanno attività solo nelle immediate
vicinanze delle cellule che li hanno prodotti, perché sono
rapidamente metabolizzati.
• Contrariamente a quanto si credeva, gli eicosanoidi non sono
in grado di attraversare le membrane plasmatiche. Fuoriescono
dalle cellule che li producono mediante sistemi di trasporto
transmembrana.
Trasduzione del segnale per l’attività
degli
ormoni
secondo
la
teoria
del “secondo messaggero”
Ormone
1° messaggero
Recettore
Trasduttore
Effettore
Proteina G
2° messaggero
EFFETTI
La specificità tissutale dell’ormone si basa sul fatto che soltanto le cellule dei tessuti
”idonei” posseggono i recettori ormono-specifici. La specificità della reazione cellulare è
da attribuire ad un modello di enzima tipico delle cellule che fa in modo che ogni tipo di
cellula reagisca in maniera diversa all’aumento di concentrazione di “secondo
messaggero”. L’adenosin-monofosfato ciclico (cAMP) è considerato il “secondo
mesaggero” per molti di questi processi. Considerazioni simili si fanno anche per il
guanosin-monofosfato ciclico (cGMP). In alcuni tessuti l’AMP ad il GMP ciclici sono dei
mediatori di un sistema di controllo intracellulare che certamente agiscono in modo
opposto (ipotesi Yin-Yang)
PGE2 cAMP
PGF2a cGMP
Un altro secondo messaggero implicato in questi processi è l’inositolo trifosfato (IP3)
Ogni tipo di cellula sembra produrre un tipo prevalente di
prostanoidi.
• Le piastrine producono quasi esclusivamente
trombossani (vasocostrizione, promuove la coagulazione)
• Le cellule endoteliali principalmente prostacicline
(vasodilatazione, previene l’aggregazione piastrinica)
• Il rene produce principalmente PGE2, PGF2α,
PGD2, PGI2 e TXA2
Prostaglandine come modulatori locali di effetti ormonali
Effetti Biologici
Sistema cardiocircolatorio
PGF2a
PGE2
vaso costrittore
vaso dilatatore
Tratto gastrointestinale
PGE2, PGF2a
azione protettrice mucosa intestinale
Diminuzione PG
ULCERA
Effetti Biologici
UTERO: PGE2, PGF2a
contrazione
CORPO LUTEO: PGF2a
inibiz. Progesterone
PGE2
aumento progesterone
Una variazione di sintesi PGE2
PGF2a può provocare interruzione di gravidanza.
BRONCHI: PGF2a
aumento del tono
PGE2
diminuzione del tono
Processi in cui sono coinvolti
Gli eicosanoidi sono coinvolti in molti processi importanti per la salute dell’
uomo:
•Infiammazione, febbre e dolore associati a traumi o malattie
•Coagulazione del sangue
•Regolazione della pressione sanguigna e del flusso ematico nei vari organi
(vaso-costrizione o -dilatazione)
•Riassorbimento di Na+ e H2O a livello renale
•Secrezione del succo gastrico
•Funzioni riproduttive
•Contrazione della muscolatura liscia dell’ utero durante il travaglio
•Regolazione del ciclo sonno-veglia.
PROSTAGLANDINE NATURALI
O
COOH
CH3
HO
OH
PGE2 DINOPROSTONE
Sono in commercio in diversi paesi. Usato nell’aborto terapeutico.
Ha effetto antiulcera/ dilatazione bronchiale/ è irritante per le vie respiratorie
OH
COOH
CH3
HO
OH
PGF2a DINOPROST
Potente costrittore bronchiale. Potente
abortivo
ANALOGHI STABILI
(alla PG-15-idrossideidrogenasi)
O
COOH
CH3
HO
H3C
OH
15(s)-15-Metil-PGE2 (Misoprostolo)
Ha effetto antiulcera/ antisecretorio; usato per prevenire le ulcere
associate a FANS
induttore del travaglio;OH
interruzione della gravidanza (abortivo potente)
COOH
CH3
HO
H3C
OH
15(s)-15-Metil-PGF2a (Carboprost)
Potente costrittore bronchiale è un potente abortivo