Dott.ssa Gelsomina Ruffolo
H H
NH
-OOC
NH3
+
S
N
O
O
COOH
Cefalosporina C
(Cephalosporium acremonium)
CH3
O
O
Anello diidrotiazinico
H
H2N
H
7
8
6
5
4
3
N
1
O
R2
S
R1
O
NH
CH3
2
O
O
7-ACA
L Anello β-lattamico
7
6
8
N
1
O
COOH
S
5
4
3
2
COOR4
Struttura generale delle
Cefalosporine
R3
CEFALOSPORINE 1a GENERAZIONE
R1
R3
S
O
CH3
La realizzazione di questi
antibiotici si è susseguita
nel tempo.
Cefalotina
O
S
S
CH3
N
N
N
N
S
N
Cefazolina
N
S
Ceftezolo
N
S
O
N
CH3
O
Cefapirina
N
H
O
H
S
CH3
Cefalessina
R1
NH
H
NH2
N
HO
CH3
Cefadroxil
H
COOH
NH2
CH3
H
NH2
R3
O
Cefradina
CEFALOSPORINE 2a GENERAZIONE
R1
R3
HO
S
NH
N
Cefatrizina
N
H
NH2
Cefprozil
O
H
NH2
S
R1
OH
O
O
NH
NH2
Cefurossima
N
O
N
OCH3
S
Ceforanide
N
N
N
N
NH2
SO3H
S
N
N
N
Cefonicid
N
OH
Cl
H
NH2
R3
O
COOH
H
H
Cefmandolo
O
H
O
Cefaclor
COOH
CEFAMICINE 2a GENERAZIONE
R1
R3
S
O
NH2
Cefossitina
O
O
S
O
S
S
S
N
H2N
N
N
O
OCH3
CH3
Cefotetan
R1
NH
N
OH
CH3
S
N
N
S
N
N
N
N
Cefmetazolo
R3
O
COOH
CEFALOSPORINE 3a GENERAZIONE
R1
R3
O
H
O
CH3
Cefatassima
S
S
R1
O
H2N
N
H
H
NH
Ceftisossima
N
N
CH3
OCH3
S
R3
N
O
NH
Ceftriaxone
N
CH2
COOH
O
S
H2N
N
N
COOH
CH3
R1
Cefatazidima
+
N
O
R3
S
CH3
S
COOH
S
H2N
S
Ceftibuten
H
N
H2N
N
COOH
Cefodizima
N
N
S
OCH3
CH3
S
H2N
Cefetamet
CH3
N
H2N
N
N
Cefissima
OCH3
N
O
COOH
S
HO
CH3
S
N
O
N
O
O
N
N
CH3
CH2
N
H
NH
H2N
N
N
Cefoperazone
N
OH
Cefdinir
CEFALOSPORINE 4a GENERAZIONE
R1
R3
O
H
H
S
H3C
+
Cefepima
N
R1
NH
S
N
H2N
N
Cefpirone
N
N
O
R3
O
+
COOH
CH3
+
N
NH2
N
Cefoselis
OH
S
N
Gram+ e pochi Gram-
O
H2N
N
NH2
N
N
Cefclidina
+
O
CH3
Ampio spettro:
•germi produttori di β-lattamasi
•germi “difficili”, quali Pseudomonas,
Serratia, Bacteroides.
Peptidoglicano
Legami crociati
[1]
[1]
Acido 7-acetilaminocefalosporanico[1]
Acetil D-Ala-D-Ala-OH [1]
O
O
R2 H
R1
R2 H
S
R1
NH
+
Trp-OH
N
O
S
NH
R3
O
COOH
HN
O
R3
COOH
Trp
H2 O
O
R2 H
R1
+
Trp OH
S
NH
O
HN
OH
R3
COOH
S
H2N
N
R2=OCH3(Cefamicine)aumenta la
resistenza all’idrolisi da parte delle βlattamasi e l’attività nei confronti degli
anaerobi.[1]
N
OCH3
La catena conferisce:
 > affinità per
transpeptidasi
enterobacteriae,
 > capacità di superare
la membrana esterna
dei Gram-,
 > stabilità alle βlattamasi dei Gram.[1]
O
R2
S
R1
NH
N
R3
O
COOR4
R3 influenza:
1. Attività antibatterica. L'aggiunta
di atomi elettronegativi in R3
migliora la capacità di attacco e di
legame delle Cefalosporine alle
PBP.
2. Metabolismo.
3. Proprietà farmacocinetiche.[1]
R1 influenza:
1.
Spettro antimicrobico.
2.
Suscettibilità all’ambiente acido.
3.
Sensibilità alle β-lattamasi.
4.
Proprietà farmacocinetiche. [1]
Il gruppo carbossilico deve essere libero.
Sotto forma di carbossilato stabilisce un
legame ionico essenziale per il binding con
la transpeptidasi.
R4→Profarmaci.[1]
Proteine serin-trasferasi.[3-4]
Segnale di
lmw
hmw
Ancoraggio
classe A
Dominio di
Transglicolazione
Dominio di
Transpeptidasi
Struttura della PBP2a* del batterio
Stafilococcus aureus.[6]
classe B
Fig. 9 Struttura di una forma solubile di
PBP1b di Streptococcus pneumoniae.[3]
HH
S
NH
O
N
+
O-
N
O
O O
COOH
CH3
N
+
O-
Struttura di una forma solubile di PBP1b di
Streptococcus pneumoniae+nitrocefin.[3]
O
OCH3
H
N
H
S
NH
N
N
O
H2N
S
Struttura di una forma solubile di PBP1b di
Streptococcus pneumoniae+ceftisossima.[3]
H
O
COOH
α-eliche che racchiudono un
core formato da 5 β-sheet
antiparalleli, supportati da due
eliche da un lato e una singola
elica dall’altro con un dominio
α-elica centrale.[4]
3° Motivo: Sequenza TGS che si trova nel 3β
sheet e definisce l’altro lato del centro
catalitico.[6-4-3]
Serina catalitica
Fig. 16 Sito attivo nella
struttura Nitrocefinacil-SauPBP2a. Il
Nitrocefin è mostrato
in viola. [6]
1° Motivo:Sequenza
SXXK N-ter della
catena 2α. Posizione
centrale nel sito
attivo.[6-4-3]
2° Motivo: un loop S/YxN/C, che
connette due eliche dell’α dominio e
definisce un lato del dominio
catalitico.[6-4-3]
Impossibilità
dell'antibiotico di
legarsi alla PBP.[7]
Prevenzione
dell'interazione fra
antibiotico e PBP
bersaglio.[7]
Gram- (Pseudomonas specie).
Porine modificate possono
provocare l'esclusione
dell'antibiotico. [7]
Idrolisi dell'antibiotico
da parte delle βlattamasi.[7]
Più di 200 diverse
β-lattamasi
E-OH=
Transpeptidasi
N
O
E-OH
Acilazione
O
HN
O
E-OH=
b- lattamasi
E
Cefalosporine 3a sono
resistenti perché inibitori
delle β-lattamasi.
Acilenzima Stabile
H2O
+
Autoidrolisi
O
HN
OH
Sostituenti R1 ingombranti e
rigidi o il gruppo αmetossi in C7.
AUTOIDROLISI
Gruppo uscente nella catena R3
E-OH
Sovrapposizione delle strutture apo(viola) e acil-PBP(giallo) per R6
PBP2x di S. pneumoniae sensibile ai
β-lattamici
Attiva per sintesi
parete cellulare
Altamente resistente
Acil-enzima
Apo-enzima
K2 bassa
D
Distorto sito attivo
Nitrocefin
A
B
C
Nuovi Inibitori
Kd bassa
Efficienza di
Acilazione
elevata
A
Bassa Resistenza
B
C
Le Cefalosporine hanno rappresentato e rappresentano
uno dei pilastri della terapia antibatterica
Le ricerche:
Cefalosporine ancora più stabili alle β-lattamasi recenti.
Cefalosporine anti-Pseudomonas ed anti-Acinetobacter più
attive di quelle attuali.
Cefalosporine con attività rinforzata anti-anaerobi.
Cefalosporine ad attività rinforzata sui cocchi Gram+ ed
in particolare sugli Stafilococchi meti-R.
Dott.ssa Gelsomina Ruffolo