DIAGNOSI E TERAPIA DELLA
SINDROME METABOLICA
diabete mellito: prevalenza
90
1995
80
2000
70
2025
60
milioni
50
40
30
20
10
0
Africa America
stime WHO
Medit.
Europa Asia SE Pacifico
Est
Incidenza a 6 anni di diabete mellito (%)
Hoorn Study
(n=1342)
80
60
40
64,5
20
4,5
33
33.8
0
NGT
IFG/NGT
IFG/IGT
NFG/IGT
(JAMA,April 25, 2001 Vol. 285, No. 16)
classificazione eziologica del diabete
I
II
tipo 1
(distruzione b-cellulare, fino ad assoluta
insulino-deficienza)
A. immuno-mediato
B. idiopatico
tipo 2 (variabile da una predominante insulino-resistenza
con associato deficit relativo b-cellulare fino ad un
difetto predominante di secrezione associato ad
insulino-resistenza)
III altre forme ad eziologia nota
A. mutazioni note della funzione b-cellulare
B. mutazioni note dell’azione dell’insulina
C. malattie del pancreas esocrino
D. altre endocrinopatie
E. secondario a chimici o farmaci
F. infezioni
G. forme rare immuno-mediate
H. altre malattie genetiche associate al diabete
IV
gestazionale (GDM)
II
classificazione eziologica del
diabete
tipo 2 (variabile da una predominante insulino-resistenza
con associato deficit relativo b-cellulare fino ad un
difetto predominante di secrezione associato ad
insulino-resistenza)
deficit b cellula
insulino-resistenza
storia naturale del diabete tipo 2
insulina
media
durante
OGTT
(µU/ml)
180
140
100
6 insulino-sensibilità
5
60
4
20
3
400
glicemia
media
durante
OGTT
(µU/ml)
?
7
320
240
160
80
?
glucose clamp
(mg·kg-1·min -1)
DeFronzo RA.
Diabetes
37:667, 1988
curva dose/risposta durante clamp
insulino-resistenza nei diabetici
14
controlli
12
10
8
glucosio 6
metabolizzato
mg·kg-1·min-1 4
diabetici
2
0
1
10
100
1,000
10,000
insulina (U/ml)
risposta dell’insulina durante IVGTT
perdita della prima fase di secrezione
nei diabetici
140
120
100
glucosio 20 g
controlli
80
insulina
(U/ml)
60
diabetici
40
20
0
-30
0
Ward WK, et al. Diabetes Care 1984; 7:491
30
60
120
tempo (min)
nel diabete di tipo 2
è comunque presente
insulino-resistenza
associata ad un deficit di
• secrezione di insulina
selettivo della prima fase
variazioni di secrezione e sensibilità
progressione verso il diabete nei Pima
500
400
non
progressione
IVGTT
insulina
U/ml
300
progressione
NGT
NGT
NGT
NGT
200
IGT
100
DM
Weyer C. et al.
0
JCI 104:787, 1999
0
1
2
3
4
5
CLAMP (glucosio in mg·kg-1·EMBS ·min-1)
omeostasi glicidica
200
170
140
110
80
50glucosio
20
clamp euglicemico
_
+
CLAMP EUGLICEMICO IPERINSULINEMICO
M index
9
100
80
Glucose Infusion Rate
(mg/kg/min)
6
60
40
3
20
0
0
Infusione e.v. di insulina 1 mU/kg/min
160
Insulinemia
(µU/ml)
120
80
40
0
0
6
20
40
60
Tempo (min)
80
100
120
Glicemia
(mg/dl)
C-peptide dopo stimolo con glucagone
10
C-peptide
basale dopo
glucagone
1
normosecretori
normosecretori
incerti
incertiiposecretori
iposecretori
0.1
Madsbad S, Acta Medica Scand, 1981, 210: 153
vantaggi
• rapido, semplice,
economico
• elevata riproducibilità
• facile interpretazione
dei risultati
svantaggi
• stimolo non specifico
• dipendente dalla
glicemia del momento
• influenzato dal
controllo metabolico
(glucotossicità)
SM: definizione insulinoresistenza
subnormale risposta all’insulina,
misurabile come ridotta capacità
dell’insulina di regolare il metabolismo
del glucosio e di altri nutrienti,
con conseguenze fisiopatologiche a livello
di cellule e tessuti,
incluso il sistema cardiovascolare,
e con importanti implicazioni e sequele
cliniche
Accademia Nazionale di Medicina 2003
sindrome metabolica
Che cosa è
Classificazioni utilizzate
Patogenesi
Complicanze
Terapia
sindrome metabolica
Che cosa è
Classificazioni utilizzate
Patogenesi
Complicanze
Terapia
la sindrome metabolica
sinonimi:
• sindrome plurimetabolica
• sindrome X (metabolica)
• sindrome dell’insulino-resistenza
definizione
aggregazione di più fattori di rischio
cardiovascolari di tipo metabolico e non,
accomunati dalla presenza di
insulino-resistenza
La “Sindrome Metabolica” è un’associazione
di alterazioni:
METABOLICHE
IGT o Diabete mellito tipo 2
Dislipidemia
Iperuricemia
EMODINAMICHE
Ipertensione arteriosa
COAGULATIVE
Iperfibrinogenemia
sindrome metabolica
Che cosa è
Classificazioni utilizzate
Patogenesi
Complicanze
Terapia
definizione OMS (1999)
 IFG o IGT o Diabete mellito di tipo 2
 Insulino resistenza: IR (clamp)
CON ASSOCIATE ALMENO 2 DELLE SEGUENTI
CARATTERISTICHE:
 trigliceridi > 150 mg/dl;
 colesterolo HDL <35 mg/dl nell’uomo e <39
nella donna;
mg/dl
pressione arteriosa > 160/90 mmHg;
 obesità centrale (W/H > 0,9 nell’uomo e > 0,85 nella
donna e/o BMI > 30);
 microalbuminuria (U-AER 30-300 mg/24h).
(Alberti KGMM et al, Diabetic Med, 1998)
Definizione NCEP (2001)
DIAGNOSI DI SINDROME METABOLICA POSSIBILE SE
PRESENTI 3 O PIU’ DEI SEGUENTI FATTORI:
 obesità centrale (circonferenza vita >102 cm
nell’uomo, > 80 cm nelle donne);
 trigliceridi ≥ 150 mg/dl;
 colesterolo HDL < 40 mg/dl nell’ uomo e < 50
mg/dl nelle donne;
 pressione arteriosa ≥ 135/85 mmHg;
 glicemia a digiuno ≥ 110 mg/dl.
(JAMA, May 16, 2001 Vol. 285, No. 19)
Definizione IDF (2005)
 Obesità centrale (circonferenza vita >94 cm
nell’uomo, >80 cm nella donna
CON ASSOCIATE ALMENO 2 DELLE SEGUENTI
CARATTERISTICHE:
 trigliceridi > 150 mg/dl;
 colesterolo HDL <40 mg/dl nell’uomo e <50
nella donna;
pressione arteriosa > 130/85 mmHg;
 glicemia a digiuno >100 mg/dl o diabete noto
mg/dl
sindrome metabolica
Che cosa è
Classificazioni utilizzate
Patogenesi
Complicanze
Terapia
eziopatogenesi della sindrome metabolica
fattori
ambientali:
 sovralimentazione
 no attività fisica
fattori
genetici:
genotipo
risparmiatore
obesità
viscerale
resistenza insulinica
iperinsulinemia
dislipidemia
IGT / DM
ipertensione
disfunzione endoteliale
aterosclerosi
ipotesi del thrifty genotype
società di raccoglitori
e cacciatori di gruppo
società moderna
abbondanza
abbondanza
carestia
abbondanza
carestia
abbondanza
sopravvivenza
thrifty
genotype
o
genotipo
risparmiatore
abbondanza
abbondanza
obesità
diabete mellito
ipertensione
dislipemia
mortalità CV
sindrome metabolica
Che cosa è
Classificazioni utilizzate
Patogenesi
Complicanze
Terapia
Incidenza di aterosclerosi carotidea
(1990-95) nella sindrome metabolica :
studio di Brunico
* P=0.02
No Sindrome Metabolica
Sindrome Metabolica
%
55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
*
*
Incidenza Placche
Incidenza Stenosi
(Bonora E, Diabetes 1998, 47: 1643)
Malattia coronarica nella
sindrome metabolica:
studio di Brunico
40
%
No Sindrome Metabolica
Sindrome Metabolica
30
20
P<0.001
P=0.012
10
0
Prevalenza 1995
Incidenza 1990-95
(Bonora E, Diabetes 1998, 47: 1643)
sindrome metabolica:
mortalità
20
*
15
%
* p<0.001
*
totale
10
cardiovascolare
5
0
Senza
Con
Isomaa e coll., Diabetes Care 24:683. 2001
sindrome metabolica
Che cosa è
Classificazioni utilizzate
Patogenesi
Complicanze
Terapia
Diabetes Prevention Program (DPP)
scopo principale:
comparazione per efficacia e sicurezza
di strategie di prevenzione o ritardo
della comparsa del diabete
in pazienti a rischio
soggetti arruolati: età  25 aa.
BMI  22 kg/m2
IGT (2h dopo OGTT 140 - 199 mg/dl)
ma anche digiuno 95 - 125 mg/dl
almeno 50 % donne
circa 20% > 65 aa.
circa 50% minoranze etniche a rischio
Diabetes Prevention Program
Gruppi di trattamento
3819
1079
1073
Intervento
intensivo
sullo stile di vita
Metformina
585
Troglitazone
Placebo
Sospeso per tossicità
Dieta: -7% peso iniziale
Attività fisica: >150 min/settimana
1082
Diabetes Prevention Program (DPP)
intervento intensivo per stile di vita:
raggiungere e mantenere
una riduzione del peso di almeno il 7%
attività fisica di almeno 150 min/sett per 700 Kcal/sett
colloqui con esperti:
16 incontri individuali nelle prime 24 settimane
contatti telefonici almeno mensili
incontri individuali almeno ogni 2 mesi
disponibili
2 incontri settimanali per l’attività fisica
incentivi con attrezzature ginniche (e.g., tapis roulant)
iscrizioni gratuite in palestre
visite domiciliari
diete personalizzate modificate in itinere
corsi di gruppo della durata di 4-6 settimane
DPP: variazioni dell’attività fisica
8
stile di vita
6
MET
ore/sett
4
metformina
2
0
placebo
0
NEJM 346: 393, 2002
1
2
3
4
anni di follow-up
DPP: variazioni del peso corporeo
+4
+2
kg
placebo
0
metformina
-2
-4
stile di vita
-6
-8
0
NEJM 346: 393, 2002
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
anni di follow-up
DPP: HbA1c
6.2
6.1
%
placebo
metformina
6.0
5.9
stile di vita
5.8
5.7
0
NEJM 346: 393, 2002
1
2
3
4
anni di follow-up
DPP: incidenza cumulativa di diabete
40
%
35
placebo
30
metformina
25
20
stile di vita
15
10
5
0
0
NEJM 346: 393, 2002
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
anni di follow-up
EVIDENZE CLINICHE
• Riduzione della mortalità da tutte le cause
• Miglioramento composizione corporea
• Miglioramento sensibilità insulinica e
prevenzione del diabete mellito di tipo 2
• Assetto lipidico meno aterogeno
• Riduzione pressione arteriosa
• Riduzione della mortalità coronarica
• Probabile riduzione del rischio di ictus
cerebrale
capacità fisica e mortalità da tutte le
cause
5
soggetti normali
con patologie CV
l’incremento di 1 MET
riduce del 12%
il rischio di mortalità
4
RR
di morte
3
2
1
0
1
2
3
Myers et al. N Engl J Med 346: 793, 2002
4
5
quintili di capacità fisica
EVIDENZE CLINICHE
• Riduzione della mortalità da tutte le cause
• Miglioramento composizione corporea
• Miglioramento sensibilità insulinica e
prevenzione del diabete mellito di tipo 2
• Assetto lipidico meno aterogeno
• Riduzione pressione arteriosa
• Riduzione della mortalità coronarica
• Probabile riduzione del rischio di ictus
cerebrale
effetti dell’esercizio
fisico sulla composizione
corporea
20-45 min di es. fisico 3
v/sett. associati alla dieta
rispetto alla sola dieta
riducevano in modo simile
il peso (11,8 vs 9,2 kg) ma
comportavano una perdita
maggiore di grasso e
minore di massa magra
Pavlou KN et al. Am J Clin Nutr 49: 1115, 1989
TAC addominale (scan a livello
di L3-L4) prima e dopo 2 anni di
attività fisica costante in un
uomo di 40 anni con obesità
viscerale
EVIDENZE CLINICHE
• Riduzione della mortalità da tutte le cause
• Miglioramento composizione corporea
• Miglioramento sensibilità insulinica e
prevenzione del diabete mellito di tipo 2
• Assetto lipidico meno aterogeno
• Riduzione pressione arteriosa
• Riduzione della mortalità coronarica
• Probabile riduzione del rischio di ictus
cerebrale
insulino-sensibilità in relazione alla frequenza
di attività fisica intensa e al dispendio
energetico totale
(studio IRAS, n=1467)
2.5
2
sensibilità
insulinica
1.5
(min-1.U-1.ml-1.10-4)
1
0.5
0
frequenza di
attività intensa
Mayer-Davis et al. JAMA 1998
dispendio energetico
totale
utilizzazione di glucosio
durante clamp euglicemico
M (mg/Kg.min)
*
p=0.04
*
8
6
4
2
Finale
0
Basale
Controlli
Moderata
Intensiva
(Kirsten A, Diabetes Care 2002, 445: 25)
rischio di diabete tipo 2 in relazione alla
quantità di marcia in donne che non
effettuavano attività fisica intensa
(Nurses’ Health Study)
1
p<0.001
0.8
RR
0.6
0.4
0.2
0
< 0.6
0.6-2.0 2.1-3.8 3.9-9.9
> 9.9
quintili di attività come marcia (MET ore/sett)
(Hu et al., JAMA 1999)
EVIDENZE CLINICHE
• Riduzione della mortalità da tutte le cause
• Miglioramento composizione corporea
• Miglioramento sensibilità insulinica e
prevenzione del diabete mellito di tipo 2
• Assetto lipidico meno aterogeno
• Riduzione pressione arteriosa
• Riduzione della mortalità coronarica
• Probabile riduzione del rischio di ictus
cerebrale
la triade aterogena della sindrome
metabolica
 COL HDL
ipertrigliceridemia
 LDL piccole
e dense
EFFETTI DELL’ESERCIZIO
FISICO DI TIPO AEROBICO
SULLE LIPOPROTEINE
• Riduzione della trigliceridemia
(VLDL)
• Incremento del COL HDL
• Riduzione delle LDL piccole e dense
ed aumento delle LDL di maggiori
dimensioni
HDL-Colesterolo
1,1
* p=0.04
mmol/l
1,05
*
1
*
0,95
0,9
C
M
Basale
Finale
I
(Kirsten A, Diabetes Care 2002, 445: 25)
EVIDENZE CLINICHE
• Riduzione della mortalità da tutte le cause
• Miglioramento composizione corporea
• Miglioramento sensibilità insulinica e
prevenzione del diabete mellito di tipo 2
• Assetto lipidico meno aterogeno
• Riduzione pressione arteriosa
• Riduzione della mortalità coronarica
• Probabile riduzione del rischio di ictus
cerebrale
Effetti dell’esercizio fisico
sull’ipertensione arteriosa
3 km di corsa o 45 min di bicicletta al giorno riducono
la PA di 5-15 mmHg in soggetti affetti da ipertensione
arteriosa essenziale
L’effetto benefico scompare quando si sospende
l’attività fisica
Il calo pressorio è correlato all’intensità dell’esercizio
fisico (più aumenta la capacità aerobica, più si riduce la
diastolica)
•Fagard RH J Hypertens 13: 1223, 1995
•Somers VK et al. Lancet 337: 1363, 1991
•Blumenthal JA et al. JAMA 266: 2098, 1991
variazioni pressorie
Basale
* p=0.008
# p=0.0001
Finale
# p=0.003
mmHg
* p=0.01
PAS
160
*
#
120
PAD
*
90
#
60
80
30
40
0
C
M
I
0
C
M
I
(Kirsten A, Diabetes Care 2002, 445: 25)
DEW-IT Study
Systolic
mmHg
LIFESTYLE
150
100
140
90
130
80
mmHg
120
110
6 8 10 1214 16182022 0 2 4
150
60
6 8 10 1214 16182022 0 2 4
100
90
130
mmHg
120
110
70
CONTROLS
140
mmHg
Diastolic
80
70
6 8 10 1214 16182022 0 2 4
60
6 8 10 1214 16182022 0 2 4
(Edgar R. Miller, Hypertension 2002)
EVIDENZE CLINICHE
• Riduzione della mortalità da tutte le cause
• Miglioramento composizione corporea
• Miglioramento sensibilità insulinica e
prevenzione del diabete mellito di tipo 2
• Assetto lipidico meno aterogeno
• Riduzione pressione arteriosa
• Riduzione della mortalità coronarica
• Probabile riduzione del rischio di ictus
cerebrale
Effetti dell’esercizio fisico sul circolo
coronarico
• Aumento del diametro interno
delle arterie coronarie
maggiori
• Incremento del flusso
coronarico massimale
• Neoformazione di arteriole e
capillari
• Riduzione della reattività
vascolare coronarica
• Aumentata efficienza del
trasporto di ossigeno e  del
consumo di ossigeno
• Riduzione del post-carico (
resistenze periferiche)
stato di forma fisica e mortalità coronarica
•
•
•
•
•
•
Studi prospettici
Ekelund et al. (1988)
Blair et al. (1989)
Arraiz et al. (1992)
Sandvik et al. (1993)
Blair et al. (1995)
Manson et al. (2002)
Risultato
Riduzione significativa
della mortalità
coronarica (RR 0,40,7) con gradiente
dose/risposta in
tutti gli studi
EVIDENZE CLINICHE
• Riduzione della mortalità da tutte le cause
• Miglioramento composizione corporea
• Miglioramento sensibilità insulinica e
prevenzione del diabete mellito di tipo 2
• Assetto lipidico meno aterogeno
• Riduzione pressione arteriosa
• Riduzione della mortalità coronarica
• Probabile riduzione del rischio di ictus
cerebrale
attività fisica e rischio di ictus
Correlazione inversa significativa
Correlazione non significativa
43%
In un solo studio (Abbott et al. Am
J Epidemiol 139:881,1994) sono
stati distinti l’ictus ischemico e
l’ictus emorragico. L’attività fisica
è risultata più efficace nel
prevenire l’ictus emorragico,
mentre riduceva l’ictus ischemico
solo nei fumatori.
57%
In 8 dei 14 studi di popolazione pubblicati in
letteratura viene dimostrata la riduzione del
rischio di ictus
Prevalenza dei componenti della Sindrome Metabolica
in un campione di 19570 pz con diabete di tipo 2
100
80
maschi
femmine
60
40
86,8
20
23
0
36,4
BMI>30kg/m2
80,6
ipertensione
25
19,3
microalbuminuria
DAI Study group Ann. Ist. Sup. Sanità 37: 289-96,2001
tolleranza glucidica nella coorte
sottoposta ad OGTT
11,81%
19,3%
5,11%
NGT
64,2%
Diabetici
IGT
IFG
prevalenza di sindrome
metabolica nei soggetti IGT
Sindrome metabolica
IGT
42.6%
57.4%
prevalenza dei parametri nei
soggetti con sindrome
metabolica
100
80
60
%
40
20
0
W/H
TG
Ipertensione
HDL
MICRO
sindrome metabolica: prevalenza
secondo la definizione WHO
100
80
%
maschi
femmine
60
(età 35-70 anni)
40
20
0
NGT
IFG/IGT
Isomaa e coll., Diabetes Care 24:683, 2001
DM2
sindrome metabolica: prevalenza
secondo la definizione WHO
80
70
60
%
50
40
70
30
20
10
56
33
44
0
NGT
IGT
DM2
Caratteristiche dei soggetti
Età
57 + 1,9
M/F
6/9
Vita
106,5 + 1,7
W/H
1,01 + 0,01
BMI
30 + 0,4
Massa grassa %
39 + 2,7
Massa magra %
61 + 2,7
Profilo lipidico
Colesterolo totale
236 + 1,9
HDL
44 + 1,9
LDL
146 + 5,2
Trigliceridi
230 + 7,2
Curva glicemica basale e dopo un anno
300
* p=0,01
250
# p= 0,005
200
§ p= 0,001
150
100
50
BG O
BG 30
BG 60
BG 90
BG 120
Curva insulinemica basale e dopo un
anno
180
# p= 0,05
150
120
90
60
30
0
IRI 0
IRI 30
IRI 60
IRI 90
IRI 120
Profilo lipidico
250
200
mg/dl
150
100
50
0
Col Tot
HDL
LDL
TGL
Circonferenza vita
105
# p= 0,05
100
#
95
102 + 1,7
95 + 3,1
90
Basale
Dopo un anno
Sensibilità insulinica misurata con clamp
euglicemico iperinsulinemico del gruppo
M
(mg/kg.min)
7,5
#
# p= ns
7
6,5
6
7,4 + 1,2
6,4 + 0,9
5,5
Basale
Dopo un anno
LF/HF durante le 24 ore
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
# p= 0,05
#
#
giorno
notte
24 h
D LF/HF
30
# p= 0,05
#
20
%
10
0
-10
Basale
Dopo un anno
Sindrome metabolica: il
rischio sommerso
IGT/Diabete
insulino-resistenza
iperinsulinemia
obesità centrale
dislipidemia
ipertensione
iperleptinemia
Scopo
Lo scopo del presente studio è stato
quello di valutare la prevalenza di
sindrome metabolica in una
popolazione a rischio, di misurarne la
sensibilità insulinica e di valutare gli
effetti di una terapia dietetica
intensiva.
Soggetti
A tale scopo abbiamo valutato 254 soggetti
afferenti al nostro centro diabetologico con
le seguenti caratteristiche:
 35 < età > 65 anni;
 entrambi i sessi;
 assenza di abitudini voluttuarie;
 non in terapia da almeno due mesi con
farmaci b-bloccanti, resine, fibrati, statine e
farmaci insulino sensibilizzanti.
Metodi
Tutti i soggetti sono stati sottoposti di base
alle seguenti procedure:
 accurata
anamnesi
familiare
con
particolare riguardo al diabete di tipo
2,ipertensione e malattie cardiovascolari;
 misurazione dei parametri antropometrici;
 carico orale di glucosio (75 gr per os);
 esami ematochimici di routine (profilo
lipidico,
parametri
della
coagulazione,
emocromo ed escrezione urinaria di albumina).
Metodi I
Abbiamo sottoposto 15 soggetti con IGT e
sindrome metabolica ad un’ ulteriore valutazione di
base e dopo un anno:
 Monitoraggio della pressione arteriosa delle 24
ore (Spacelabs 90207);
 ECG holter per 24 ore (Del Mar Avionics);
 Clamp euglicemico
mU/m2.min;
iperinsulinemico
 Holter PA e ECG, durante clamp.
a
40
Metodi II
Questo gruppo iniziale è stato sottoposto a
terapia dietetica intensiva e attività fisica:
 dieta personalizzata elaborata in base alle
caratteristiche antropometriche dei soggetti e alle
abitudini alimentari; con controlli periodici ogni 15
gg nei primi tre mesi e poi ogni mese fino allo
scadere dell’anno;
 un’attività fisica di almeno 30-40 minuti di
cammino al giorno con valutazione anamnestica ad
ogni controllo.
Sensibilità insulinica misurata con clamp
euglicemico iperinsulinemico dei singoli
soggetti
M
(mg/kg.min)
10
8
6
4
2
Basale
Dopo un anno
Discussione I
 In questo studio abbiamo osservato
una prevalenza di sindrome metabolica
pari a quella osservata in letteratura.
 I parametri più frequentemente
associati con la sindrome sono l’obesità
centrale, l’ipertensione arteriosa e
l’ipertrigliceridemia, a conferma del
ruolo
patogenetico
fondamentale
dell’insulino-resistenza.
Discussione II
 L’insulino-resistenza che caratterizza
tali soggetti si associa ad un aumento
del bilancio simpato-vagale.
 Il nostro studio conferma i dati del
DPS e del DPP, e cioè che una terapia
dietetica intensiva è in grado di
prevenire la conversione da IGT a
diabete.
Conclusioni I
L’ iperinsulinemia endogena cronica
presente nei soggetti con sindrome
metabolica è verosimilmente
responsabile dello sbilanciamento del
tono autonomico che a sua volta
potrebbe contribuire all’aumentato
rischio di mortalità cardiovascolare.
Conclusioni II
Un precoce intervento sullo stile
di vita atto a migliorare la
sensibilità insulinica nei soggetti
con alterata tolleranza al glucosio
è in grado di migliorare la loro
prognosi.
Storia naturale del diabete
tipo 2
insulina
media
durante
OGTT
(µU/ml)
180
7
140
6 insulino-sensibilità
100
5
60
4
20
3
glucose clamp
(mg·kg-1·min -1)
400
glicemia
media
durante
OGTT
(µU/ml)
320
240
160
80
(DeFronzo RA.
Diabetes
37:667, 1988)
Sensibilità insulinica misurata con il
clamp euglicemico iperinsulinemico
M
(mg/kg.min)
8
* P= 0,0007
*
6
4
5,9
2
0
Tutti
4,4
IR
7,5
IS
Funzione b-cellulare
160
* p= 0,05
120
*
80
40
0
PRE
POST
definizione di
sindrome metabolica (WHO)
DM2 / IGT
trigliceridi
(≥150 mg/dl)
resistenza
insulinica
colesterolo HDL
(<35 mg/dl uomini;
<39 mg/dl donne)
ipertensione
(≥160/90 mmHg)
obesità centrale
(W/H >0.90 maschi;
>0.85 femmine)
microalbuminuria
(UAE ≥ 20 mg/min)
DM2/IGT e/o resistenza insulinica con due o più delle
altre componenti
Diabetes Prevention Program
Criteri di inclusione
Età: ≥ 25 anni
Glicemia a digiuno: ≥ 95; ≤ 125 mg/dl
BMI: ≥ 24 Kg/m2
Glicemia 2 ore dopo OGTT: ≥ 140; ≤ 200 mg/dl
Gruppi di trattamento
3819
1079
1073
Intervento
intensivo
sullo stile di vita
Metformina
585
Troglitazone
Dieta: -7% peso iniziale
Sospeso per tossicità
Attività fisica: >150 min/settimana
1082
Placebo
Mortalità cardiovascolare in base
ai fattori di rischio - MRFIT
Non-diabetici
140
Diabetici
morti su 10.000
persone/anno
120
100
80
60
40
20
0
Nessuno
Uno
Due
Tre
(Stamler J et al, Diabetes Care, 1993)
Comorbidità come “fattore di
rischio” per insulino-resistenza:
studio di Brunico
HOMA-IR
Alterazioni metaboliche prese in considerazione:
IGT o DM <-> dislipidemia <-> iperuricemia <-> ipertensione
14
12
10
8
6
4
2
0
0
1
2
3
4
5
(Bonora E, Diabetes 1998, 47: 1643)
la triade aterogena della sindrome
metabolica
 COL HDL
ipertrigliceridemia
 LDL piccole
e dense
Caratteristiche cliniche
dopo 1 anno
* P<0,001
Gruppo di intervento
Gruppo di controllo
# p=0,007
§ p=0,02
0
-1
*
-2
-3
*
#
§
-4
-5
Peso (Kg)
Vita (cm) PAS(mmHg) PAD(mmHg)
Caratteristiche metaboliche
dopo 1 anno
* P<0,001
Gruppo di intervento
Gruppo di controllo
# p=0,003
*
0
#
-10
-20
*
-30
Glicemia
basale
Glicemia Insulinemia Insulinemia
dopo 2h
basale
dopo 2h
Profilo lipidico dopo 1 anno
Gruppo di intervento
Gruppo di controllo
* P=0,001
2
-2
*
-6
-10
-14
-18
Colesterolo
HDL
Trigliceridi
Riduzione incidenza di diabete (%)
Risultati del DPP
60
40
58%
20
31%
0
Placebo
Metformina
Stile di vita
Gruppi di trattamento
 La presenza della sindrome metabolica è
associata ad una ridotta sopravvivenza
perché
è
aumentata
la
mortalità
cardiovascolare.
 In particolare la condizione di IGT
rappresenta non solo il più importante
predittore di rischio di sviluppare il diabete
tipo 2, ma anche un significativo correlato
del rischio cardiovascolare .
 La presenza di insulino-resistenza ed
iperinsulinemia è in stretta relazione con
l’attivazione del sistema nervoso simpatico
che si osserva nei soggetti con sindrome
metabolica.
 L’attivazione cronica del sistema nervoso
simpatico, soprattutto se in sinergia con uno
sfavorevole profilo lipidico è in grado di
promuovere il processo di aterosclerosi.
OBESITA’
DIABETE
Vague 1956
+ gotta
addominale
+
Avogaro,
Crepaldi,
Tiengo 1966
+
+
IGT DISLIPIDEMIA IPERT
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Williams
1988
+
Reaven 1988
+ insulino R
Kaplan 1989
centrale
De Fronzo
1991
centrale
+
insulino R
ALB
+
Definizione EGIR (1999)
 Assenza di diabete mellito di tipo 2
 Insulino resistenza oppure iperinsulinemia
CON ASSOCIATE ALMENO 2 DELLE SEGUENTI
CARATTERISTICHE:
 alterata glicemia a digiuno (110-126 mg/dl)
 dislipidemia
(colesterolo
HDL<39
mg/dl;
trigliceridi >175 mg/dl);
 pressione arteriosa ≥ 140/90 mmHg;
 obesità centrale (circonferenza vita ≥ 94 cm nei
maschi, ≥ 80 cm nelle donne).
(Balkau B et al, Diabetic Med, 1999)
DPP: glicemia a digiuno normale
100
placebo
metformina
stile di vita
80
%
60
40
20
0
NEJM 346: 393, 2002
1
2
3
4
anni di follow-up
DPP: glicemia dopo OGTT normale
60
placebo
metformina
stile di vita
45
%
30
15
0
NEJM 346: 393, 2002
1
2
3
4
anni di follow-up
Diabetes Prevention Study
Criteri di inclusione
Età ≥ 55 anni
BMI: ≥ 31 Kg/m2
Glicemia a digiuno: ≥ 95; ≤ 125 mg/dl
Glicemia 2 ore dopo OGTT: ≥ 140; ≤ 200 mg/dl
Randomizzazione
522
Gruppo di intervento
Gruppo di controllo
Obiettivi
• Riduzione del peso ≥ 5%
• Esercizio >4 h/settimana
• Introito di fibre >15 g/1000 kcal
• Introito di grassi ≤ 30% delle energie spese
• Introito di grassi saturi ≤ 10% delle energie spese
Risultati del DPS: incidenza di
diabete mellito
50
Gruppo di intervento
Gruppo di controllo
Incidenza di
diabete mellito
di tipo 2 (%)
40
42,6%
30
20
20%
10
0
1
2
3
4
5
6
anni