Dolore
• L’informazione nocicettiva nasce in periferia in seguito a
diversi stimoli ed è convogliata al midollo spinale (corno
posteriore) da fibre afferenti amieliniche di tipo C a
conduzione lenta (dolore sordo, non localizzato) e da
piccole fibre mieliniche (A, tipo delta, dolore acuto).
• Le fibre afferenti entrano nel ms attraverso le radici
dorsali e terminano nelle corna posteriori (sostanza
grigia).
• Dal midollo spinale, l’informazione nocicettiva arriva ai
centri corticali (talamo) ad opera di neuroni di
trasmissione.
• Il dolore vero e proprio è la presa di coscienza delle
informazioni nocicettive trasmesse dal talamo ed
integrate a livello corticale e limbico. Le strutture
coinvolte sono la corteccia (anteriore cingolata,
somatico-sensoriale, prefrontale), l’ipotalamo, il talamo,
la sostanza grigia periacqueduttale, il cervelletto ed i
gangli della base.
s
Eventi che portano alla attivazione e
sensibilizzazione dei terminali nocicettivi
afferenti
• A. Attivazione diretta dovuta ad una pressione intensa e
conseguente al danno cellulare. Il danno cellulare induce
una riduzione del pH e determina un aumento del K+
nello spazio pericellulare. Aumenta inoltre la sintesi di
prostanoidi (prostacicline e prostaglandine, PGs) e
bradichinine (BK). Le PGs sensibilizzano le terminazioni
dolorose.
• B. Attivazione secondaria. Gli impulsi generati nei
terminali si propagano non soltanto nel midollo spinale,
ma anche con riflessi assonici locali ad altre branche
degli stessi terminali, determinando il rilascio di sostanza
P (SP). La SP causa vasodilatazione e edema
neurogenico. La SP causa anche rilascio di istamina e
serotonina rispettivamente da mastociti e piastrine.
Anestetici locali
• Bloccano o riducono la generazione e la
propagazione del potenziale d'azione lungo la
membrana eccitabile neuronale. Ciò si ottiene per
stabilizzazione del canale del sodio in una
conformazione chiusa; il blocco selettivo dei canali
del sodio è voltaggio-dipendente ed è tanto più
efficace quanto più elevata è la frequenza di
stimolazione della fibra nervosa (blocco usodipendente).
Struttura del canale del sodio
• Come in tutti i canali voltaggio-dipendenti,
si può identificare una struttura voltaggiosensibile e una struttura operante la
inattivazione del canale
Anestetici locali
• Il blocco si ottiene sia sulle fibre sensitive
che su quelle motorie, ma le fibre
amieliniche (sensitive dolorifiche) sono le
più sensibili (seguono quelle del freddo,
caldo, tattili, pressorie ed infine motorie).
Anestetici locali
• Il blocco della generazione e della
conduzione del potenziale d’azione si
ottiene per stabilizzazione del canale del
sodio in una conformazione chiusa; il
blocco selettivo dei canali del sodio è
voltaggio-dipendente ed è tanto più
efficace quanto più elevata è la frequenza
di stimolazione della fibra nervosa (blocco
uso-dipendente).
Local anaesthetics reduce firing
frequency in small dorsal root ganglia
neurones
• . (A) Trains of tetrodotoxin (TTX)-resistant
action potentials elicited by a 750 ms
400 pA current stimulus are reduced in
firing frequency by increasing
concentrations of lidocaine. (B) Similar
effects as in (A) seen with bupivacaine in
another neurone. Extracellular solution in
bath containing TTX 200 nM; high KI in
pipette; 22–23°C.
Scholz, Br J Anaesthesia, 2002, 89, 52-61
Anestetici locali
• Esteri: Cocaina, procaina, benzocaina;
• Amidici: Lidocaina, bupivacaina
Anestetici locali
• Gli esteri sono metabolizzati da esterasi
plasmatiche (psuedocolinoesterasi),
• le amidi a livello epatico.
• Il metabolismo (e quindi la scomparsa dell’effetto
anestetico) e la tossicità sono influenzate dalla
rapidità con la quale l’anestetico raggiunge il
circolo sistemico.
Anestetici locali
• In associazione con -agonisti (adrenalina,
fenilefrina)
Effetti collaterali:
• Centrali: brividi, tremori, fino a convulsioni
e spasmi della glottide;
• Periferici: (cuore) effetto inotropo negativo,
riduzione della velocità di conduzione con
blocco atrio-ventricolare;
• Periferici: (circolazione) ipotensione e
collasso cardiocircolatorio.
Controllo della sensibilità
dolorosa
“Gate control”
• Per la complessa rete neuronale esistente nel
midollo spinale, la stimolazione ripetuta delle
terminazioni dolorifiche “apre” il cancello
(autofacilitazione) ed aumenta l’attivazione delle
vie ascendenti spinotalamiche. Stimoli sensoriali
non nocicettivi e informazioni discendenti
“chiudono” il cancello e diminuiscono la
sensibilità dolorosa.
Controllo inibitorio della
sensibilità dolorosa
• Midollo spinale (interneuroni inibitori la
cui attivazione inibisce la trasmissione
dalle fibre afferenti ai neuroni di
trasmissione).
• Sistema inibitore discendente
(meccanismo di feed-back negativo
attivato a livello corticale)
Vie inibitorie discendenti per il
controllo della sensibilità dolorifica
• I neuroni della zona periacqueduttale (PAG)
ricevono impulsi di controllo dalla corteccia
cerebrale, dal talamo e dall’ipotalamo. Dal PAG,
alcune terminazioni nervose proiettano nel
midollo spinale, nel nucleo del rafe magno
(NRF) e nel nucleo reticolare magnocellulare
(NRMC). Da qui, vie discendenti di controllo
entrano nel midollo spinale (sostanza
gelatinosa) e modulano l’attività dei neuroni
nocicettivi, inibenboli.
Farmaci per la terapia del dolore
Analgesici Non Oppioidi
• Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei
Analgesici Oppioidi
• Agonisti forti (morfina, meperidina, metadone, fentanil e derivati)
• Agonisti deboli (codeina, destropropossifene, tramadolo)
• Agonisti / antagonisti (buprenorfina)
• Agonisti parziali (pentazocina)
Farmaci Adiuvanti
• Antidepressivi triciclici
• Antiepilettici
• Farmaci serotoninergici (SSRI, trazodone)
• Farmaci noradrenergici (clonidina, terazosina)
• Miorilassanti
• Corticosteroidi
• Anestetici locali
• Altri (capsaicina, somatostatina)
• Ansiolitici
Analgesici periferici
antiinfiammatori
• Antiinfiammatori non steroidei (FANS),
compreso il paracetamolo che non ha
effetto come antinfiammatorio, ma
esercita una azione antidolorifica
centrale.
Analgesici “centrali” oppioidi
• Antidolorifici potenti, i farmaci del
malato di cancro, ma anche farmaci
da usare in una serie di situazioni non
così drammatiche e finali come il
dolore del malato terminale
Uso dei farmaci analgesici
(WHO “ladder”)
Libertà dal dolore
Oppioidi forti
+/- Non oppioidi +/- Adiuvanti
Dolore persistente o aumentato
Oppioidi deboli
+/- Non oppioidi +/- Adiuvanti
Dolore persistente o aumentato
Analgesici non oppioidi
+/- Adiuvanti
Consumo di morfina per milione di abitanti (1986-91)
Zenz et al, 1993
Figura 1 - Consumo dei farmaci oppiacei in
Europa (% sul totale spesa farmaceutica)
Fonte: Ministero Salute, Repubblica italiana (anni 2000-2002)
Tabella IV - I principi attivi
maggiormente consumati
(DDD/1000 ab die)*
•
•
•
•
•
•
•
•
PRINCIPIO ATTIVO
Codeina
Diidrocodeina
Fentanyl
Morfina
Metadone
Buprenorfina
Totale
2000
0,544
0,299
0,017
0,110
0,053
0,028
1,052
2001
0,556
0,259
0,096
0,120
0,057
0,023
1,11
2002
0,586
0,258
0,158
0,111
0,074
0,020
1,206
Fonte: Ministero Salute, Repubblica italiana (anni
2000-2002)
http://www.ministerosalute.it/dettaglio/pdHomeArea.jsp?lan
g=italiano&id=525&area=medicinali-terapiaDolore
Terapia del dolore
• L’Italia, secondo recenti analisi sul consumo dei farmaci
oppiacei, è risultata un paese che ancora non risponde
ai reali bisogni dei pazienti affetti da dolore severo in
corso di patologie neoplastiche o degenerative negando
loro il giusto sollievo in particolare nella fase terminale.
Norme legislative molto restrittive hanno reso difficile in
passato l’accesso a tali farmaci ed hanno anche ridotto
la possibilità da parte degli operatori sanitari di
sviluppare ulteriori conoscenze sulla terapia. Sulla base
di queste premesse il Ministero della salute ha
recentemente adottato nuove iniziative per promuovere
la terapia del dolore e per facilitare la prescrizione e
l’impiego dei farmaci analgesici oppiacei, in particolare
attraverso le semplificazioni apportate dalla Legge 8
febbraio 2001 n.12 e dal successivo D.M. 4 aprile 2003
.
Opioid prescription in Italy: new law, no
effect
• Sir—It is estimated that millions of patients with cancer
worldwide experience moderate to severe cancer pain.
Unrelieved cancer pain continues to be a major publichealth concern, despite available treatment. The use of
opioids is the cornerstone of cancer-pain management.
Misguided national health policies, non-availability of
drugs, and inadequate education of physicians and the
public are the main barriers to the prescription of opioids.
The trend of increasing medical use of opioids to treat
pain does not seem to be contributing to increases in the
health consequences of opioid analgesic abuse.
• Mercadante S., Pain Relief and Palliative Care Unit, La Maddalena
Cancer Center, Via S Lorenzo 312, 90146, Palermo, Italy,
(Correspondence, The Lancet, 360, 1254-1255 , 2002)
Opioid prescription in Italy: new law, no
effect
• Table 1. Opioid use in mg per person in general
population sold before and after change in opioid
prescription law
Mercadante S., The Lancet, 360, 1254-1255 , 2002
Opioids in Italy: is marketing more
powerful than the law?
Chinellato et al., The Lancet, 362, 78, 2003
Analgesici oppioidi
• Morfina e derivati dell'oppio
• Molecole di sintesi morfino-mimetiche:
levorfano, pentazocina, buprenorfina
• Succedanei della morfina: petidina,
metadone
Oppio, oppiacei ed oppiodi
Leu-encefalina
Papaver somniferum
Morfina
Recettori per gli oppiodi
K+
NH2
II
G  G bg
GDP
cAMP
COOH
GTP
Adenilato ciclasi
Proteina Gi
2+
Ca
Effetti degli oppioidi
• Siti e meccanismi di azione
• Inibizione diretta del sistema nocicettivo
ascendente (k, µ)
• Attivazione del sistema di controllo del dolore
discendente (k, µ)
• Inibizione della trasmissione algica a livello
talamico (µ)
• Inibizione periferica della liberazione di mediatori
infiammatori dalle cellule immunitarie (µ)
Meccanismo di azione
• La morfina mima gli effetti delle endorfine
(oppioidi endogeni). L'effetto analgesico si
ottiene per modulazione della neurotrasmissione
dei messaggi nocicettivi a livello
• a) spinale (midollo) per attivazione degli
interneuroni inibitori.
• b) sopraspinale (bulbo, ponte, mesencefalo) per
facilitazione delle vie discendenti inibitorie.
• A questi effetti post- (diminuzione del firing
neuronale) e pre-sinaptici (per diminuita
produzione o liberazione di altri
neurotrasmettitori) si aggiungono effetti sulla
componente emozionale (sistema limbico) ed il
dolore è meno intenso e più sopportabile.
Effetti clinici degli oppioidi
• Analgesia
• Effetto di sollievo sia sul dolore acuto che
su quello cronico, con notevole
attenuazione o scomparsa completa e
sensazione di sollievo psichico. Efficacia
minore sul dolore neuropatico.
Affinità farmaci per i recettori
oppioidi
Farmaco
m
Morfina
+++
Metadone
+++
Fentanil
+++
Sufentanil
+++
Meperidina
++
Codeina
+
Tramadolo
+Buprenorfina +++AP
Pentazocina -
Recettore
d
+
k
++
+
+
+
+
+
-AP
+
Oppioidi
• La morfina è il punto di riferimento di ogni
farmaco analgesico. Possiede tutti gli
effetti tipici dei farmaci oppioidi: analgesia,
depressione respiratoria, nausea, vomito,
modulazione endocrina, antitosse,
rallentamento del transito intestinale,
effetti sul sistema immunitario. La durata
di azione della morfina è di circa 4 ore;
sono anche disponibili formulazioni a lento
rilascio che ne portano la durata di azione
a 8 ore.
Oppioidi
• La codeina, è circa dieci volte meno
potente della morfina, ma ne condivide
tutti gli effetti. Rispetto alla morfina, la
codeina ha il vantaggio di essere bene
assorbita per via orale.
Oppioidi
• Il tramadolo (derivato della codeina) è un debole
agonista del recettore oppiaceo µ, ma ha anche la
capacità di bloccare la ricaptazione di serotonina e
noradrenalina come i classici antidepressivi triciclici.
L’effetto analgesico del tramadolo è comparabile a quello
della codeina, ma accompagnato da effetti riconducibili a
quelli degli antidepressivi triciclici, con il potenziamento
delle vie serotoninergica e noradrenergica. Questo
particolare meccanismo di azione potrebbe essere alla
base di alcune sue caratteristiche, come la minore
tendenza alla depressione respiratoria, la stimolazione
del sistema immunitario e la scarsa tendenza alla
tolleranza.
Oppioidi
• La buprenorfina ha una potenza
analgesica simile a quella della morfina ed
è bene assorbita per via orale. Induce
fenomeni allucinatori e vomito che
impediscono di utilizzare appieno le sue
qualità analgesiche.
Oppioidi
• La meperidina (o petidina) è un oppioide
sintetico che non induce la contrazione
dello sfintere di Oddi.
Oppioidi
• Il fentanyl (derivato della meperidina) è un
farmaco dotato di una notevole potenza
analgesica, ma una breve durata di azione (circa
20 minuti). Può essere usato in formulazioni
transdermiche a lento rilascio.
• Il remifentanil ha una durata di azione di circa un
minuto ed è usato in infusione negli interventi
chirurgici. Alla sospensione dell’infusione postoperatorio, non si osserva depressione
respiratoria. La rapidità di azione del remifentanil
è dovuta al fatto che è metabolizzato dalle
esterasi ematiche.
Oppioidi
• Il metadone ha una durata di azione di 8 ore
circa ed ha una ottima biodisponibilità orale. Il
metadone è 6/7 volte più potente della morfina.
Il metadone si lega alle proteine plasmatiche, e
la quota legata alle proteine plasmatiche si
comporta come una riserva, una specie di
deposito a lento rilascio. Attualmente, il
metadone sta trovando un impiego sempre più
comune nella terapia del dolore cronico anche a
domicilio e nel dolore post-operatorio.
Oppioidi
• Il destropropossifene è un analgesico
molto più debole del metadone, di potenza
paragonabile a quella della codeina,
caratterizzato però dalla stessa lunga
durata di azione del metadone; è
generalmente usato in associazione ai
FANS.
Effetti collaterali degli oppioidi
• Miosi (segno prognostico della intossicazione acuta grave da
oppioidi);
• Nausea, vomito;
• Costipazione con aumento del tono muscolare del duodeno, della
porzione antrale e dello sfintere pilorico dello sfintere anale;
• Spasmo dello sfintere di Oddi (controndicazione nel trattamento
dello coliche biliari);
• Iperglicemia con un abbassamento del metabolismo basale per
riduzione della temperatura corporea;
• Vasodilatazione periferica per liberazione diretta di istamina,
diminuzione del precarico, effetto inotropo e cronotropo negativo;
• Depressione respiratoria per inibizione diretta dei centri respiratori
bulboponti e depressione dei chemiorecettori;
La morte per sovradosaggio è dovuta all’effetto inibitorio sui
centro respiratorio e quindi alla depressione respiratoria!!!
Tolleranza e farmacodipendenza
da oppioidi
• Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici
(analgesia, effetto euforizzante, ma anche effetti collaterali, in
particolare depressione respiratoria). La tolleranza è crociata (cioè è
estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si
ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche (per la
morfina HCl o H2SO4 10-20 mg i.m.)
• Il meccanismo non è metabolico (diminuito assorbimento,
aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza
dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari
(cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori
oppioidi.
• Per dipendenza (fisica) si intende lo stato di ipereccitabilità che si
sviluppa nelle cellule del snc in conseguenza della
somministrazione di una sostanza. La dipendenza psichica è
invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha
all'idea di "interrompere" l'uso di una sostanza.
• Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza
è fisica oltre che psichica e l'interruzione del farmaco provoca una
vera e propria crisi di astinenza, spiegabile con le modificazione
tipiche della tolleranza.
Cannabinoidi
• Analoghi della anandamide
• Derivati cannabinioidi inducono nell’uomo
sensazione di benessere, aumento dell’appetito,
bradicardia, vasodilatazione, bronco-dilatazione
e controlla la nausea indotta dai chemioterapici
antineoplastici.
• Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi
multipla.
• Gli antagonisti inducono iperalgesia e la
presenza dei recettori nei tessuti tende a
dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero
contribuire al controllo della sensibilità dolorosa.
Cannabis e cannabinoidi
Anandamide
Cannabis sativa
D9-THC
Recettori per i cannabinoidi
K+
NH2
II
G  G bg
GDP
cAMP
COOH
GTP
Adenilato ciclasi
Proteina Gi
+
Na
Effetti antidolorifici dei cannabinoidi
Effetto antinocicettivo
centrale.
Innalzamento della soglia
dolorifica sia a livello
centrale (potenziamento
del GABA e inibizione del
glutammato) che a livello
spinale (promuovono il
rilascio di oppiodi nel
sistema discendente di
controllo del dolore).
Efficaci sul dolore
neuropatico.
Effetto antinocicettivo
periferico di tipo
antinfiammatorio, mediato
dall'inibizione del rilascio
di sostanze algogene
proinfiammatorie da parte
delle cellule del sistema
immunitario.
Antidepressivi triciclici
Inducono una modulazione del dolore
probabilmente perché interferiscono con la
ricaptazione di serotonina e di
noradrenalina, due sistemi trasmettitoriali
importante per la modulazione inibitoria
del dolore.
Antidepressivi triciclici
• Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore
di origine neuropatica. Possono anche essere
utilizzati per potenziare l’effetto analgesico della
morfina, ma questo impiego va attentamente
valutato alla luce dei loro effetti collaterali che
vengono ad aggiungersi a quelli dell’oppiaceo.
Potranno ad esempio essere associati quando
nel dolore da cancro si riconosca una
componente neuropatica per compressione o
lesione di tessuto nervoso.
Anticonvulsivanti
• Diversi anticonvulsivanti sono attivi
nella modulazione del dolore. La
carbamazepina è attiva nel dolore
neuropatico e soprattutto nel dolore
trigeminale.
Bloccanti degli Amminoacidi
eccitatori
• Ketamina: Questo farmaco, utilizzato
soprattutto in anestesia, è tuttavia noto per
i suoi effetti disforici che ne limitano
l’impiego a casi molto particolari ed in
ambito specialistico ha anche effetti
antinocicettivi.
WHO
• If pain occurs, there should be prompt oral
administration of drugs in the following order:
nonopioids (aspirin and paracetamol); then, as
necessary, mild opioids (codeine); then strong
opioids such as morphine, until the patient is free of
pain. To calm fears and anxiety, additional drugs –
“adjuvants” – should be used. To maintain freedom
from pain, drugs should be given “by the clock”, that
is every 3-6 hours, rather than “on demand”. This
three-step approach of administering the right drug
in the right dose at the right time is inexpensive and
80-90% effective. Surgical intervention on
appropriate nerves may provide further pain relief if
drugs are not wholly effective. (Last update: May 3,
2002)