Table 355-2: Principal Classic Neurotransmitters
Neurotransmitter
Dopamine
Norepinephrine
(NE)
Anatomy
Clinical Aspects
Substantia nigra
striatum (nigrostriatal
pathway)
Parkinson's disease (selective cell
death)
MPTP parkinsonism (toxin transported
into neurons)
Substantia nigra
limbic system and
widespread cortex
Addiction, behavioral disorders
Arcuate nucleus of
hypthalamus anterior
pituitary (via portal
veins)
Locus ceruleus (pons)
limbic system,
hypothalamus, cortex
Medulla locus
ceruleus, spinal cord
Postganglionic
neurons of sympathetic nervous system
Inhibits prolactin secretion
Mood disorders (MAO-A inhibitors and
tricyclics increase NE and improve
depression)
Anxiety
Orthostatic tachycardia syndrome
(mutations in NE transporter)
(follows)
Table 355-2: Principal Classic Neurotransmitters
Neurotransmitter
Serotonin
γ-aminobutyric
acid (GABA)
Anatomy
Pontine raphe nuclei
widespread projections
Medulla/pons dorsal
horn of spinal cord
Major inhibitory
neurotransmitter in
brain; widespread
cortical interneurons and
long projection pathways
Glycine
Major inhibitory
neurotransmitter in
spinal cord
Glutamate
Major excitatory
neurotransmitter;
located throughout CNS,
including cortical
pyramidal cells
Clinical Aspects
Mood disorders (SSRIs improve depression)
Migraine pain pathway
Pain pathway
Stiff person syndrome (antibodies to
glutamic acid decarboxylase, the
biosynthetic enzyme for GABA)
Epilepsy (Gabapentin and valproic acid
increase GABA)
Spasticity
Hyperekplexia (myoclonic startle syndrome)
due to mutations in glycine receptor
Strichnine poison
Seizures due to ingestion of domoic acid (a
glutamate analogue)
Rasmussen's encephalitis (antibody against
glutamate receptor 3)
Excitotoxic cell death
Differenti ipotesi nella genesi
della depressione
• Ridotto livello di neurotrasmettitori
monoaminergici (NA, 5-HT) nello spazio
intersinaptico;
• “Upregulation” dei recettori
monoaminergici postsinaptici;
• “Upregulation” degli autorecettori
monoaminergici presinaptici che
controllano il rilascio delle monoamine
Antidepressivi: Strategie
farmacologiche e farmaci in uso
• Blocco della ricaptazione di monoamine
a. Non selettivi (NA, 5-HT)
Antidepressivi triciclici (TCA)
Es. Amitriptilina, imipramina, nortriptilina;
b. Selettivi (5-HT) (SSRI)
Non-triciclici o "nuova generazione"
Es. Fluoxetina, paroxetina
c. Selettivi (NA) (SNRI)
Non-triciclici o "nuova generazione"
Es. Reboxetina
Antidepressivi: Strategie
farmacologiche e farmaci in uso
• Il blocco della ricaptazione di
monoamine aumenta la concentrazione di neurotrasmettitori nello
spazio intersinaptico.
Effetti collaterali TCA, SSRI e
SNRI
• TCA : effetto anticolinergico (secchezza delle
fauci, stipsi) e antiH1 (sedazione). Ipotensione
posturale per blocco dei recettori a1 periferici.
Crisi epilettiche. Aumento del peso corporeo.
Nell’intossicazione acuta a scopo suicida
(molto frequente!), la morte si ha per aritmie.
• I farmaci di “nuova generazione” non hanno
attività anticolinergica o di blocco dei
recettori H1. Minor tossicità nelle
intossicazioni acute a scopo suicida.
• La fluoxetina (e analoghi) può anche essere
somministrata a pazienti bulemici.
Effetti collaterali TCA, SSRI e
SNRI
• I più recenti farmaci antidepressivi hanno una
minore incidenza di effetti collaterali, ma sono
comuni nausea, insonnia, ansia, anoressia,
impotenza e diminuzione della libido.
• Il rischio di tentativo di suicidio (che esiste) è
simile per tutte le classi di farmaci, ma i nuovi
farmaci sono meno tossici.
• Un aumento di tentativi di suicidio nei soggetti in
trattamento con antidepressivi è soprattutto
registrato nei primi giorni di trattamento (1-30 gg).
All antidepressants should come with a "black box" label
warning that adolescents treated with the drugs are
more likely to become suicidal, according to an advisory
panel to the US Food and Drug Administration.
The US Food and Drug Administration (FDA) announced
last week that it will examine whether antidepressants
pose a similar risk of increased suicidal thoughts among
adults as they do for children, by reanalysing data for
adults.
BMJ –News, Lenzer E., 2004; 329: 702 & 816
Antidepressivi: Strategie
farmacologiche e farmaci in uso
•
Inibitori selettivi delle MAO
(monoaminossidasi):
a. Irreversibili: selegilina (MAO B)
b. Reversibili: moclobemide (MAO A)
Il blocco delle MAO determina un
aumento dei livelli di
neurotrasmettitori nello spazio
sinaptico
Antidepressivi: Strategie
farmacologiche e farmaci in uso
• Antagonisti di recettori
a. presinaptici a2
b. 5-HT2: (trazodone)
Il blocco del recettore presinaptico aumenta il
rilascio di neurotrasmettitori
Antidepressivi: Strategie
farmacologiche e farmaci in uso
• Sali di litio ((?) effetto sul turnover dell'inositolfosfato e
interazione con i sistemi recettoriali che usano come
secondo messaggero il PI per blocco della re-sintesi del
precursore e inibizione di altri recettori Gs)
• Il litio (concentrazione plasmatica tra 0.8 e 1.2 mEq/l) è
attivo nei pazienti con crisi bipolari (maniacodepressive); nel mantenimento la litiemia deve essere
mantenuta tra 0.6 e 0.8 mEq/l.
Antidepressivi: Strategie
farmacologiche e farmaci in uso
• I farmaci più usati nel trattamento della
depressione sono gli inibitori (selettivi e non
selettivi) del re-uptake delle monoamine.
• Circa il 70% dei pazienti depressi è responsivo
ad una corretta terapia, contro il 35% responsivo
all’uso del “placebo”.
• Nei pazienti con crisi depressive ricorrenti, una
terapia di mantenimento con basse dosi riduce
le ricadute (solo nel 15% pazienti), mentre
l’interruzione determina una ricaduta nel 65% di
pazienti.
Farmaci attivi sul sistema
dopaminergico centrale
• Farmaci nel trattamento del morbo di
Parkinson
• Farmaci antipsicotici
• Antiemetici
• Nuove terapie nel trattamento delle
tossico-dipendenze e nel “craving”.
Principali vie dopaminergiche
• (1) nuclei della base : via nigrostriatale:
modulazione delle funzioni motorie
• (2) accumbens, corteccia, ipotalamo:
via mesolimbica-mesocorticale: processi
cognitivi,emozionali e comportamentali.
• Inoltre altri neuroni raggiungono l'ipofisi ed
il pavimento del IV ventricolo (CZT)
CH2CH2NH2
OH
OH
Farmaci attivi nel
trattamento del Parkinson
• Drastica diminuzione dei contenuti di
dopamina nello striato che determinano la
comparsa della sintomatologia
parkinsoniana (tremore a riposo,rigidità
muscolare e difficoltà ad iniziare il
movimento, bradicinesia)
Antiparkinson: Strategie
farmacologiche e farmaci in uso
• Precursori della dopamina: Levodopa
La levodopa passa la barriera ematoencefalica
e qui è decarbossilata a DOPAMINA.
Effetti collaterali: sindrome dopaminergica
periferica (si ricorre alla contemporanea
somministrazione di carbidopa o
benserazide)
Stimolazione del centro del vomito,
ipotensione ortostatica e tachicardia riflessa
Discinesie, insommia, agitazione psicomotoria
Antiparkinson: Strategie
farmacologiche e farmaci in uso
• Inibitori delle MAO B: (deprenil ed
isomero levo) selegilina (irreversibili)
Effetti collaterali: nausea, vertigini
Agitazione e confusione
Antiparkinson: Strategie
farmacologiche e farmaci in uso
• Agonisti del recettore D2: bromocriptina
Effetti collaterali: nausea, vomito
Agitazione e confusione
Antiparkinson: Strategie
farmacologiche e farmaci in uso
• Antagonisti muscarinici centrali:
controllano i tremori che non rispondono
alla Levodopa
Antiparkinson: Strategie
farmacologiche e farmaci in uso
Trattamento farmacologico del
morbo di Parkinson
• I farmaci in uso, specialmente se la cura è
iniziata precocemente possono migliorare i
sintomi e la qualità della vita dei pazienti,
ma non bloccano la degenerazione dei
neuroni nigro-stratali.
Psicosi (schizofrenia)
• Parte dei sintomi della malattia sono
sovrapponibili all'aumentata attività dei
neuroni dopaminergici delle vie
mesolimbica-mesocorticale
Antipsicotici e antimaniacali
• I farmaci:
Antagonisti recettoriali della DOPAMINA
(recettore D2)
Recettore D2: corteccia, striato, ipofisi
Il blocco dei recettori a livello mesolimbico,
mesocorticale determinerebbe l'effetto
antipsicotico
Effetti collaterali:
•
•
•
•
Sonnolenza e sedazione
Deficit cognitivi
Aumento della prolattina circolante
Il blocco a livello nigro-striatale determina
rigidità ed effetti sulla mobilità e sul tono
muscolare (Parkinson iatrogeno)