Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio
Direttore Prof. L. M. Fabbri
Caso clinico
Classificazione
Clinica
Radiologia
Istologia
Diagnosi
Terapia
Patogenesi
Cryptogenic
Organizing
Pneumonia
Roberto R. G. Piro
Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio
Direttore Prof. L. M. Fabbri
Caso clinico
Classificazione
Clinica
Radiologia
Istologia
Diagnosi
Terapia
Patogenesi
Caso clinico
Anamnesi fisiologica e familiare
•
•
•
•
•
V.I.
Maschio
66 anni
Medico pediatra
Fumatore di 18 sigarette/die da 48 anni
• Sorella: diagnosi di BOOP nel 2004
Caso clinico
Anamnesi patologica remota
• Tubercolosi polmonare (1956) e conseguente
poliantibioticoterapia (INH, STR)
• Tiroidite subacuta di De Quervin (1998)
• Adenocarcinoma prostatico infiltrante (2004) sottoposto
a prostatectomia completa
• Terapia in atto:
• atenololo: 100 mg/die
• brotizolam 0,25 mg/die
Caso clinico
Anamnesi patologica prossima
• Alla fine del mese di maggio, il paziente inizia a
manifestare i seguenti disturbi:
• febbricola
• astenia
• sudorazioni notturne
• lieve dispnea
• occasionale e modesta tosse stizzosa
• Odontalgia alcuni giorni prima
Caso clinico
Anamnesi patologica prossima
• Esegue esami ematochimici che mostrano:
7/6
17/6
Leucociti
12.900
(N: 74%)
12.400
(N: 79%)
VES
49
80
PCR
3,7
12,7
Hb
14,1
11,9
Viene intrapresa
terapia con
claritromicina e
ceftriaxone, poi
sostituita da
levofloxacina e
cefepime
Caso clinico
Rx del torace (15/6)
Caso clinico
TC del torace (15/6)
Caso clinico
Ricovero in Pneumologia
• E.O. al momento del ricovero:
• febbre e sudorazioni notturne
• tachipnea
• soffio bronchiale al campo
superiore dx
• Viene intrapresa terapia antibiotica
con ceftazidime e successivamente
con meropenem, clindamicina e
teicoplanina
23/6
Leucociti
12.000
(N: 77%)
VES
110 mm
Hb
10,7 g/dl
Caso clinico
Radiografia del torace (23/6)
Caso clinico
Esami di laboratorio
• Broncoscopia (24/6): negativa per lesioni
endocanalicolari e/o intramurali
• Esame microbiologico dell’espettorato:
• negativo per batteri
• isolati C. Albicans e C. Glabrata
• Emocolture: negative
• Tipizzazione linfocitaria: nella norma
• Esami sierologici:
• VRS: IgG positive – IgM negative
• C. Psittaci: negativi
• M. Pneumoniae: IgG negative – IgM negative
• HIV, HBV e HCV: negativi
Caso clinico
Funzionalità polmonare
Prove di funzionalità ventilatoria
Oss.
% del teor.
VC
3,4
82
FEV1
2,8
92
83,3
111
RV
2,0
82
TLC
5,4
79
FEV1/VC
Test di diffusione al CO
Emogasanalisi arteriosa
Oss.
% del teor.
TLCO
19,8
74
pH
pO2
pCO2
HCO3
SatO2
KCO
1,31
77
7,49
68,7
28,8
21,7
94,1
Caso clinico
Decorso clinico
• Test tubercolinico cutaneo: 12 mm
• QuantiFERON-TB Gold
• ESAT-6: positivo
• CFP-10 e mitogeno: negativi
• Viene iniziata terapia antitubercolare, sospesa dopo
due giorni per gli effetti collaterali
Caso clinico
Radiografia del torace (30/6)
Caso clinico
TC del torace
15/6
1/7
Caso clinico
Esami di laboratorio
• Broncoscopia (1/7): reperto macroscopico invariato. Si
eseguono:
• BAL
• Cellule/ml: 320.000
• Macrofagi: 14%
• Linfociti: 71%
• Neutrofili: 0%
• Eosinofili: 15%
• Ratio CD4/CD8: 1,1
• Biopsie transbronchiali del segmento dorsale del
lobo superiore dx:
• “Frustoli superficiali di mucosa bronchiale con marcata
ipersecrezione delle goblet. Minuto frustolo di parenchima
polmonare fibrotico giustapposto a nidi di istiociti schiumosi”
Caso clinico
Esami di laboratorio
• Markers neoplastici: negativi
• Esami di autoimmunità:
• ANA: negativi
• ANCA: positivo p-ANCA
• Anticorpi anti PR3 e anti-MPO: negativi
• Ecocardiogramma: negativo
• Ecografia epatica: negativa
• Scintigrafia ossea: negativa
Caso clinico
Diagnostica differenziale
• Carcinoma bronchioloalveolare
• Polmonite organizzativa
• Polmonite infettiva
• Tubercolosi
• Polmonite eosinofila
• Interessamento sistemico di carcinoma prostatico
• Sarcoidosi
• Endocardite lenta con emboli settici polmonari
• Linfoma
Caso clinico
Biopsia chirugica
• Il paziente viene sottoposto a minitoracotomia
videoassistita per prelievo di biopsia polmonare
• Paziente dimesso con diagnosi di Cryptogenic
Organizing Pneumonia
• Si inizia terapia corticosteroidea, che produce un
rapidissimo sfebbramento e miglioramento delle
condizioni cliniche
• Terapia: 50 mg/die di prednisone fino a controllo
radiografico dopo 4 settimane
Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
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Direttore Prof. L. M. Fabbri
Caso clinico
Classificazione
Clinica
Radiologia
Istologia
Diagnosi
Terapia
Patogenesi
Cryptogenic organizing pneumonia
Storia
• Le polmoniti organizzative sono state classificate in passato
con diverse nomenclature (Bronchioliti Obliteranti, Bronchioliti
Proliferative…).
• Davidson (1983): Cryptogenic Organizing Pneunonitis
• Epler (1985): BOOP
• Classificazione ATS/ERS (2002) delle IIP: Cryptogenic
Organizing Pneunonia (COP)
• Il termine COP è preferibile perché le caratteristiche cliniche,
fisiologiche e di imaging non sono collegate all’obliterazione
bronchiolare. La COP è classificata più appropriatamente come
IIP che come malattia delle piccole vie aeree.
Am J Respir Crit Care Med 2002 Jan 15;165(2):277-304
Cryptogenic organizing pneumonia
Classificazione
• Sebbene il processo di polmonite organizzativa sia
primariamente intra-alveolare, la COP è inclusa nella
classificazione delle IIP per la sua natura idiopatica e le sue
caratteristiche simili a quelle delle altre IIP
Am J Respir Crit Care Med.
2002 Jan 15;165(2):277-304
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Caso clinico
Classificazione
Clinica
Radiologia
Istologia
Diagnosi
Terapia
Patogenesi
Cryptogenic organizing pneumonia
Caratteristiche cliniche
• Pazienti di 50-60 anni
• Sintomi
• Tosse di nuova insorgenza
• Dispnea di insorgenza subacuta
• Febbre e malessere generale
• Inappetenza e perdita di peso
• Occasionalmente si presenta come ARDS e
insufficienza respiratoria
• Esame obiettivo
• Fini crepitii inspiratori (a velcro)
• Tachipnea
Ryu J. H. et al. (2003) Am J Respir Crit Care Med 168(11): 1277-92
Cryptogenic organizing pneumonia
Esami di laboratorio e PFV
• Esami ematochimici
• moderata leucocitosi neutrofila
• aumento della VES e della PCR
• BAL
• aumento della conta linfocitaria (pattern più frequente)
• macrofagi schiumosi
• CD4/CD8 basso
• aumento moderato di eosinofili e neutrofili
• Funzionalità ventilatoria/respiratoria
• deficit restrittivo lieve o moderato
• diffusione del CO ridotta
• ipossiemia a riposo e/o sotto sforzo
Ryu J. H. et al. (2003) Am J Respir Crit Care Med 168(11): 1277-92
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Caso clinico
Classificazione
Clinica
Radiologia
Istologia
Terapia
Patogenesi
Cryptogenic organizing pneumonia
Diagnostica per immagini
• Consolidamento unilaterale o bilaterale (90%)
• Distribuzione subpleurica o peribronchiale (>50%)
• Più coinvolti i campi inferiori
• Broncogramma aereo con modesta dilatazione bronchiale
• Vetro smerigliato (60%)
• Opacità reticolari (associate a fibrosi)
• Versamento pleurico (infrequente)
• Le anomalie possono improvvisamente risolversi o migrare
Lynch, D. A., W. D. Travis, et al. (2005). Radiology 236(1): 10-21.
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Classificazione
Clinica
Radiologia
Istologia
Diagnosi
Terapia
Patogenesi
Cryptogenic organizing pneumonia
Istologia
• Organizzazione nei dotti
alveolari e negli alveoli
(“organizing pneumonia”)
• Presenza o assenza di
organizzazione nei bronchioli
(“polypoid bronchiolitis
obliterans”)
• Parenchima polmonare coinvolto in modo disomogeneo
con architettura è preservata
• Ispessimento dei setti alveolari dovuto ad un infiltrato di
cellule infiammatorie croniche e ad un’iperplasia delle
cellule di rivestimento epiteliale
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Classificazione
Clinica
Radiologia
Istologia
Diagnosi
Terapia
Patogenesi
Cryptogenic organizing pneumonia
Diagnosi
• La diagnosi di COP richiede l’identificazione di un
reperto istologico di polmonite organizzativa in
appropriato contesto clinico e radiografico, dopo
aver escluso cause conosciute o malattie
sottostanti
• Le biopsie transbronchiali possono essere
diagnostiche, ma non permettono di escludere
copatologie (polmonite da ipersensibilità, NSIP,
UIP, polmonite cronica eosinofila…)
• Quando la biopsia transbronchiale non è
sufficiente, si rende necessaria una biopsia
polmonare chirurgica
Cryptogenic organizing pneumonia
Diagnosi differenziale
• Diagnostica differenziale di imaging
– collagenopatie vascolari
– malattie infettive (in particolare tubercolosi e
micobatteriosi atipiche)
– vasculiti
– sarcoidosi
– linfomi
– carcinoma alveolare
• Diagnostica differenziale istologica
–
–
–
–
DAD (diffuse alveolar damage)
NSIP (nonspecific interstitial pneumonia)
DIP (desquamative interstitial pneumonia)
UIP (usual interstitial pneumonia)
Cryptogenic organizing pneumonia
Malattia non idiopatica
• Farmaci
• Cause infettive
– Batteriche
–
–
–
–
–
–
–
• Chlamydia pneumoniae
• Legionella Pneumophila
• Streptococcus
Pneumoniae
• Pseudomonas Aeruginosa
ecc
– Virali
– Parassiti
– Miceti
• Malattie ematologiche e
disordini linfoproliferativi
• Connettivopatie e
vasculiti
• Polmonite ostruttiva
Amiodarone
Bleomicina
Cefalosporine e altri Ab
Carbamazepina
Methotrexate
Sotalolo
Ticlopidina
•
•
•
•
Terapia radiante
Trapianti
Aspirazione
Polmoniti da
ipersensibilità
• Polmoniti eosinofile
Cordier, J. F. (2004). Clin Chest Med 25(4): 727-38, vi-vii.
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Caso clinico
Classificazione
Clinica
Radiologia
Istologia
Diagnosi
Terapia
Patogenesi
Cryptogenic organizing pneumonia
Terapia
• Trattamento standard: corticosteroidi
• Inizio con 0,75 mg/kg/die di prednisone, da
scalare dopo 2-4 sett., per un trattamento medio
di 6-12 sett.
• Le manifestazioni cliniche migliorano in 48 ore
• Durante la riduzione delle dosi, sono frequenti le
ricadute, che non pregiudicano la guarigione finale
• Nei pazienti più gravi e non rispondenti alla terapia
steroidea: citotossici (azatioprina, ciclofosfamide)
• Prognosi: eccellente nella maggior parte dei casi
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Classificazione
Clinica
Radiologia
Istologia
Diagnosi
Terapia
Patogenesi
Cryptogenic organizing pneumonia
Patogenesi
• Sebbene la patogenesi non sia completamente chiarita,
uno studio su modello animale suggerisce che i linfociti T
e l’IFN-γ giochino un ruolo nello sviluppo della fibrosi
intraluminale
• Studi su BAL mostrano un’alveolite linfocitaria con
espansione dei CD8+ e aumento dei livelli delle citochine
Th1, incluso IFN-γ, IL-12 e IL-8
• Rispetto alla UIP, il tessuto fibromixoide neoformato
nella COP mostra un’aumentata capillarizzazione.
L’angiogenesi appare mediata da fattori di crescita e la
sua regolazione potrebbe influenzare la reversibilità delle
lesioni fibrotiche
Majeski EI. et al. Am J Respir Cell Mol Biol 2003;28:208-217
Cryptogenic organizing pneumonia
Conclusioni
• Un paziente febbrile, con infiltrati disomogenei
che non rispondono alla terapia antibiotica,
potrebbe avere una polmonite organizzativa
• La diagnosi può essere fatta attraverso esame
istologico (biopsia transbronchiale o chirurgica),
in appropriato contesto clinico e radiologico
• Non sempre la malattia è idiopatica, ma può
essere sottesa a varie condizioni (infezioni,
farmaci…)
• La prognosi è eccellente e la maggior parte dei
pazienti risponde rapidamente alla terapia
corticosteroidea
Cryptogenic organizing pneumonia
Bibliografia
• (2002). "American Thoracic Society/European Respiratory Society International
Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias.
This joint statement of the American Thoracic Society (ATS), and the European
Respiratory Society (ERS) was adopted by the ATS board of directors, June 2001 and
by the ERS Executive Committee, June 2001." Am J Respir Crit Care Med 165(2):
277-304.
• Cordier, J. F. (2004). "Cryptogenic organizing pneumonia." Clin Chest Med 25(4):
727-38, vi-vii.
• Epler, G. R. (2001). "Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia." Arch Intern Med
161(2): 158-64.
• Epler, G. R. (2004). "Drug-induced bronchiolitis obliterans organizing pneumonia."
Clin Chest Med 25(1): 89-94.
• Lynch, D. A., W. D. Travis, et al. (2005). "Idiopathic interstitial pneumonias: CT
features." Radiology 236(1): 10-21.
• Majeski, E. I., R. A. Harley, et al. (2003). "Differential role for T cells in the
development of fibrotic lesions associated with reovirus 1/L-induced bronchiolitis
obliterans organizing pneumonia versus Acute Respiratory Distress Syndrome." Am J
Respir Cell Mol Biol 28(2): 208-17.
• Ryu, J. H., J. L. Myers, et al. (2003). "Bronchiolar disorders." Am J Respir Crit Care
Med 168(11): 1277-92.
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