Hypothalamus
• Location- Base of
brain case
• Functions- Regulation
of Primitive or Basal
activities such as sex
drive and water
balance
• 9 hormones– 7 act on anterior lobe
of pituitary gland
(Tropic)
– 2 stored in posterior
lobe
Hypothalamo-hypophyseal
portal system and tract
• Location– Pituitary Stalk
(Infundibulum)
• Link the
hypothalmus to the
pituitary gland
• Portal- Capillary
beds connect to
anterior lobe
• Tract- Neurons
connect to posterior
lobe
Pituitary gland
• Location- Sphenoid bone of
the skull
• Anterior Lobe
– Produces Six hormones
that Regulate
• Reproduction
• Growth
• Activity of the
Thyroid Gland
• Posterior Lobe
– No hormone production
only storage of
hypothalamic hormones
• Perikarion delle cellule magnocellulari
Neuroipofisi
• Gli assoni di questi neuroni che formano
il tratto sopraottico ipofisario e il tratto
terminale di questi neuroni
• I pituiciti
• Nucleo sopraottico (SON) è situato nella parte prossimale del tratto
ottico. E’ constituito quasi interamente da cellule magnocellulari, le cellule
contenente AVP occupano principalmente la parte caudale mentre quelle
secernenti ossitocina occupano la parte dorsale
• Nucleo paraventricolare (PVN) è situato ventralmente dentro la parete del
terzo ventricolo. I nuclei che secernono AVP sono localizzati più
centralmente, mentre quelli che secernono l’ossitocina sono più periferici.
• L’AVP è anche trovata in alcuni nuclei parvicellulari del PVN e in alcuni
neuroni magnocellulari dell’Organum Vasculosum della Lamina Terminale.
 Le informazioni dai barocettori a bassa pressione sono trasportate nel
tronco cerebrale da fibre afferenti, dai nervi cranici IX e X, al nucleo del
tratto solitario e nel nucleo noradrenergico (A1), da questi si proiettano
fibre afferenti nella regione magnocellulare del nucleo sopraottico e
paraventricolare.
 In aggiunta fibre afferenti dal Locus Coeruleus (A6) e dal tratto
solitario proiettano alla regione parvicellulari del nucleo
paraventricolare.
 L’innervazione colinergica del SON è fornita da neuroni colinergici
situati in prossimità del nucleo stesso.
 Recettori muscarinici e nicotinici sono presenti rispettivamente nel
SON e nel PVN e la stimolazione di questi recettori aumenta la
secrezione di AVP
 Gli organi circumventricolari, l’organo sotto fornicale e l’organum
vascolosum lamina terminalis forniscono informazioni ai meuroni
secernenti AVP del SON e del PVN. Sono stati riconosciute strutture
specializzate, gli osmorecettori, situati nell’ipotalamo anterolaterale,
vicini, ma distinti dal nucleo sopraottico.
Diminuzione del
volume circolante
Aumento del 2% nella
osmolarità del liquido
extracellulare
Osmorecettori del CNSc
10%
del
Barocettori
Angiotensina II
Rilascio di ADH
OPR
Riduzione della diuresi
Sete
Conservazione d’acqua
ANP
Assunzione d’acqua
↑ Volume Circolante
↓ Osmolarità del liquido extracellulare
ANP
• Gli ormoni della neuroipofisi sono l’ossitocina e la AVP. Questi ormoni sono
trasportati da proteine chiamate neurofisine; la neurofisina II trasporta la AVP
mentre la neurofisina I trasporta l’ossitocina
Cys1
Cys6
Pro7
Tyr2
Asn5
Arginina Vasopressina (AVP)
Phe3
Gln4
Cys1
Tyr2
S
S
S
S
Cys6
Pro7
Asn5
Ossitocina
Ile3
Gln4
Arg 8
Leu 8
GLy 9 (NH2)
GLy 9 (NH2)
Cys1
S
S
Cys6
Tyr2
Asn5
Phe3
Gln4
Pro7
D-Arg 8
GLy 9 (NH2)
1-Desamino-8-D-Arginina Vasopressina
(desmopressina)
 La deaminazione in posizione 1 rende il composto più stabile anche se si
riduce l’affinità per il recettore
 La sostituzione della L-Arginina in D-Arginina riduce l’attività pressoria ed
il rapporto dell’attività antidiuretica/pressoria è di 28
 La desmopressina, il farmaco maggiormente usato in sostituzione della AVP,
ha un rapporto dell’attività antidiuretica/pressoria di 3000
 La sostituzione in posizione 4 con isoleucina, acido aminobuttirico o alanina
aumenta ulteriormente il rapporto antidiuretico/pressorio
• Mutazioni del gene della pre-proneurofisina è associata all’insorgenza di
Diabete Insipido Centrale
• Nei ratti Brattleboro, che non sono in grado di sintetizzare la AVP, è presente
la delezione di una base nucleotidica
Recettori dell’Ormone ADH
• Recettore V1 induce la contrazione della muscolatura liscia
dei vasi e stimola la glicogenolisi epatica, inibisce la lipolisi e
la sintesi delle prostaglandine.
• Recettore V2 situato sulle cellule dei tubuli contorto distale
e collettore del rene.
• Recettore V3 localizzato nell’ipofisi e contribuisce ad
aumentare la secrezione di ACTH.
GENE ORMONE POLIPEPTIDICO
TRASCRIZIONE
RNA NUCLEARE ETEROGENEO
RNA PROCESSING
RNA MESSAGGERO
TRASLAZIONE
PRECURSORE PROTEICO ORMONALE
POST TRANSLATIONAL
PROCESSES
ORMONE PROTEICO
SECREZIONE ORMONALE
Exon A
SP
AVP
Exon B
AVP
+
Exon C
NP-II
NP-II
GP
+
GP
• Il gene della AVP è localizzato a livello del Cromosoma 20
• La stimolazione elettrica della neuroipofisi causa
un’inibizione del flusso urinario
• Il gene della AVP è localizzato a livello del Cromosoma 20
• La stimolazione elettrica
un’inibizione del flusso urinario
della
neuroipofisi
causa
• L’esocitosi dei granuli secretori è indotta da neurotrasmettitori
centrali che inducono la
magnocellulari dell’ipotalamo
depolarizzazione
dei
nuclei
• La clearance dell’ormone è di 30-40 minuti nell’uomo. Nella
gravidanza la clearance metabolica è aumentata per la produzione
a livello placentare della Vasopressinasi
• La AVP agisce principalmente sui recettori V1 a livello della
musculatura liscia e V 2 a livello dell’epitelio renale
• L’attività antidiuretica dipende dall’abilità della AVP di legarsi al
proprio recettore e stimolare l’adenilato ciclasi
Nucleo Paraventricolare
Commessura
Anteriore
3rd Ventricolo
Nucleo
sopraottico
Tratto ottico
Corpi Mamillari
Tratto sopraottico ipofisarrio
 L’aggiunta di soluzione ipertonica di NaCl o Sucrosio
ma non urea causa un immediato effetto antidiuretico
 Un aumento dello 0.9 pmol/L (1 ng/L) nei livelli
plasmatici di AVP aumentano l’osmolarità plasmatica di
circa 200 mMol/kg
 L’effetto antidiuretico massimo si ha ad una osmolarità
di 290-292 mmoL/L e ad una concentrazione plasmatica di
AVPdi 4.6-5.5 pmoL/L (5-6 ng/L)
Sete
Plasma Vasopressina (mg/L)
12
8
4
0
270
280
290
300
310
Osmolarità Plasmatica (mOsm/kg)
1. Cuore destro
- Low pressor baroreceptor
- High pressor baroreceptor
2. Atrio sinistro
1.
Seno Caritudeo
2.
Arco aortico
 Fibre afferenti dai barocettori dei nervi vago e
glossofaringeo trasportano l’impulso a livello centrale nel
nucleo del tratto solitario. Da qui fibre afferenti
trasmettono l’impulso nervoso a livello del SON e PVN
Plasma Vasopressina (mg/L)
Ipovolemia o
ipotensione
Ipervolemia o
ipertensione
0
8
-20
-15
-10
0
10
15
6
20
4
2
0
260
270
280
290
300
310
320
Osmolarità Plasmatica (mOsm/kg)
 Le catecolamine hanno un effetto stimolatorio sul rilascio della AVP
(β-adrenergico) o inibitorio (α-adrenergico)
 La angiotensina II aumenta la secrezione della AVP
L’ormone natriuretico atriale ha un effetto negativo sulla secrezione
della AVP
 I peptidi oppiodi hanno un effetto inibitorio piuttosto che
stimolatorio sulla secrezione della AVP (stimolazione dei recettori-κ).
 Una diminuzione della PaO2 a valori inferiori a 60 mm Hg e
conseguente rialzo pressorio causa un aumento della secrezione della
AVP mediato dalle catecolamine
 Il riflesso orofaringeo inibisce la secrezione di AVP prima
dell’assunzione di liquidi; questo effetto è maggiore con l’assunzione
di liquidi freddi
In persone in cui è soppressa la secrezione di AVP l’assunzione di
liquidi previene la sindrome iperosmolare
 L’induzione dello stimolo della sete si ha con un incremento del 2%3% dell’osmolarità ematica; circa 10 mOsm/Kg superiore a quella che
induce l’aumento della secrezione di AVP
 Si ritiene che gli organi periventricolari come l’Organum
Vascolosus Lamina Terminalis regolano la risposta dello stimolo della
sete dopo stimolazione iperosmolare. L’angiotensina II potrebbe essere
l’ormone rsponsabile
 La stimolazione dei barocettori a bassa-pressione è associata allo
stimolo della sete in risposta all’ipovolemia. Questa risposta è mediata
dal vago
Fattori che influenzano la secrezione di ADH
Aumento di ADH
Diminuzione di ADH
Iperosmolarità plasmatica
Ipovolemia
Ipotensione
Nausea e Vomito
Ipoglicemia acuta
Ipotiroidismo
Angiotensina II
Adrenalina
Cortisolo
Nicotina
Antidepressivi
Stress
Ipossia
Ipercapnia
Iposmolarità plasmatica
Ipervolemica
Ipertensione
Alcol
Stimolazione alpha
adrenergica
Oppioidi
Sindrome ipertonica: Si sviluppa quando il rapporto tra soluti
ed acqua è aumentato. Questo disordine si manifesta quando
l’assunzione d’acqua è minore rispetto alle perdite renali ed
extrarenali. I sintomi e segni principali sono: Disidratazione,
febbre e morte.
Sindrome ipotonica: Si ha una riduzione del rapporto tra soluti
ed acqua. La sindrome si manifesta quando l’assunzione
d’acqua supera la escrezione della stessa per via renale o
extrarenale. Edema cerebrale, convulsioni e morte.
 La disfunzione della neuroipofisi causa una insufficienza
nella regolazione dell’osmolarità nei fluidi extracellulari
 Le alterazioni dell’osmolarità possono provocare la morte
causata da un repentino cambiamento nel volume cellulare
del sistema nervoso centrale
 Il restringimento cerebrale si ha nella sindrome iperosmotica
 Il rigonfiamento cerebrale nella sindrome ipotonica
Sindrome Ipertonica
Cause maggiori di ipernatremia
Alterato senso della sete
Diuresi Osmotica
• Coma
Glucosio
• Ipernatremia essenziale
Diabete chetoacidosico
Eccessiva perdita d’acqua
Coma iperosmolare non chetoacidosico
• Renale
Altre
1. Diabete Insipido Centrale
Somministrazione di glicerolo
2. Diabete Insipido Nefrogenico
Somministrazione di mannitolo
3. Alterazioni della midollare
4. Ipertonicità
Eccesso di sodio
• Extrarenale
Somministrazione di NaCl ipertonico
1. Sudorazione
Somministrazione di NaHCO3
2. Diarrea osmotica
3. Ustioni
Diabete Insipido Centrale
• La malattia si identifica per tre caratteristiche principali: Persistenza di urine
diluite in presenza di uno stimolo osmotico o non osmotico per la secrezione di
AVP, assenza di un’intrinseca malattia renale e rialzo nell’osmolarità urinaria
dopo la somministrazione di AVP
• Le cause della malattia possono essere acquisite od ereditarie. In una casistica
pubblicata recentemente le cause in una popolazione adulta sono nel 25% dei
casi idiopatiche; nel 20% successivi a eventi post-traumatici e/o post chirurgici;
nel 16% secondari a traumi della testa; raramente è causato da tumori, altre
cause sono malattie granilomatose, le infezioni, i danni vascolari, avvelenamento
da monossido, nel 5% dei casi è ereditario. Nei bambini il 60% dei casi è
associato a patologia tumorale ed il 25% dei casi a malformazioni cerebrali.
Cause minori sono la istiocitosi, l’encefalite o meningite, le malattie
granulomatose e le emorragie intracerebrali
• Cause ereditarie sono trasmesse in maniera autosomica dominante. Questi
pazienti possono avere delle urine ipotoniche anche quando l’iperosmolarità è
causata da disidratazione e stimolazione con NaCl. I pz rispondono alla
somministrazione farmacologica a differenza del Diabete Insipido Nefrogenico
Familiare. Altre forme sono la DIDMOAD (Diabete Mellito, Diabete Insipido,
Atrofia Ottica e Sordità) o Wolfram ed un terzo dei pz con Displasia Setto
Ottica
Diabete Insipido Centrale
• Per la manifestazione del Diabete Insipido il 90% dei neuroni magnocellulari
del SON e del PVN devono essere distrutti
• Il Diabete Insipido dopo un trauma o un intervento chirurgico può avere tre
caratteristiche: Transiente, permanente e trifasico
Sintomi Clinici
• Persistente poliuria (Nicturia) – diuresi superiore a 2.5 L/die
• Sensazione della sete intensa
• Polidipsia
• Sindrome Ipertonica del SNC
1. Irritabilità
2. Ottundimento mentale
3. Coma
segni di Atassia, Ipertermia e Ipotensione Ortostatica
Indagini di laboratorio nelle malattie della neuroipofisi
• I livello
• Es. Urine (osmolalità, peso specifico, glicosuria,
• II livello
proteinuria)
• ADH
• Osmolalità plasmatica
• PRL
• Sodiemia
• TSH, FT3, FT4
• Glicemia
• ACTH, cortisolo
• Ematocrito
• FSH, LH, estradiolo, testosterone
• Emoglobina
• Test di deprivazione idrica
• Test alla desmopressina
Dati di laboratorio
• Ipostenuria: Urine con un peso specifico di 1.005 o meno e osmolarità
urinaria inferiore a 300 mmoL/L
• Iperosmolarità: con valori maggiori o uguali a 295 mmoL/L
• Ipernatremia: I valori di sodio sono generalmente aumentati (maggiori a 145
mEq/L), differentemente dai pz affetti da polidipsia primari
Diagnosi
• Il Diabete Insipido Centrale deve essere distinto da altre cause di poliuria
quali: Diuresi osmotica; insufficiente concentrazione urinaria renale, diabete
nefrogenico. E’ quindi importante la misurazione dei soluti urinari; della
creatinina e degli elettroliti serici
• Un volume urinario superiore a 18 L ed una osmolarità plasmtica inferiore a
285 mmoL/L suggerisce per un problema psicogeno
Diagnosi
• Test della sete: Il pz viene deprivato dell’assunzione di liquidi il
mattino per un migliore controllo del paziente.
- Colazione, svuotamento della vescica con raccolta delle urine
(volume urinario, osmolalità e peso specifico), prelievo di sangue
(emoglobina, ematocrito, potassio, proteine e osmolalità) e peso. In
seguito viene registrata l’osmolarità urinaria, effettuato il prelievo
ematico e il peso ogni ora; l’effetto massimo si ha dopo 4-14 ore e la
durata del test è di 6-8 ore.
• Nei pz normali l’osmolarità urinaria aumenta 2-4 volte rispetto a
quella plasmatica
• I pz con Diabete Insipido non hanno un aumento della osmolarità
plasmatica durante il Test, ma hanno un aumento dell’osmolarità
urinaria dopo la somministrazione di AVP
• I pz con Diabete Insipido Nefrogenico Familiare non concentrano
le urine né dopo la deprivazione di liquidi né dopo
somministrazione di AVP
Test alls Desmopressina: La DDAVP viene somministrata i.m. 1
micrg o per insufflazione nasale 25 micrg alla fine del test di
deprivazione idrica oppure indipendentemente dal test in un
paziente ospedalizzato per controllare strettamente l’assunzione e
l’eliminazione dei liquidi, il peso corporeo, gli elettroliti
plasmatici. Ogni 1-2 ore, per 4 ore si raccolgono le urine e si
eseguono prelievi di sangue per valutare il peso specifico,
l’osmolalità urinaria, l’osmolalità plasmatica e la sodiemia
Diabete insipido neurogenico: riduzione della polidipsia e della
poliuria con aumento del peso specifico e dell’osmolalità
urinaria;
Diabete insipido nefrogenico: non si osservano modificazioni
dell’osmolalità plasmatica e urinaria.
Terapia
•Acuta: Somministrare una quantità di soluti che diminuisca le concentrazioni di
sodio di 12 mEq/L/die.
•La terapia dipende dalla presenza di collasso circolatorio e dalle concentrazioni e
dalla rapidità dell’insorgenza della ipernatriemia
• Si possono usare soluzioni ipotoniche di sodio cloruro per valori ematici di sodio
inferiori a 160 mmoL/L
• Nella ipernatriemia acuta si usa il Glucosio al 5%
• Con un quadro di ipernatremia a rapida insorgenza si usano delle soluzione di
NaCl isotoniche
•Cronica: Il trattamento è mirato alla riduzione del flusso urinario nelle 24 ore e
riduzione della polidipsia.
• Desmopressina: 5-10 μg in gocce nasali (iniziare la notte); 0.05 mg 1 cp per due
volte al die
•Clorpropamide 250-750 mg/die
•Diuretici Tiazidici: Idroclorotiazide 50-100 mg/die
Diabete Insipido Nefrogenico
• La malattia è caratterizzata da poliuria, da una normale
percentuale di filtrazione renale ed escrezione di soluti,
persistenza di urine ipotoniche ed alte concentrazioni di AVP
Cause di Diabete Insipido Nefrogenico
Familiari
Acquisita
• Associate al cromosoma X
• Autosomica recessiva
Disordine degli elettroliti
• Ipopotassiemia
• Ipercalcemia
Farmaci
• Litio
• Demeclociclina
• Metossiflurano
• Amfotericina B
• Vincristina
Gravidanza
Acquisita
Malattia renale tubero-interstiziale
• Anemia falciforme
• Amiloidosi
• Malattia del rene policistico
• Uropatia ostruttiva
Manifestazioni cliniche: Contrazione del volume, ipernatriemia e ipertermia
associati a potenziali effetti letali sul CNS. Nei bambini può essere presente ritardo
fisico e mentale
Funzione Renale: Mancata risposta alla AVP a livello del dotto collettore che perde
la capacità di concentrare le urine
Concentrazioni di vasopressina: Normale incremento delle concentrazioni di Avp
in risposta a valori di osmolarità plasmati superiori a 280 mmoL/L
Patofisiologia: Riduzione dell’escrezione renale di c-AMP in risposta alla AVP e
perdita degli effetti legati alla stimolazione dei recettore V2, vengono preservati gli
effetti associati a stimolazione del recettore V1.
Basi molecolari della malattia:
Mutazioni del gene del recettore V2 è associata a diabete insipido a
trasmissione recessiva legata al gene X. Esistono tre tipi di mutazioni Tipo 1
il recettore si inserisce nella membrana citoplasmatica ma non lega la AVP;
tipo 2 il recettore non viene trasportato a livello della membrana
citoplasmatica; tipo 3 iltranscritto è inefficacemente translato o/e
rapidamente degradato
Mutazione del gene dell’acquaporina 2 localizzato sul cromosoma 12 porta
ad un difetto post-recettoriale della trasmissione del segnale stimolata dalla
AVP generalmente la malattia è a trasmissione autosomica recessiva
Diagnosi: Inizio durante l’infanzia, storia familiare positiva, polidipsia, poliuria e
ipostenuria che non risponde alla somministrazione di AVP
Trattamento: Mantenimento di un adeguato stato di idratazione. Trattamento con i
FANS nello specifico è stato dimostrato che il trattamento con Indometcina (100300 mg/die), riduce il flusso urinario; i diuretici tiazidici in associazione con
l’amiloride (diuretico risparmiatore di potassio) aumentano la riduzione della
poliuria
Altre cause di sindrome iperosmolare
 Eccesso di mineralcorticoidi
 Disordini degli elettroliti ipokalemie e
ipercalcemia
 Gravidanza
 Diuresi osmotica
 Encefelopatia ipertonica
Sindrome Ipotoniche
• Le sindromi ipotoniche sono caratterizzate da
un’alterzione
della
regolazione
della
assunzione/escrezione d’acqua che non consente di
avere delle concentrazioni normali di sodio e di
osmolarità plasmatica
1. Ingestione di una quantità d’acqua
superiore alla capacità renale di escrezione
della stessa (polidipsia primaria)
2. Diminuita capacità di secernere acqua a
causa di un non sufficiente apporto di soluti
al segmento diluente renale
3. Diminuita capacità di secernere acqua a
causa di un continuo rilascio di AVP senza
stimolazione osmotica
Cause Principali
•Eccessiva assunzione d’acqua
•Diminuita escrezione d’acqua
-Diminuito rilascio di soluti al segmento diluente
Inedia
Birra potomania
-Produzione eccessiva di AVP
Sindrome da inappropriata secrezione di AVP
Secrezione di AVP indotta da farmaci
-Aumento del AVP con diminuzione del rilascio di soluti al tratto diluente
Insufficienza Cardiaca Congestizia
Sindrome Nefrotica
Cirrosi epatica
Insufficienza Surrenalica
Ipotiroidismo
Diuretici
-Insufficienza renale
-Pseudoiponatremia
Clinica Della SIADH
• Sodio ematico ≥ 125 mEq/L
Asintomatica
• Sodio ematico ≤ 125 mEq/L
Anoressia
Nausea
Vomito
Cefalea
Irritabilità
Depressione
Letargia
Confusione
Convulsioni
Coma
Test di Eliminazione del carico idrico
• Si somministrano 20 mL/Kg di peso corporeo di acqua per os in
15-30 minuti. Si raccolgono le urine e si esegue un prelievo
ematico ogni ora per 5 ore. Si determinano l’osmolalità urinaria e
plasmatica e la quantità di urine escrete.
• Risposta normale: eliminazione di più dell’80% del carico
idrico somministrato entro la 5 ora; osmolalità urinaria < 100
mOsm/Kg
• SIADH: Eliminazione di meno del 40% del carico idrico in 5
ore; urine iperosmolari rispetto al plasma. Rapporto osmolalità
urinaria/osmolalità plasmatic > 1
Cause di Iposodiemia
• Ipovolemia: Addison, Vomito, Diarrea, Emorragia, Diuresi
osmotica, Eccessivo uso di diuretici, Nefropatia Tubulare.
• Euvolemia. SIADH, Ipotiroidismo, Ipopotassiemia, Polidipsia
primaria.
• Ipervolemia: Scompenso cardiaco,
insufficienza renale, ipoalbuminemia.
Insufficienza
epatica,
Diagnosi e Trattamento
• Diagnosi differenziale è difficile fra i pz che hanno una modesta contrazione
del volume plasmatico e quelli con SIADH. In entrambi i casi si ha una
riduzione dell’osmolarità plasmatica e iponatriemia. Nei pz affetti da SIADH
si avrà come diagnosi differenziali una osmolarità urinaria di 120-150
mmoL/L in associazione con una riduzione della osmolarità sierica
• La terapia si basa sulla correzione dell’osmolarità ematica e del volume
cellulare.
• Quando le concentrazioni di sodio sono 120-125 mmol/L il trattamento deve
essere immediato (sonnolenza,epilessia, coma) e si usa la somministrazione di
soluzione salina ipertonica del 3-5% + furosemide 1 mg/kg e.v. fino a quando il
pz non è più sintomatico o il sodio sierico è maggiore di 120 mEq/L o
aumentato di 20 mEq/L, l’infusione deve essere effettuata lentamente (0,1
ml/kg/min) e la correzione della sodiemia non deve superare i 12 mEq/L/die.
•sodio richiesto si ottiene dal calcolo 125 – la concentrazione di sodio il tutto
moltiplicato per 0.6
Terapia Medica
• Si può usare la demeclociclina (tetraciclina) alla dose di 600.1200 mg/die
(nefrotossico)
• Il litio 1 g/die per os
• Urea 30 g/die
• Fludrocortisone 0,1-0,2 mg x 2 volte al die
• Antagonisti del recettore V2