Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano) Catabolismo degli acidi grassi PIRUVATO citoplasma GLUCOSIO produzione di NADH ed ATP ACIDI GRASSI PIRUVATO mitocondrio CICLO DI KREBS CH3CO~SCoA CORPI CHETONICI utilizzo di NADPH ed ATP via malonilCoA COLESTEROLO ACIDI GRASSI ADIPOCITA glucagone albumina-acidi grassi STRYER CATABOLISMO DEGLI ACIDI GRASSI ATTIVAZIONE (citoplasma) richiede - ATP - Coenzima A CoASH (vitamina: acido pantotenico) palmitato + ATP palmitoil ~ AMP + CoASH palmitoil~CoA TRASPORTO NEL MITOCONDRIO carnitina CH OH esteri di acidi grassi 3 CH3 – N+ – CH2 – CH – CH2 – COO– CH3 lisina. metionina -OSSIDAZIONE (matrice mitocondriale) acil~carnitina citoplasma palmitoil~CoA membrana esterna Carnitina Palmitoil Transferasi I - CPT I CPT1. punto di controllo carnitina Carnitina Palmitoil Transferasi II -CPT II palmitoil~CoA CoASH palmitoilcarnitina carnitina-palmitoil translocasi CoASH -ossidazione membrana interna matrice mitocondriale * CH3-CH2-CH2-CO ~CoA FAD acil ~CoA deidrogenasi CH3-CH=CH -CO ~CoA + H 2O doppio legame trans 3-trans enoil idratasi CH3-CH-CH2-CO ~CoA) I OH NAD+ -idrossiacil ~ CoA deidrogenasi CH3-C-CH2-CO ~CoA II O CoA ~SH 2 CH3-CO ~CoA - chetotiolasi NON funziona come pompa protonica (Eo’ = 0,029V) coinvolge flavoproteine ETF flavoproteina di trasferimento degli elettroni GLUCOSIO 2 PIRUVATO 2 ACETIL-CoA 2 x 1 ciclo di Krebs 3 NADH + H+ 1 FADH2 1 GTP 2 NADH 2 ATP 5 ATP 2 NADH 5 ATP 10 2 x ATP 7,5 ATP 1,5 ATP 1 ATP 20 ATP TOT 32 ATP PALMITATO 8 ACETIL-CoA 8 cicli di Krebs 80 ATP attivazione 7 FADH 7 NADH x 1,5 ATP = 10,5 x 2,5 ATP = 17,5 + 8 Ciclo di Krebs -2 ATP tot = 28 80 ATP TOT 106 ATP I GRASSI FORNISCONO - ENERGIA - CALORE - ACQUA METABOLICA Sopravvivenza per animali che non mangiano e bevono per lunghi periodi Es cammelli, orsi in letargo,.. Metabolismo degli acidi grassi a catena dispari e Vitamina B12 • Acidi grassi a C dispari • Val, Ile, Met, Thr COO– I CH2 + HCO3– + I CO~SCoA propionil ~CoA COO– I BIOTINA HC-CH3 + I CO~SCoA vit B12 metilmalonil~CoA COO– I CH2 I CH2 I CO~SCoA succinil~CoA • Ciclo di Krebs • Metabolismo corpi chetonici • Biosintesi dell’eme FUNZIONE VIT B12 Batteri - in molte reazioni Animali - note solo 2 reazioni metil malonil-CoA mutasi (coenzima: adenosil Cbl) matrice mitocondriale metil malonil~CoA succinil~CoA Metionina sintasi (coenzima: metil Cbl) citoplasma 5 metil TH Folato + omocisteina metionina Funzioni della metionina - sintesi proteica - donatore di metili ( sotto forma di S-adenosil-metionina SAM) - precursore cisteina metionina + ATP SAM + 3 molecole fosfato Carenza dell’enzima metionina adenosil transferasi causa persistenti alti livelli di metionina con danni neurologici ATP SH P~P + P Alcuni esempi di utilizzo del metile O– CREATINA NH2+ arginina glicina metionina O = P NH – C – N – CH2 – COO– O– CH3 CH3 COLINA etanolammina CH3 – N+ – CH2 – CH2OH metionina CH3 CH3 CARNITINA OH esteri di acidi grassi acil~carnitina CH3 – N+ – CH2 – CH – CH2 – COO– CH3 ADRENALINA METILAZIONE di CITOSINA ed ISTONI lisina, metionina THF = TETRAIDROFOLATO forma coenzimatica del folato OMOCISTEINA METIONINA + ATP SAM metionina sintasi B12 5- metil(-CH3 ) THF serina glicina + THF 5,10-metilene (-CH2-)THF TIMIDILATO istidina + THF 5,10- metenile (-CH=)THF glutammato colina + THF 10-formil (-CHO) THF C2, C8 PURINE RIMETILAZIONE serina ATP Pi + P~P TRANSMETILAZIONE vit B6 F metionina glicina metionina sintasi N5-metilF S-adenosil metionina Metiltransferasi vit B12 omocisteina X S-adenosil omocisteina metil-X vit B6 adenosina cistationina F= tetraidrofolato vit B6 cisteina TRANSULFURAZIONE CORPI CHETONICI CORPI CHETONICI metaboliti idrosolubili degli acidi grassi ACETOACETATO CH3-CO-CH2-COO-IDROSSIBITIRRATO maggior componente CH3-CHOH-CH2-COOInterconvertibili ad opera di deidrogenasi composti acidi pK~4 decarbossilazione lenta e spontanea dà acetone CH3-CO-CH3 FORMAZIONE EPATICA (matrice mitocondriale) velocità di formazione direttamente proporzionale alla velocità della ossidazione soltanto UTILIZZO EXTRAEPATICO ossidati a CO2 e H2O sistema nervoso centrale muscolo cardiaco muscoloscheletrico N.B: il fegato manca dell’enzima succinil~CoA-3chetoacido transferasi che serve per l’attivazione dell’acetoacetato ad acetoacetilCoA LIVELLO EMATICO glucosio 5,5 mM a digiuno notturno 3,5 mM nel digiuno prolungato acidi grassi-albumina 0,5 mM 2 mM nel digiuno LIVELLO EMATICO corpi chetonici 0,1 mM dopo il digiuno notturno 2 mM dopo tre giorni di digiuno 5 mM digiuno prolungato DIGIUNO PROLUNGATO DIETA RICCA IN PROTEINE E/O GRASSI E PRIVA DI CARBOIDRATI (DIETA CHETOGENICA) ESERCIZIO PROLUNGATO STATO PATOLOGICO per Carenza di insulina Chetosi diabetica - diabete insulino-dipendente