PARATIROIDI
Quattro ghiandole, possibili variazioni di numero, in meno ed in più, nel 10%
della popolazione. Derivano da: III tasca branchiale 2 inferiori e Timo
IV tasca branchiale 2 superiori
si posizionano posteriormente al terzo medio ed al polo inferiore della tiroide.
Macro: ovoidali, capsulate, giallo-brune, mm. 4x3x1.5, mg. 35-40.
Micro : capsula fibrosa sottile, parenchima a struttura solida costituito da:
• cellule principali, con nuclei centrali rotondeggianti uniformi, citoplasma
chiaro contenente glicogeno e granuli secretori di PTH
• cellule ossifile con citoplasma abbondante, acidofilo e granulare, stipato di
mitocondri con scarsi granuli secretori, singole o in piccoli gruppi
• cellule chiare (water-clear cells) abbondante citoplasma otticamente vuoto,
membrane cellulari ben definite
• cellule transizionali
Prima della pubertà solo cellule principali. Dopo la pubertà sono presenti gocce
di lipidi nel citoplasma delle cellule principali, compaiono le cellule ossifile e
• tessuto adiposo nello stroma, aumenta con l’età costituendo il 30-40%
del parenchima ed è influenzato dalla costituzione corporea, possono essere
presenti follicoli e cisti a contenuto simil colloideo e con aspetto di tipo tiroideo.
PARATIROIDI
Quattro ghiandole, possibili variazioni di numero, in meno ed in più, nel 10%
della popolazione. Derivano da: III tasca branchiale 2 inferiori e Timo
IV tasca branchiale 2 superiori
si posizionano posteriormente al terzo medio ed al polo inferiore della tiroide.
Macro: ovoidali, capsulate, giallo-brune, mm. 4x3x1.5, mg. 35-40.
Micro : capsula fibrosa sottile, parenchima a struttura solida costituito da:
• cellule principali, con nuclei centrali rotondeggianti uniformi, citoplasma
chiaro contenente glicogeno e granuli secretori di PTH
• cellule ossifile con citoplasma abbondante, acidofilo e granulare, stipato di
mitocondri con scarsi granuli secretori, singole o in piccoli gruppi
• cellule chiare (water-clear cells) abbondante citoplasma otticamente vuoto,
membrane cellulari ben definite
• cellule transizionali
Prima della pubertà solo cellule principali. Dopo la pubertà sono presenti gocce
di lipidi nel citoplasma delle cellule principali, compaiono le cellule ossifile e
• tessuto adiposo nello stroma, aumenta con l’età costituendo il 30-40%
del parenchima ed è influenzato dalla costituzione corporea, possono essere
presenti follicoli e cisti a contenuto simil colloideo e con aspetto di tipo tiroideo.
PARATIROIDI
Fisiologia
Le cellule principali sono sensibili alla concentrazione ematica del calcio;
la funzione endocrina di stabilizzazione della calcemia si attua mediante
secrezione di PTH da parte delle cellule principali.
Le cellule principali, se attive presentano nel citoplasma numerosi granuli
secretori e scarso glicogeno, se inattive scarsi granuli ed abbondante glicogeno.
L’azione fisiologica del PTH consiste nell’aumentare l’escrezione renale dei
fosfati, nell’aumentare il riassorbimento tubulare del calcio, nell’aumentare
l’assorbimento intestinale del calcio, nell’aumento del numero e dell’attività
fagocitaria degli osteoclasti con conseguente riassorbimento osseo.
Il meccanismo d’azione del PTH consiste nell’attivare specifici recettori
delle cellule dei tubuli renali e degli osteoclasti con conseguente cascata
di segnali intracellulari.
PATOLOGIA delle PARATIROIDI
Alterazioni della Funzionalità
• Ipoparatiroidismo
• Pseudoipoparatiroidismo
Primitivo
• Iperparatiroidismo
Secondario
Terziario
Alterazioni Anatomopatologiche
primitiva a cellule principali
• Iperplasia
secondaria a cellule principali
a cellule chiare
• Adenoma
• Carcinoma
IPOPARATIROIDISMO
Eziologia
• Iatrogena da asportazione chirurgica accidentale da tiroidectomia,
da linfoadenectomia, paratiroidectomia per iperparatiroidismo
• Agenesia congenita delle paratiroidi come nella Sindrome di George
• Familiare come sindrome autoimmune poliendocrina tipo 1, causata da
mutazioni del gene regolatore autoimmune, nell’infanzia candidosi,
nell’adolescenza ipoparatiroidismo, poi iposurrenalismo
• Idiopatica probabilmente da autoanticorpi diretti contro i recettori sensibili
al calcio delle paratiroidi con conseguente atrofia ghiandolare
Manifestazioni cliniche
• Aumentata eccitabilità neuromuscolare per diminuzione ematica del calcio
ionico (segno di Chvostek +, segno di Trousseau +) con tetania, crampi muscolari,
convulsioni, stridore laringeo
• Alterazioni psichiche da irritabilità a depressione e psicosi franca.
•Anomalie della conduzione cardiaca con allungamento QT e onda T,
fino al blocco di branca.
•Anomalie dentarie, calcificazioni dei nuclei della base e del cristallino.
PSEUDOIPOPARATIROIDISMO
In pazienti con valori normali o elevati di PTH, si manifesta ipoparatiroidismo
per la resistenza dell’organo bersaglio all’azione del PTH.
IPERPARATIROIDISMO
Ogni condizione associata ad aumentata secrezione di PTH
Epidemiologia
casi per anno 27/100.000, età media 40 - 60 anni, M:F= 1:2
Primitivo
Distinto in tre forme: Iperparatiroidismo
Secondario
Terziario
IPERPARATIROIDISMO
IPERPARATIROIDISMO PRIMITIVO
Incidenza annuale 25 casi su 100.000, oltre 50 anni, M:F=1:3
Causato da: Adenoma 80%, Iperplasia 16%, Carcinoma < 4%
• Sporadico: 95% Nel 10% associato a carcinoma follicolare della tiroidee
• Familiare: 5% MEN tipo 1 da mutazione del gene oncosoppressore MEN 1
MEN tipo 2A da mutazione germinale del proto oncogene RET
associato a carcinoma midollare della tiroide
Quadri Clinici:pazienti asintomatici, con manifestazioni ossee, renali.
• Lesioni Ossee: generalizzate, inizialmente diminuita densità, conclamate osteite
fibroso cistica o Malattia ossea di von Recklinghausen localizzazione preferita
mandibola Macro: aree multinodulari solide e cistiche, tumore bruno.
Micro: riassorbimento di trabecole ossee circondate da osteoblasti ed osteoclasti
con gruppi di istiociti carichi di emosiderina
• Lesioni Renali: nefrolitiasi, nefrocalcinosi
IPERPARATIROIDISMO
IPERPARATIROIDISMO SECONDARIO
L’ Insufficienza renale cronica o meno frequente il Malassorbimento intestinale
causa Iperfosfatemia ed Ipocalcemia, stimola le paratiroidi e determina
IPERPLASIA A CELLULE PRINCIPALI.
I livelli di PTH sono proporzionali al grado di insufficienza renale.
Lesioni Ossee simili all’iperparatiroidismo primitivo ma, di grado moderato.
IPERPARATIROIDISMO TERZIARIO
In corso di iperparatiroidismo secondario ad insufficienza renale cronica
o a malassorbimento intestinale, una o più ghiandole paratiroidi divengono
iperfunzionanti autonomamente. L’alterazione viene scoperta per mancata
risposta a terapia con emodialisi o omotrapianto e determina
IPERPLASIA A CELLULE PRINCIPALI di tipo nodulare con numerose
cellule ossifile.
IPERPLASIA
IPERPLASIA PRIMITIVA A CELLULE PRINCIPALI
Sporadica o in pazienti con MEN di tipo 1 e 2A, manifestazione clinica iniziale.
Nella MEN di tipo 2B si può manifestare minima iperplasia solo in adulti.
Macro
Tutte le ghiandole sono ingrandite, di colorito bruno rossastro e peso sino a gr. 10
Le ghiandole superiori tendono ad essere più grandi delle inferiori.
• Talora una sola ghiandola è ingrandita:iperplasia pseudoadenomatosa.
• Talora tutte le ghiandole normali, iperplasia microscopica: iperplasia occulta.
Micro
Cellule predominanti principali, anche cellule ossifile e transizionali
Modalità di crescita: diffusa, nei giovani, nodulare negli anziani con evidenza
di setti fibrosi ed aspetto lobulare, pseudorima periferica di tessuto normale.
Paratiromatosi: riscontro, in corso di iperplasia, di molteplici foci di tessuto
pratiroideo nel collo, responsabile di iperpatatiroidismo ricorrente dopo chirurgia.
IPERPLASIA
IPERPLASIA SECONDARIA A CELLULE PRINCIPALI
Insufficienza renale cronica, malassorbimento intestinale, deficit di vitamina D
causano riduzione cronica del calcio sierico e quindi iperattività delle paratiroidi.
Vari gradi di aumento volumetrico delle ghiandole, correlazione inversa tra
dimensioni delle ghiandole e calcemia. Non può essere fatta una differenziazione
microscopica tra forma primitiva e secondaria.
Nella forma primitiva prevale la nodularità, la formazione di setti fibrosi, il
pleomorfismo nucleare; nella secondaria sono più numerose le cellule ossifile.
Distinzione tra iperplasia a cellule principali ed adenoma: i soli criteri certi sono
l’identificazione di una rima periferica di parenchima normale e di una ghiandola
paratiroidea normale. Si ha sovrapposizione di valori sul grado di pleomorfismo
nucleare e sul grado di proliferazione cellulare valutato con il Ki-67
E’ stato prospettato che l’iperplasia a cellule principali e l’adenoma rappresentino
aspetti morfologici dello stesso processo. La genetica molecolare ha contribuito ad
offuscare la precedente rigida distinzione tra adenoma ed iperplasia.
IPERPLASIA
IPERPLASIA A CELLULE CHIARE
Non presenta familiarità e non è associata alle neoplasie endocrine multiple.
Precedentemente considerata causa frequente di iperparatiroidismo primitivo,
risulta quasi scomparsa nelle casistiche più recenti. Perché ?
Macro
Estremo ingrandimento delle ghiandole, sino a gr.100, più marcato nelle
ghiandole superiori, di colorito marrone cioccolato, forma irregolare.
Micro
Cellule di dimensioni variabili con citoplasma otticamente vuoto per
coalescenza di vacuoli chiari e con membrane cellulari ben delineate.
ADENOMA
Tumore benigno costituito da cellule principali o ossifile o transizionali o misto.
Epidemiologia
Il 75 - 80% dei casi di iperparatiroidismo primitivo sono causati da Adenoma
M:F=1:3 Età 40 - 60 anni
Forma: Sporadica 95%
Familiare 5% MEN tipo 1 e tipo 2A
Macro
Tumore singolo, localizzato nelle ghiandole inferiori 75%, superiori 15%,
sede anomala 10% mediastino 70%, intratiroideo 20%, paraesofageo 10%
Le altre ghiandole sono di dimensioni normali o atrofiche.
Tumore di dimensioni variabili da microadenoma a cm.1-2 Range medio gr.0.5-5
Nodulo tondeggiante o ovoidale o appiattito, rivestito da una sottile capsula fibrosa
Di consistenza molle, di colorito rosso bruno sulla superficie di taglio.
Nel 50-60% dei casi si evidenza nell’ilo vasale una sottile rima periferica
di colorito grigio giallastro, corrispondente a tessuto paratiroideo normale.
Struttura solida omogenea o lobulata con aree di degenerazione cistica, stravasi
emorragici, aree di fibrosi e calcificazioni.
ADENOMA
Micro
Tumore capsulato riccamente cellulare, costituito prevalentemente da cellule
principali, ma comuni sono forme miste con cellule oncocitarie e transizionali.
Frequente evidenza di una sottile rima di tessuto paratiroideo normale situato
all’ilo vascolare, separato dalla neoplasia da una sottile capsula fibrosa.
Le restanti ghiandole paratiroidee presentano aspetti di normalità, o di atrofia.
Modalità di crescita diffusa, ma può essere a nidi, follicolare, o pseudopapillare
Cellule più grandi del normale, nuclei rotondi, ipercromatici, cromatina densa,
di dimensioni variabili, aree con marcato pleomorfismo nucleare non sono segno
di malignità. Mitosi rare, meno di 1 su 10 HPF. Citoplasma ricco di glicogeno,
il grasso è assente, o disperso, non in piccole gocce come nelle cellule normali.
Le cellule adipose assenti, o sparse, o in piccoli gruppi periferici.
Immunoistochimica: positive per PTH, cromogranina A, CK a basso peso,
Ki-67 inferiore a 5%. Varie anormalità genetiche identificate, ma non costanti.
Esame Istologico n° R2005-002520
Paziente: C.S.
F a. 68
Viene inviata per esame intraoperatorio paratiroide inferiore sinistra del
peso di gr. 87, di forma ovoidale di colorito rosso brunastro; sulla superficie
di taglio si rileva una formazione nodulare giallastra con una sottile rima
periferica di colorito rosaceo.
All’esame istologico si rileva una proliferazione solida costituita da cellule
con nuclei tondeggianti, ipercromatici e citoplasma pallido;perifericamente
si apprezza una rima compressa di tessuto paratiroideo normale con
evidenza di abbondante tessuto adiposo.
I reperti istologici, pur in assenza dell’esame di una seconda ghiandola,
depongono per la diagnosi di adenoma a cellule principali della paratiroide.
Dott. A. Ciardi
ADENOMA
Varianti Istologiche:
• Adenoma Oncocitico
Costituito interamente, o quasi, da cellule ossifile con citoplasma eosinofilo
granulare, ripieno di mitocondri. Abitualmente il tumore è non funzionante.
• Adenoma a Cellule Chiare
Raro
• Lipoadenoma
Tumore raro che contiene abbondante tessuto adiposo maturo con solo scarsi
nidi di cellule principali
• Adenoma Atipico
Tumori senza evidenza certa di invasione capsulare o vasale, ma con alcuni
aspetti del carcinoma: mitosi, bande fibrose, capsula spessa.
Tumori ad incerto potenziale di malignità.
Esame Istologico n° R2005-001979
Paziente: G. L. F a. 43
Viene inviato per esame intraoperatorio formazione ovoidale di colorito rosa
giallastro del diametro di cm. 1.8; sulla superficie di taglio si rileva un’area
nodulare giallastra del diametro di cm. 1.5.
All’esame istologico la formazione nodulare appare delimitata da una
capsula di tessuto connettivo fibroso e risulta costituita da cellule con nuclei
tondeggianti, ipercromatici ed ampio citoplasma chiaro.
Perifericamente alla formazione nodulare si apprezza una rima di tessuto
paratiroideo normale con evidenza di numerosi adipociti.
Si pone diagnosi di adenoma a cellule chiare della paratiroide superiore
sinistra.
Prof. P. L. Mingazzini
CARCINOMA
Neoplasia rara, con alta probabilità di recidiva locale e di metastasi linfonodale.
Sporadico o Ereditario: Sindrome di Iperparatiroidismo Tumore della Mandibola,
entrambe legate a inattivazione del gene oncosoppressore HRPT 2
Epidemiologia
Meno del 1% dei casi di iperparatiroidismo è dovuto a carcinoma (Giappone 5%)
M=F, si manifesta in tutte le età, dalla prima infanzia.
Clinica
Manifestazioni cliniche legate agli effetti dell’eccesso di secrezione dell’ormone
paratiroideo PTH, più frequenti nel carcinoma che nell’adenoma.
Ipercalcemia grave, sintomi: fatica, debolezza, perdita di peso, anorexia, nausea,
vomito, poliuria, polidipsia. Elevati livelli sierici di PTH e di fosfatasi alcalina.
Alterazioni ossee nel 70% Nefrolitiasi, nefrocalcinosi, insufficienza renale nel 25%
Massa palpabile del collo nel 75%. Paralisi ricorrente del nervo laringeo.
CARCINOMA
Macro
Massa a contorni mal definiti interessante una sola ghiandola, di consistenza dura,
di colorito grigio-biancastro al taglio ( adenoma molle di colorito bruno ) diametro
sino a cm.6, peso fino a 10 gr, aderente agli organi circostanti.
Micro
Circondato da spessa capsula fibrosa, sepimentato da bande fibrose.
Struttura trabecolare, meno frequente, solida, follicolare, a rosette, a palizzata.
Cellule dotate di nuclei ingranditi, ipercromatici, aspetto a watermelon seeds,
relativamente uniformi (pleomorfismo nell’adenoma), nucleoli prominenti,
citoplasma chiaro o granulare eosinofilo, talora costituito da cellule ossifile.
Diagnosi difficile: non criteri citologici affidabili, infiltrazione tessuti e metastasi.
•La diagnosi estemporanea è di scarso valore nel distinguere adenoma, carcinoma.
•Biopsie incisionale vanno evitate per prevenire impianti con iperparatiroidismo
ricorrete, sia nelle lesioni maligne che benigne.
•La diagnosi citologica su biopsie con ago sottile è utile per identificare tessuto
paratiroideo, ma è di scarso valore nel distinguere adenoma e carcinoma.
CARCINOMA
Diffusione Tumorale, Stadiazione e Prognosi
La diffusione del carcinoma è prevalentemente legata a recidive locali nei tessuti
molli del collo. Metastasi si localizzano nei linfonodi del collo e mediastinici, nel
polmone, osso e fegato. Le dimensioni del tumore e lo stato linfonodale non si sono
rivelati fattori prognostici, non esiste staging e grading tumorale WHO 2004.
L’intervallo medio libero da malattia dopo chirurgia è di 2-3 anni.
Recidive nel 50%. Sopravvivenza a 10 anni 50%.
Lesioni Precancerose, Suscettibilità genetica
L’iperplasia e l’adenoma non sono considerate lesioni precancerose, il carcinoma
origina “de novo”. Il carcinoma non è una componente delle MEN, ma della :
•Sindrome di Iperparatiroidismo-Tumore della Mandibola
Malattia autosomica dominante da mutazione del gene oncosoppressore HRPT 2,
caratterizzata da adenoma o carcinoma delle paratiroidi, fibroma ossificante
della mandibola o del mascellare, cisti e tumori renali.
Iperparatiroidismo nell’80%, insorge nell’adolescenza, Carcinoma nel 10-15%,
Tumore ossificante 30%, lesioni renali 20%
Diagnostica Intraoperatoria
• Scopo iniziale è “pedestre”: distinguere ghiandola paratiroide da nodulo
tiroideo, linfonodo, timo, tessuto adiposo.
• La discriminazione intraoperatoria tra adenoma e iperplasia è impossibile
senza l’esame di una seconda paratiroide.
• La valutazione della seconda paratiroide, consente di distinguere tra un processo
generalizzato (iperplasia in cui tutte e 4 le paratiroidi presentano alterazioni)
ed uno limitato (adenoma in cui le altre paratiroidi sono normali).
• Nella seconda paratiroide vengono valutati:
1 - tessuto adiposo stromale, 2 - lipidi intracellulari
• Il tessuto adiposo stromale è diminuito nelle ghiandole attive, sostituito da
parenchima funzionante. Adenoma: le altre ghiandole sono in riposo funzionale
per cui aumento del tessuto adiposo. Iperplasia: tutte le 4 ghiandole sono
funzionanti, quindi tessuto adiposo è ridotto.
Questo criterio dipende anche da età e costituzione dei pazienti.
• I lipidi intracellulari valutati con Sudan IV ,o Oil Red O su sezioni al criostato
Adenoma : lipidi abbondanti con gocce grossolane perché in riposo funzionale
Iperplasia : deplezione lipidica perché ghiandole attive
Paratiroidi
Iperparatiroidismo Primario
IPERPLASIA o ADENOMA ?
IPERPLASIA
Tutte le ghiandole
ADENOMA
Una sola ghiandola
La diagnosi differenziale esige l’esame di almeno una
seconda ghiandola anche se apparentemente normale.
Paratiroidi
Iperparatiroidismo Primario
IPERPLASIA o ADENOMA ?
La seconda ghiandola
iperplastica: IPERPLASIA
macroscopicamente può essere
IPERPLASIA
normale:
ADENOMA
• paratiroide di aspetto macroscopico normale, con riduzione del
tessuto adiposo stromale e dei lipidi citoplasmatici: IPERPLASIA
• paratiroide di aspetto macro normale,con abbondante tessuto
adiposo stromale ed aumento dei lipidi citoplasmatici, come per
soppressione funzionale: ADENOMA
Paratiroidi
Iperparatiroidismo Primario
ADENOMA o CARCINOMA ?
Criteri diagnostici citologici non affidabili
• Tipo cellulare
• Struttura solida, trabecolare
• Bande di fibrosi
• Figure cariocinetiche, Ki-67
Criteri diagnostici obbiettivi affidabili
• Infiltrazione della capsula e tessuto adiacente
• Infiltrazione dei tessuti ed organi circostanti, perineurale
• Invasione vascolare
• Recidive locali
CARCINOMA
Diagnosi
Differenziale con Adenoma
• Infiltrazione della capsula nel 70% dei casi. Infiltrazione incompleta è difficile
da determinare perché nella spessa capsula fibrosa possono essere intrappolati
cordoni epiteliali benigni in aree di fibrosi.
• Infiltrazione dei tessuti ed organi circostanti: tessuto muscolare, tiroide e nervi
• Invasione vascolare, presente nel 10-15% dei casi. Deve essere valutata nella
capsula o nel tessuto circostante, piuttosto che nei vasi intratumorali.
• Recidive locali vanno differenziate da impianti per rottura di adenoma, di
iperplasia o autotrapianto intenzionale. Aspetto pseudo invasivo di lesioni
paratiroidee benigne intratiroidee.
• Bande di fibrosi nel 90% dei casi. dd nell’Iperplasia fibrosi perinodulare.
dd in Adenomi aree di cicatrizzazione da emorragia.
• Struttura trabecolare, può esserci anche nell’adenoma e nell’iperplasia nodulare
• Cellule fusate, raramente presenti in adenomi ed iperplasia
• Attività mitotica maggiore di 1 mitosi per 10 HPF, ma variabile con valori
sovrapponibili nell’adenoma e nell’iperplasia ; Ki-67 > 5%
AgNOR, DNA ploidia, mutazioni somatiche e germinali del gene HRPT2
Paratiroidi
•FAS ( Fatty Acid Sinthase) è il principale enzima interessato nella sintesi degli acidi grassi,
catalizza la condensazione NADPH-dipendente di malonil-CoA e acetil-CoA in palmitato..
Espresso nell’endometrio in fase proliferativa e nella mammella sotto stretta regolazione
ormonale , mentre nella maggior parte dei tessuti umani è "down-regulated" dal tasso di acidi
grassi circolanti. Nelle cellule neoplastiche umane è fortemente espresso( identificato nel
carcinoma della mammella, prostata, colon e endometrio) e anche in lesioni precancerose e cancri
in situ. Nelle paratiroidi è stata recentemente studiata l'espressione del FAS nell' iperplasia
secondaria : utilizzo della via enzimatica del FAS da parte delle cellule iperplastiche .
•P53 oncosoppressore localizzato sul braccio corto del cromosoma 17, controlla la stabilità e
l’integrità del genoma tramite due ben distinti meccanismi molecolari : - in danno al DNA
cellulare, blocca la cellula nella fase del ciclo cellulare G1, dando modo alla cellula di riparare il
DNA.
- favorisce la morte cellulare
programmata (apoptosi) nel caso vi sia un danno a livello molecolare del DNA.
La
mutazione favorisce la crescita cellulare anormale perchèla cellula con la proteina mutata perde la
capacità di riparare il DNA danneggiato.
Paratiroidi
•BCL-2 oncogene che codifica per una proteina citoplasmatica di 26 Kd, localizzata nei
mitocondri, nel reticolo endoplasmatico e nella membrana nucleare, che blocca l’apoptosi ;
Bcl-2 esercita il suo effetto oncogeno attraverso l’inibizione dell’apoptosi e non stimolando
la progressione del ciclo cellulare come altri oncogeni. Svolge quindi un ruolo opposto a
quello dell’oncosoppressore p53, che inibisce la crescita cellulare ed induce l’apoptosi..
Nelle paratiroidi normali molte cellule presentano una intensa immunoreattività
citoplasmatica per Bcl-2, sia nelle cellule principali che in quelle ossifile
•Ki67 proteina nucleare, espressa in tutte le fasi del ciclo cellulare tranne G0, normalmente
espressa nelle cellule dei centri germinali delle tonsille, dalle cellule dello strato basale
dell'epidermide e dai linfociti attivati del sangue periferico,a nella proliferazione cellulare.
Permette di valutare il numero di cellule in ciclo, quindi la frazione cellulare proliferante
(TPF) delle neoplasie, strettamente collegata all’aggressività tumorale.