1° Forum FISM
Milano, 29 Marzo 2004
Etica in Sanità
Conseguenze scientifiche e sanitarie
del conflitto d’interessi
Luigi Pagliaro,
Università di Palermo
1
Conseguenze scientifiche e sanitarie
del conflitto d’interessi
“A conflict of interest is a set of
conditions in which professional
judgement concerning a primary
interest (such a patient’s welfare or
the validity of research) tends to be
unduly influenced by a secondary
interest (such as a financial gain)”
Da: Thompson DF. N Engl J Med 1993; 329:573-6
2
Conseguenze scientifiche e sanitarie
del conflitto d’interessi
1. Conflitto di interessi: conseguenze
scientifiche. Sperimentazioni
cliniche (RCTs)
2. Conflitto di interessi: conseguenze sanitarie.
RCTs  AIC; informazione  uso dei farmaci nella
pratica corrente
3
Conseguenze scientifiche e sanitarie
del conflitto d’interessi
•
•
1. Conflitto di interessi ed RCTs
Molti RCTs sponsorizzati dall’industria
esagerano l’efficacia e/o l’importanza clinica
dei farmaci dell’industria sponsor
In questi RCTs “the professional judgement
concerning a primary interest (such as….the
validity of research tends to be unduly
influenced by a secondary interest (such as
a financial gain)”
4
Conseguenze scientifiche e sanitarie
del conflitto d’interessi
% RCTs con risultati positivi
No. RCTs: 107
136
314
159; totale: 716
100
80
Sponsor
profit
Sponsor
nonprofit
60
40
20
0
Davidson
Djulbegovic
Yaphe
Kiaergard
Da: Bekelman JE & al. JAMA 2003; 289: 454-65, mod.
5
Conseguenze scientifiche e sanitarie
del conflitto d’interessi
Fattori del bias “ottimistico”: molteplici e
diversi da un RCT all’altro; p. es:
• Scelta del farmaco sperimentale
• Scelta degli end points
• Scelta del controllo (placebo o inappropriato)*
• Publication bias*
…….Altro
*
Possibili fattori principali di bias, v. Lexchin J & al.
BMJ 2003; 326: 1167-70
6
% RCTs con controllo placebo
No. RCTs 113
162
100
80
Sponsor
Profit
60
40
Sponsor
Nonprofit
20
0
Djulbegovic
Als-Nielsen
1.
Djulbegovic B & al. Lancet 2000; 356: 635-8
2.
Als-Nielsen B & al. JAMA 2003; 290:921-8
7
Publication bias
+ve RCTs;
-ve RCTs
0.1
What really happens: the -ve
RCTs are not published
*
better
Sample size
Sample size
If the -ve RCTs were
published
1
10
worse
0.1
*
better
* Pooled estimate
1
10
worse
8
Conseguenze scientifiche e sanitarie
del conflitto d’interessi
RCTs “ottimistici”:
 AIC e rimborsabilità di
farmaci di incerto beneficio clinico
aggiuntivo rispetto all’esistente
9
Conseguenze scientifiche e sanitarie
del conflitto d’interessi
1. Conflitto di interessi: conseguenze scientifiche.
Sperimentazioni cliniche (RCTs)
2. Conflitto di interessi:
conseguenze sanitarie.
Informazione  uso dei farmaci
nella pratica corrente
10
Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto
d’interessi: informazione per i medici
•
•
•
•
• Esposta al bias
“ottimistico” degli RCTs
Indipendente
• Non sempre
Congressi
indipendente; in parte
Riviste scientifiche
veicolo di promozione (1)
Linee-guida
Altro
1. Collier J & al. Lancet 2002; 360:
1405-9
.
11
Conseguenze scientifiche e sanitarie del
conflitto d’interessi: informazione per i medici
Informazione indipendente: congressi
•
Nei megacongressi di grandi Società
Scientifiche la sponsorizzazione condivisa
tra molte Ditte limita o annulla le influenze
promozionali di ciascuna
•
Sono soggetti a bias promozionale i simposi
satelliti (1) e i congressi con monosponsor
industriale
1.
Cho MK, Bero LA. Ann Intern Med 1996; 124: 485-89
12
Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto
d’interessi: informazione per i medici
Informazione indipendente: riviste (peer-reviewed)
•
•
•
1.
2.
Veicolo principale di aggiornamento e
informazione, in gran parte indipendente; ma:
Certi articoli favorevoli a una classe di
farmaci sono opera di autori che hanno
rapporti economici con la Ditta produttrice (1)
Le riviste hanno un interesse economico a
pubblicare articoli favorevoli a un farmaco per
i quali ottengono dalle Ditte ordinazioni a
pagamento di molte migliaia di reprints (2)
Stelfox HT & al. N Engl J Med 1998; 338: 101-6
Smith R. BMJ 2003; 326: 1202-5
13
Conseguenze scientifiche e sanitarie del
conflitto d’interessi: informazione per i medici
Informazione indipendente: Linee-guida
•
Non sempre di buona qualità metodologica
(1); non sempre “evidence-based” (2)
•
Influenze promozionali? Autori di lineeguida hanno rapporti economici con Ditte
farmaceutiche di cui raccomandano i
prodotti (3)
•
•
•
Grilli R & al. Lancet 2000; 355: 103-6
Giannakakis IA & al. J Clin Epidemiol 2002; 55: 545-55
Choudry NK & al. JAMA 2002; 287: 612-7
14
Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto
d’interessi: informazione per i medici
•
•
•
•
Informazione indipendente, “prefiltered”:
dal MinSal
Guida all’uso dei farmaci (dal BNF)
Guida all’uso dei farmaci nei bambini (da
Medicines for Children)
CLINICAL EVIDENCE (Cartaceo + CD-ROM) (in
italiano, dall’omonimo compendio del BMJ Publ.
Group)
Bollettino d’informazione sui farmaci
Gratuita, non influenze promozionali; ma è una
piccola parte rispetto al volume di informazioni
che arriva i medici; invio non sempre regolare
15
•
•
Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto
d’interessi: informazione per i medici
Informazione indipendente, “prefiltered”:
da ISBD (1)
Riviste (26 in Europa) che non accettano
pubblicità di farmaci
Molte valutazioni comparative tra farmaci
“nuovi” e quelli già esistenti con le stesse
indicazioni
Non influenze promozionali; in abbonamento, è
una piccola parte rispetto al volume di
informazioni che arriva i medici
1. http://www.isdbweb.org/
16
Conseguenze scientifiche e sanitarie del
conflitto d’interessi: informazione per i medici
Informazione “indipendente”
Una parte (non facilmente
riconoscibile) dell’informazione
“indipendente” è soggetta a bias
promozionale
17
Conseguenze scientifiche e sanitarie del
conflitto d’interessi: informazione per i medici
Dall’industria: informatori scientifici.
•
•
1.
2.
3.
4.
Informano i medici sui farmaci delle proprie
Ditte mettendone in maggior evidenza gli
effetti positivi rispetto ai negativi (1, 2)
Non raramente esercitano influenza decisiva
sulla prescrizione di un nuovo farmaco
( 40% dei GP, 3, 4)
Ziegler M & al. JAMA 1995; 273: 1296-8
Roughead EE & al. Aust NZ J Med 1998: 28: 306-10
McGettigan P & al. J Clin Pharmacol 2001; 51: 184-9
Prosser H & al. Family Practice 2003; 20: 61-8
18
Conseguenze scientifiche e sanitarie del
conflitto d’interessi: informazione per i medici
Dall’industria: riunioni di “aggiornamento”
terapeutico”
“Free lunch”: nei posti di lavoro o
altrove, spesso con un “opinion leader”
locale: influenzano le prescrizioni
(1-4)
1.
2.
3.
4.
Waud DR. N Engl J Med 1992; 327: 351-3
Wazana A. JAMA 2000; 283: 373-80
Dieperink MD, Drogemuller L. 2001; 285: 1443-4
Moynihan R: Who pays for the pizza? . BMJ 2003; 326: 1189-96
19
Conseguenze scientifiche e sanitarie del
conflitto d’interessi: informazione per il pubblico
Articoli su giornali non medici (1-3).
•
•
•
•
1.
2.
3.
Dedicati a farmaci nuovi ma spesso non innovativi
Informazione supersemplificata
Esagerano sistematicamente i vantaggi dei nuovi
trattamenti
Non ne chiariscono i limiti, il rischio di reazioni
avverse, e la validità delle evidenze a supporto
Moynihan R & al. N Engl J Med 2000; 342: 1645-50
Cassels A & al. Can Med Ass J (CMAJ) 2003; 168: 1133-7
Woloshin S, Schwartz LM. JAMA 2002; 287: 2856-8
20
Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto
d’interessi: informazione per i medici e per il pubblico;
strategia generale
•
•
•
“..The first step is to increase the target
audience’s awareness of a disorder and to
enlight present deficits in its treatment..
Having persuaded people of a treatment need,
the next step is to introduce the new medicine,
telling of its unique advantages
The ultimate aim is to induce clinicians to
prescribe the product and for familiarised
members of the public to ask for it” (1).
1. Collier J, Iheanacho I. The pharmaceutical industry as an
informant. Lancet 2002; 360: 1405-9
21
Conseguenze scientifiche e sanitarie del
conflitto d’interessi. Ipotesi di soluzione
RCTs:
• Implementare gli RCTs con sponsor non industriale
• Registro (nazionale, sovranazionale) degli RCTs;
ma: Sponsors do not commit to…make the designs
of clinical trial protocols available publicly at
inception, as in a clinical trials registry” (1)
• Non partecipare a un RCT se lo sponsor impone il
disegno, la proprietà dei dati e il diritto di veto
alla pubblicazione (raccomandazione sovranazionale)
1. Dickersin K, Rennie D. JAMA 2003; 290: 516-23
22
Conseguenze scientifiche e sanitarie
del conflitto d’interessi. Ipotesi di soluzione
•
Aumentare il numero delle pubblicazioni
indipendenti e favorirne la diffusione
(Ministero?)
•
Per gli autori di articoli, linee-guida, oratori
“riunioni di aggiornamento”, relatori a congressi:
dichiarare e rendere pubblici i compensi oltre
una certa soglia provenienti dall’industria
(Società Scientifiche?)
•
Per i medici: ECM per l’apprendimento dei criteri
che distinguono l’informazione indipendente dall’
”informazione”- promozione (OdM?)
23
STOP
24
Conseguenze scientifiche e sanitarie
del conflitto d’interessi
•
•
1.
2.
3.
4.
RCTs: bias “ottimistico”
Gli RCTs con risultati positivi sono più
frequenti di quanto sarebbe prevedibile in
base al principio di incertezza (1)
Gli RCTs con sponsor industriale (la maggior
parte) hanno risultati positivi più spesso
degli RCTs indipendenti (2-4)
Djulbegovic B & al. Lancet 2000; 356: 635-8
Bekelman JE & al. JAMA 2003; 289: 454-65
Als-Nielsen B & al. JAMA 2003; 290: 921-8
Lexchin J& al. BMJ 2003; 326: 1167-70
25
Conseguenze scientifiche e sanitarie
del conflitto d’interessi
% RCTs con risultati positivi
No. RCTs: 107
136
314
159; totale: 716
100
80
Sponsor
profit
Sponsor
nonprofit
60
40
20
0
Davidson
Djulbegovic
Yaphe
Kiaergard
Prob a priori dei risultati degli RCTs
(uncertainty principle)
Da: Bekelman JE & al. JAMA 2003; 289: 454-65, mod.
26
Conseguenze scientifiche e sanitarie
del conflitto d’interessi
RCTs  AIC; informazione  uso dei farmaci
nella pratica corrente
• Clopidogrel, mortalità: RRR: 18.4%;
RAR: 0.45%; NNT: 222; NNH: 250-
(Bogaty P, Brophy J. Increasing burden of treatment in acute
coronary syndrome? Is it justified? Lancet 2003; 361: 1813-6)
. Clopidogrel.. will have limited clinical benefit with
considerable risk
(Khot UN, Nissen SE. Is CURE a cure for acute coronary
syndromes? Statistical versus clinical significance.JACC 2002; 40:
1233-4)
27
Conseguenze scientifiche e sanitarie
del conflitto d’interessi
•
•
1. Conflitto di interessi e sperimentazioni
cliniche (RCTs)
Molti RCTs sponsorizzati dall’industria
esagerano l’efficacia e/o l’importanza clinica
dei farmaci dell’industria sponsor
In questi RCTs “the professional judgement
concerning a primary interest (such as….the
validity of research tends to be unduly
influenced by a secondary interest (such as
a financial gain)”
28
Is Clopidogrel Superior to Ticlopidine for the Prevention of
Stent Thrombosis ? Results of a Multicenter Study
After controlling for these potential
confounders, use of a C-containing antiplatelet regimen was associated with an
increased risk of SST (OR 2.1, 95% Cl 1.2-3.7,
p=0.006). Conclusion: Clopidogrel containing
anti-platelet regimens may be less protective
for stent thrombosis than those containing
ticlopidine.
Da: S Garattini, Clinical Trials. Roma 28 Novembre 2003
Rinaldi et al., 2001
29
Conseguenze scientifiche e sanitarie
del conflitto d’interessi
RCTs  AIC; informazione  uso
dei farmaci nella pratica corrente
• Bogaty P, Brophy J. Increasing burden of
treatment in acute coronary syndrome? Is it
justified? Lancet 2003; 361: 1813-6
Clopidogrel, mortalità: RRR: 18.4%;
RAR: 0.45%; NNT: 222; NNH: 250-
• Khot UN, Nissen SE. Is CURE a cure for acute
coronary syndromes? Statistical versus clinical
significance.JACC 2002; 40: 1233-4: Clopidogrel..
will have limited clinical benefit with considerable
risk
30
Conseguenze scientifiche e sanitarie
del conflitto d’interessi
AIC e largo uso di farmaci con incerto vantaggio
clinico aggiuntivo rispetto all’esistente
• Lowe GDO & al. Prevention of VT after major
orthopedic surgery: is fondaparinux an
advance? Lancet 2003; 362: 504-5
Fondaparinux
• Quattro RCTs (2 su N Engl J Med, 2 su Lancet)
sponsorizzati dall’industria e una meta-analisi;
tutti i lavori firmati dagli stessi 4 autori, tutti
consultant dell’industria sponsor
31
Conseguenze scientifiche e sanitarie
del conflitto d’interessi
AIC e largo uso di farmaci con incerto vantaggio clinico
aggiuntivo rispetto all’esistente
Fondaparinux
• La Revue Prescrire # 2002;22:6522-5.. n’apporte
rien de nouveau. En chirurgie orthopédique lourde…le
traitement préventif de reference reste une HBPM
• Dialogo sui farmaci # 2003;6:187-8: ..nulla di nuovo
al trattamento preventivo dei pazienti sottoposti ad
interventi di chirurgia ortopedica maggiore, per i quali
le EBPM rimangono il farmaco di riferimento
# Fanno parte della ISDB (independence from drug companies)
32
Conseguenze scientifiche e sanitarie del
conflitto d’interessi: informazione per i medici
Una informazione che esagera
l’efficacia e l’importanza clinica dei
nuovi farmaci determina pressioni
sugli organismi regolatori, ed
espansione ingiustificata delle
prescrizioni e della spesa sanitaria
33
Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto
d’interessi: informazione per i medici
•
•
•
•
•
Indipendente
Congressi
Riviste
scientifiche
Linee-guida
Pubblicazioni dal
MinSal e della
ISBD
Altro
Dall’industria
• Informatori
scientifici
• Riunioni di
“aggiornamento”
• Altro
34
Conseguenze scientifiche e sanitarie
del conflitto d’interessi. Ipotesi di soluzione
•
Implementare la diffusione delle pubblicazioni
indipendenti: del MinSal e dell’ISBD (3)
•
Congressi: autonomia dall’industria nella scelta di
temi, dibattiti, moderatori e relatori, etc
•
•
Trasparenza nei rapporti con l’industria: articoli,
editoriali, “riunioni di aggiornamento”(1), linee-guida
Prescrizioni; rapporti con gli informatori scientifici
(2); iniziative educazionali specifiche (AIDD,
Assessment Instrument for Drug Detailing (3)?
1.
2.
3.
4.
Wazana A. JAMA 2000; 283: 373-80
Longoni P. Occhio Clinico 2003; 6: 14-15
Molloy W & al. J Clin Epidemiol 2002; 55: 825-32
Herxheimer A. Austr prescr. 2002; 25: 3-4
35
Conseguenze scientifiche e sanitarie del conflitto
d’interessi: informazione per i medici
Dall’industria
• Informatori
scientifici
• Riunioni di
“aggiornamento”
• Altro
• Ogni Ditta informa
sui propri farmaci
• Ha scopi
promozionali legittimi
se è obbiettiva
• Frequente
esagerazione del
beneficio dei farmaci
36