Terapia endocrina
dei tumori
PRODUZIONE E AZIONE DEGLI ANDROGENI
LEUPROLIDE
GOSERELINA
BUSERELINA
NAFARELINA
FINASTERIDE
CETRORELIX
ABARELIX
ORGALUTRAN
CIPROTERONE
FLUTAMIDE
BICALUTAMIDE
ANALOGHI DEL LHRH
(anche noto come Gonadotropin-releasing Hormone o
GnRH)
ANTIANDROGENI
a) INIBITORI DELLA BIOSINTESI
ANTIANDROGENI
b) ANTAGONISTI RECETTORIALI
PROFILO DI ESPRESSIONE DEI
RECETTORI ESTROGENICI
ERα
mammella
utero
vagina
ERβ
SNC
sistema immunitario
apparato CV
apparato GI
rene
polmone
ossa
FATTORI DI RISCHIO PER LO SVILUPPO DI TUMORI
DELLA MAMMELLA
1) Predisposizione familiare
2) durata dell’esposizione agli estrogeni:
a)età
• età al menarca
• età alla menopausa
b)contraccezione orale
c) terapia ormonale sostitutiva
3) parti (età al momento del primo parto)
4) fattori alimentari
5) attività fisica
EFFETTI NON-GENOMICI
STRUTTURA CHIMICA DEGLI ESTROGENI E DEI SERM
(Selective Estrogen Receptor Modulators)
CYP2B6
CYP2D6
Tamoxifen
CYP2C19
CYP3A4
CYP2D6
4-Hydoxytamoxifen
CYP3A4
CYP2C19
CYP2C19
CYP1A2
CYP3A5
CYP2C9
CYP3A4
CYP3A5
CYP2D6
N-Desmethyltamoxifen
Endoxifen
Estrogen
ERα
ERα
EFFETTI MOLECOLARI DEL TAMOXIFEN E DELLA
DEPRIVAZIONE DI ESTROGENI
STRUTTURA CHIMICA DEGLI ESTROGENI E DEI SERM
(Selective Estrogen Receptor Modulators)
MECCANISMI DI RESISTENZA AI SERM IN
TUMORI ER-POSITIVI
• attivazione di ER in assenza di estrogeni;
• ipersensibilità di ER a bassi livelli di estrogeni circolanti;
• attivazione, anziché inibizione, di ER da parte dei SERM
MECCANISMI MOLECOLARI DI RESISTENZA AI SERM
IN TUMORI ER-POSITIVI
 sensibilità al ligando
1)
Mutazioni
a carico di ER
 reclutamento di co-attivatori
2) Modificazioni post-traduzionali di ER
attivazione
ligando-indipendente
MECCANISMI MOLECOLARI DI RESISTENZA AI SERM
IN TUMORI ER-POSITIVI
 sensibilità al ligando
1)
Mutazioni
a carico di ER
 reclutamento di co-attivatori
2) Modificazioni post-traduzionali di ER
attivazione
ligando-indipendente
3)  espressione di co-attivatori o downregulation di co-repressori
4) Attivazione di vie di trasduzione di segnali che dipendono da effetti
non-genomici di ER
ANTIESTROGENI STEROIDEI
Fulvestrant
(Faslodex)
INIBITORI DELLA AROMATASI
INIBITORI DELLA AROMATASI
TIPO 1: STEROIDEI (INATTIVATORI)
INIBITORI DELLA AROMATASI
Tipo 1: inibitori non competitivi
INIBITORI DELLA AROMATASI
TIPO 2: NON-STEROIDEI
INIBITORI DELLA AROMATASI
EFFETTI MOLECOLARI DEL TAMOXIFEN E DELLA
DEPRIVAZIONE DI ESTROGENI