“…ora si scatena il mare della disperazione e sempre,
sempre quel dolore, sempre quello sgomento…
…e Ivan Il’ic non poteva dimenticare…
…e restava nuovamente solo con lui;
e con lui non c’era niente da fare, fuorchè guardarlo e
agghiacciare.”
L.N. Tolstoj – La morte di Ivan IlIl’’ic
IL DOLORE CRONICO IN MEDICINA INTERNA
Corso FADOI-ANIMO
Area Vasta Sud
LINEE GUIDA NELLA TERAPIA DEL DOLORE
Dott. Pierdomenico Maurizi
Medicina del Dolore e Cure Palliative
Azienda USL 8 Arezzo
Grosseto, 30 settembre 2006
EPIDEMIOLOGIA DEL DOLORE
ITALIA - 2004 Indagine (aprile e giugno)
Intervista random 30.000 persone.
Prevalenza di dolore cronico: 13,4%
- 3/4 di loro ritengono il dolore scarsamente controllato.
La metà degli intervistati ritenevano
che il loro dolore sarebbe durato per
sempre.
Fonte: paineurope 2005
Epidemiologia del dolore
Cronico
25-30% della popolazione dei paesi
industrializzati:
70-74% degli ultrasessantacinquenni
Cronico addominale 20% della popolazione generale
Rachideo
30-40% della popolazione adulta europea
27-33% della popolazione pediatrica
Sindrome lombare
post-chirurgica
24% dei dei soggetti operati
per ernia discale
Fibromialgia
28% della popolazione giovanile
Infezioni da HIV
25% dei sieropositivi, 50% dei malati
con AIDS conclamato
Prevalenza del Dolore Cronico: studi di
popolazione
1995
Papageorgiu
(Gran Bretagna)
popolazione generale
(18-75 anni)
lombalgia
37%
1996
Mathias
(USA)
popolazione generale
(donne 18-50 anni)
dolore pelvico
cronico
15%
1998
Gureje
1999
1999
Elliot
(Gran Bretagna)
Andersson
(Gran Bretagna)
popolazione generale
in 15 Paesi del mondo
popolazione generale
(> 25 anni)
popolazione generale
dolore cronico 21,5%
dolore da più
di 3 mesi
lombalgia
cronica
47%
15-45%
(Gureye O et al, JAMA 1998)
European Federation IASP Chapter Indagine in 16 Paesi Europei
Prevalenza: 20% della popolazione generale adulta
Tempo di durata medio: > di 7 anni
1:5 > di 20 anni
Fonte: paineurope 2004
La Giornata Nazionale del Sollievo
2002: Rilevazione del dolore su 15.397 pz
ricoverati in ospedali italiani
Moderato (4-7)
42%
Grave (8-10)
24%
Assente (0)
13%
Lieve (1-3)
21 %
1a “Giornata del sollievo” 26/5/02
Ministero della Salute
Dolore e cancro
Quanto dolore?
Nella Comunità Europea
9 milioni di nuovi casi di tumore
Il dolore è presente
nella fase iniziale della malattia
30-40% dei pazienti
nella fase terminale della malattia
60-80% dei pazienti
in ogni stadio clinico 47%
durante le cure 51%
fase avanzata 72%
Nonostante le cure attuali i malati di tumore hanno
Dolore moderato o grave 40-50%
Dolore molto grave 25-30%
Prevalenza dei tipi di dolore nel paziente
oncologico
Nocicettivo “puro”
49%
Neuropatico “puro”
10%
MISTO
41%
Quindi in 1 caso su 2 di dolore
oncologico va trattata una
componente neuropatica.
Pazienti con dolore
Fase di malattia avanzata/terminale 111.300 (70%)
Prevalenza del dolore neuropatico 30%
Pari a 33.339 pazienti
Caraceni A. et al, Pain 1999
Dolore e AIDS
Persone infette da HIV
Dolore presente nel
23% degli asintomatici
55,6% AIDS correlato
80% AIDS conclamato
(Singer Pain 1993; 54 (1) 15-19)
Ricoveri
ospedalieri
50% necessità di cure per il dolore
30% il dolore è il sintomo primario
30% sono Sindromi da Neuropatie Sensoriali Periferiche
(Lebovitz Clin J Pain 1989, 5: 245 -8)
Il Dolore grave
“… Il paziente con dolore “Tragico” non è
necessariamente
la persona malata di cancro, come è invece nell’opinione
corrente, spesso anche fra gli addetti ai lavori
Variabilità tra i due sessi
Morbosità femminile per Dolore Acuto e Cronico
Gravità di patologia
Review su 105 Studi Epidemiologici
• La sensibilità neurobiologica al dolore è diversa
per la popolazione femminile
• L’attenzione medica al dolore femminile è inferiore
(Unruth Pain 65 (96) 123-167 / Mc Donald Res Nurs Health 17 (94) 45-49)
Il Dolore nel paziente anziano
UK 463 pazienti con Dolore significativo1
Assistenza Domiciliare/ ospedali geriatrici
• 63% - 65 e 74 anni
• 74% - 75 e 84 anni
Interferenze significative
•50%: sonno / mobilità / postura
•Almeno un terzo dei pz associava la
sensazione di depressione con il dolore
•
30%: Comunicazione / Cognizione
Francia in un campione di anziani
istituzionalizzati
il 24% avvertiva dolore costantemente21 Jenq GY et al. Timing in the communication of pain among
Il dolore cronico affligge
il 74,4% dei soggetti >65 anni3
nursing home residents, nursing staff and clinicians.
Arch Intern Med 2004; 164: 1508-1512.
2 Ferrell BA,1990
3 Brochet, 1991
Sintomi somatici
e Mild dementia
Nelle prime fasi del
decadimento
cognitivo i pazienti
lamentano più
sintomi somatici
> dolori
> dolori che non avevano
mai lamentato prima
Cognition and the perception of physical
symptoms in the community-dwelling elderly.
Frisoni GB, Fedi V, Geroldi C, Trabucchi M.
I pazienti
affetti da
AD
non differiscono
dai soggetti normali
nella
percezione e soglia
del dolore,
mentre presentano
un netto incremento nella
tolleranza al dolore.
Benedetti F, et al.
Pain threshold and tolerance
in Alzheimer’s disease.
Pain 1999; 80 (1-2): 377-82
Dolore nei Soggetti Anziani - Oncologici
Studio multicentrico retrospettivo in pz anziani
istituzionalizzati:
- Dolore quotidiano: 25-40% dei pz oncologici
- Nessun trattamento: 26%
- Morfina o equivalente: 26% (4000 pz totali)
- Il 13% di pz > 85 aa riceve trattamento
vs 38% di pz 65-74 aa
Bernabei R et al, JAMA 1998
Il Dolore non trattato: COMPLICANZE
Possibile cronicizzazione
Squilibrio del metabolismo muscolare
Complicanze polmonari e vascolari
Possibile cronicizzazione
Contrazione della diuresi ed ileo
Prolungata immobilizzazione
Prolungata ospedalizzazione
Ritardata riabilitazione
Impatto psicologico negativo e riduzione della qualità di vita
1 Coda B. Considerazioni basilari sul dolore acuto. In Bonita’s Managment of Pain. pg 223-240
2 Korttila K. Eur J. Anaest. 2002; 19 Suppl-25, 21-23
Incidenza e Costi
I costi da disabilità per Dolore
sono altissimi
• Stati Uniti: 50-100 miliardi
di dollari / anno
Frymore - Orthop. Clin. N. Am.’91; 22: 263-71
• Regno Unito: 680 milioni di
sterline / spese sanitarie
52 milioni di sterline /
giornate
di lavoro perse
(Evans 93)
• Paesi Bassi: 10.000 nuovi
casi/ anno di disabilità per
dolore
(Anderson Clin J Pain) (1993) 174-182
La valutazione dell’ invalidità
correlata al dolore costituisce
sostanzialmente una sfida, in
quanto si tratta della ragione più
comune di invalidità lavorativa,
genericamente intesa, e della più
soggettiva.
Talvolta sembra di trovarsi di
fronte al dilemma di avere un
compito troppo difficile da
svolgere,
ma troppo importante da
abbandonare
La prevenzione della cronicità e della
disabilità
I pazienti con dolore cronico manifestano
significative patologie concomitanti
Difficoltà di dormire
Mancanza di energia
Sonnolenza
Difficoltà di concentrazione
Depressione
Ansia
Scarso appetito
0
10
20
30
40
50
60
70
% di pazienti con disturbi da moderati a molto gravi (n=126)
Modificata, da:” Rosberg et al. Eur J Pain. 2001;5:379-389”
La qualità percepita
femmine
maschi
Cosa desideri adesso per provare sollievo
Sentire meno dolore
Presenza di persone care
Ricevere informazioni chiare sulle cure
Ricevere sostegno psicologico
Ricevere aiuto morale
Ricevere assistenza sanitaria a casa
Ricevere aiuto economico per le cure
Luogo di cure più confortevole
Dare un senso alla mia sofferenza
Comunicare la mia sofferenza
Essere più libero nel prendere decisioni per le cure
0,0
10,0
20,0
30,0
40,0
50,0
60,0
70,0
Dolore e comorbidità
Ansia
283 pazienti valutati in Centri per il dolore1
- 63% con sintomi significativi di ansia (DSM-III)
- 56% con sintomi significativi di depressione (DSMIII)
Depressione
71 pazienti con dolore lombare cronico2
- 44% con depressione maggiore,
- 11% con depressione minore (SADS-L)
1. Fishbain DA et al. Pain 1986;26:181-197
2. Krishnan KR et al. Pain 1985;22:279-287
Dolore
e comorbidità
Dolore e depressione
La sofferenza nel paziente con Dolore
Cronico
Dolore Nocicettivo
Dolore
Acuto
Rapporti con la famiglia:
crisi di credibilità
Dolore Neuropatico
Dolore
CRONICO
Sofferenza
Influenze sociali:
• perdita del lavoro
• invalidità fisica
•difficoltà economiche
Raffaeli W.- ISAL 1998 - modifica da Dolore Totale da cancro
Il Linguaggio Silenzioso
DOLORE: Fragilità Indotta
DOLORE
Alto rischio di
ospedalizzazione
istituzionalizzazione
Comorbilità
grave
FRAGILITÀ
Rischio o presenza
di dipendenza
funzionale
Stato
Socio-ambientale
critico
Polifarmacoterapia
complessa
Anziani e consumo di farmaci
25-30% della spesa farmaceutica
60-90% assume in media da 2 a 4 differenti farmaci
Mediamente 13 prescrizioni annue
Consumo di farmaci 3 volte superiore rispetto ai
giovani/adulti
Una prescrizione eccessiva di farmaci può portare ad
un aumento della morbilità piuttosto che ad un
miglioramento della qualità di vita
Prevalenza di uso di farmaci nell’anziano
Geriatric-Gastroenterology Study Group
3154 pazienti, M=1246, F=1908, età media=74.4,
Prevalenza di uso farmaci:Range=65-98
96.4%, n° di farmaci/persona: 3.06
70
Cardiovascolari
67
33,4
FANS + ASA
25,8
30,4
Neuro-psichiatrici
19
*
*
21,6
19,5
Gastrointestinali
12,3
Antiaggreganti
17,2
*p=0.0001
*
Maschi
10,3
12,6
Pneumologici
0
10
20
30
40
%
50
60
70
Femmine
80
Pilotto, Drugs Aging 2003; 20:701-10
ADR responsabili di Ricovero in Ospedale
LO STUDIO GIFA
28.411 Pazienti Anziani, 81 Ospedali in Italia, 1988-1997
964 CASI
18,7
DIGOXINA (28),
FANS (22),
Ca++ Antagonisti (20),
ANTIBIOTICI (17)
20
18
16
14
9,4
12
8,9
% 10
8
6
4
2
0
Gastrointestinali Metaboliche
Onder, JAGS 2002; 50: 1962-8
Emorragie
DIURETICI (38),
Ipoglicemizzanti Orali(19),
INSULINA (15),
CORTICOSTEROIDI (10)
•ASA-Antiaggreganti (40)
•FANS (20)
ANTICOAGULANTI (9)
CORTICOSTEROIDI (9)
Incidenza di ADR in pazenti ospedalizzati:
meta-analisi di 39 studi prospettici negli USA,1966-1996
62.480 pazienti: Prevalenza ADR severe=6.7%, ADR fatali=0.32%
≈ 6.7% ≈
15
ADR-In
ADR avvenute in
pazienti mentre erano
ricoverati in ospedale
10,9
10
4,7
%
5
0
ADR-In
ADR-Ad
ADR-Ad
ADR che hanno
indotto ricovero
in ospedale
Lazarou, JAMA 1998; 279:1200-5
DECESSI causati da ADR in Ospedale:
analisi prospettica per 6 mesi di 18.820 pazienti
28 casi: 0.15% di tutti i ricoveri, 2 Ospedali in UK
20
18
16
14
12
% 10
8
6
4
2
0
Aspirina (13), FANS (6),
Dipiridamolo (2), SSRI (2),
Warfarin(1), Steroidi (1)
17,0
5,0
5,0
Emorragia Insufficienza Emorragia
Perforazione Renale
cerebrale
GI
Diuretici (5), ACE-inibitori (4),
Calcio carbonato (1)
Aspirina (4), Warfarin (2),
FANS (1)
Pirmohamed, BMJ 2004; 329: 15-19
Prevalence of potentially inappropriate
medication use in Europe according to
Beers 2003 Criteria
2.707 elderly home care patients aged > 65 years
Overall Inappropriate drug prescriptions = 16.9%
30
Fialova, JAMA
2005;293:1348-58
25
20
%
15
25,7
25,3
10
20,3
15,1
14,7
13,5
5
12,6
5,8
0
Italy
Czech Rep
Finland
Iceland
Norway
U.K.
Holland
DK
Use of inappropriate prescription
drugs by older people
3,234 elderly subjects aged > 65 years
Inappropriate drug prescriptions = 21%
16
Inappropriate
Appropriate
14
12
10
% 8
0,5
1
8,5
8,7
7,5
8
6
4
0,9
2,5
6,5
4,2
2
2
4
4
3,5
0
Digoxin
CCB
ACE
Inhib.
H2B
NSAID
BZD
AD
Drug class
Hanlon, JAGS 2002; 50:26-34
ADR severe responsabili di Ricovero in Ospedale
suddivise per Classe di Farmaci (STUDIO GIFA)
7
ACE-inibitori
8
Insulina
10
Antipsicotici
11
Ca++Antagonisti
12
Steroidi
13
Antibiotici
Antineoplastici
14
Digoxina
14
17
Diuretici
ASA - Antiaggreganti
22
27
FANS
0
5
10
15
20
25
30
Onder, JAGS 2002; 50: 1962-8
Frequency of ADEs by Drug Class
in 30.397 Older Ambulatory Persons
Ansiolytics
Antidepressants
3
3,6
Opioids
Steroids
PREVENTABLE ADEs
NONPREVENTABLE ADEs
4,5
1,5
6,7
4,2
2,6
6,3
Hypoglycemics
10,9
5,2
Anticoagulants
7,1
10,2
NSAID
Diuretics
Antibiotics
15,4
10,4
22,1
10
3,1
19,1
24,5
Cardiovascular
0
5
10
15
20
25
26,6
30
Gurwitz, JAMA 2003; 289: 1107-16.
Risk Factors for ADEs in 1229 Older
patients
1.5
Age > 80 years
Comorbidity:
2.3
1-2
5.2
3-4
7.5
≥5
N° of Drugs
7
2.4
5-
3.1
>
Diuretics
8
2.0
NSAIDs
2.0
Anticoagulant
3.0
6.0
Anti-seizure
Field, JAGS 2004; 52: 1349-54
0.2
1
4
8
1
Fattori di rischio di ricovero per emorragia
digestiva in 5.888 anziani
Età 65-69
3.3
Età ≥ 80
Comorbilità
2.0
IADL Limit.
1.9
2.9
Farmaci  7
2.6
Anticoagulanti
0.5
1
2
3
4
Kaplan, JAGS 2001; 49: 126-33
Modalità di utilizzo di FANS
in anziani con emorragia digestiva
75
60
53,8
45
%
28,2
30
17,9
15
0
Occasionale
Acuto
Cronico
Pilotto, Dig Dis Sci, 1997; 42:586-91
Interazioni tra IPP ed Altri Farmaci
IPP
Omeprazolo
Interazione che provoca un
aumento dei livelli del
farmaco
Fenitoina (CYP2C9)
diazepam (CYP2C19)
warfarin (CYP2C9)
Interazione che provoca una
diminuzione dei livelli del
farmaco
-
Lansoprazolo
-
Teofillina (CYP1A2)
Pantoprazolo
-
-
Rabeprazolo
Diazepam (CYP2C19)
-
Esomeprazolo
Fenitoina (CYP2C9)
diazepam (CYP2C19)
warfarin (CYP2C9)
-
Dekel et al, Drugs 2004; 64: 277-295 (modificato)
Uso di SSRI e rischio di
sanguinamento GI
26.005 pz in trattamento con antidepressivi
Danimarca, 1991-1995
Rischio
Relativo
95% IC
Antidepressivi Non-SSRI
2.3
1.5 - 3.4
SSRI
3.6
2.7 - 4.7
SSRI + Basse Dosi ASA
5.2
3.2 - 8.0
SSRI + FANS
12.2
7.1 - 19.5
Dalton, Arch Intern Med 2003; 163: 59-64
Benzodiazepine use and hip fractures in the elderly
Cohort members=125.203, hip fractures=2.312
No BZD
1.24
Any BZD
1.13
Long half-life
BZD
Short half-life
BZD
1.27
2.05
New BZD ≤ 15
days
Continued
BZD
1.18
0.2
1
1.5
2
2.5
Wagner, Arch Intern Med 2004; 164: 1567-72
tipologia del dolore
superficiale
NOCICETTIVO
SOMATICO
profondo
DOLORE
VISCERALE
PERIFERICO
NEUROPATICO
CENTRALE
DOLORE NOCICETTIVO
• diminuisce nel tempo dal
momento dell’insulto
• elevata sensibilità al
trattamento con FANS e
oppioidi
DOLORE NEUROPATICO
persiste per periodi prolungati
indipendentemente dal
processo di guarigione
spiacevolezza/dolore
non risponde al trattamento con
FANS e può non rispondere
agli oppioidi
SCALA OMS
per il dolore cronico
LIBERTA’ DAL DOLORE
!?
OPPIOIDI per dolore moderato-severo
± NON OPPIOIDI ± ADIUVANTI
3
DOLORE CHE PERSISTE O CRESCE
OPPIOIDI per dolore lieve-moderato
± NON OPPIOIDI ± ADIUVANTI
DOLORE CHE PERSISTE O CRESCE
NON OPPIOIDI ± ADIUVANTI
2
1
1° gradino:
PARACETAMOLO
Meccanismo d’azione:
Il Paracetamolo diversamente dai FANS, è dotato di una spiccata
attività inibitoria sulle cicloossigenasi cerebrali ma non inibisce
la sintesi periferica delle prostaglandine.
Il Paracetamolo possiede una potenza analgesica paragonabile all’acido
acetilsalicilico e risulta essere un efficace analgesico quando viene
utilizzato per dolore di origine non infiammatoria.
Dosaggio: PO, 1000mg (6-12 mg kg) ogni 4/6 ore, dose max 4g die
Farmacocinetica: Inizio dell’azione analgesica: PO, 5-30 min,
Picco d’effetto analgesico: PO, 0,5-2,0 ore,
durata d’azione analgesica: PO, 3-7 ore
Effetti collaterali: Anemia, danno renale, disturbi gastrointestinali,
cianosi, metaemoglobinemia, necrosi epatica, nausea, vomito, dolore
addominale, eccitazione, delirio, ipotensione, ecc.
Antidoto: N-acetilcisteina: PO 70mg ogni 4 ore per 17 dosi
FANS
attività
antiinfiam
matoria
attività
analgesica
attività
antipiretica
ASPIRINA
++
++
ACETILSALICI
LATI
++
PARACETAMO
LO
vie di somministrazione
per
os
im
ev
rettale
durata
effetto
(ore)
dose
die
(mg)
++
sì
no
no
sì
4
4000
++
+++
sì
sì
sì
sì
4
8000
+
++
++
sì
sì
sì
sì
4
4000
KETOROLAC
++
++++
++
sì
sì
sì
sì
6
120
DICLOFENAC
+++
+++
+
sì
sì
no
sì
3
200
IBUPROFENE
++
+++
++
sì
sì
no
sì
4
3200
KETOPROFENE
++
+++
++
sì
sì
sì
sì
3
300
NAPROXENE
+++
+++
+
sì
no
no
sì
7
1250
METAMIZOLO
++
+++
++
sì
sì
sì
sì
6
3000
NIMESULIDE
++
+++
++
sì
no
no
sì
7
400
Trattamento farmacologico: 1° gradino
FANS
“classici” e selettivi anti-COX2
BLOCCO
CICLOOSSIGENASI
AZIONE
ANTIINFIAMMA
TORIA
inibizione produzione
di prostaglandine e
trombossani
EFFETTI
COLLATERALI
Le prostaglandine non sono solo mediatori dell’infiammazione, ma
esercitano molti effetti protettivi sull’organismo.
I trombossani sono i responsabili della fisiologica aggregazione
piastrinica.
EFFETTI COLLATERALI DEI FANS
 disturbi gastrointestinali (nausea, epigastralgia,
ulcere, emorragie)
 alterazioni funzionalità renale
 reazioni pseudoallergiche o allergiche
 alterazioni funzionalità piastrinica
 alterazioni ematopoietiche
Inoltre …
alto rischio di interazione con altri farmaci (anticoagulanti orali e
antidiabetici orali) per elevato legame alle proteine plasmatiche
aumentato rischio di patologia gastrointestinale in associazione con i
corticosteroidi
ACIDO ARACHIDONICO
FANS
COX 1
COX 2
COXIBs
PG costitutive
con effetti fisiologici
(stomaco, rene, piastrine)
GASTROLESIVITA’
PG indotte
pro-infiammatorie
ATTIVITA’ INFIAMMATORIA
I FANS producono lesioni a carico del tratto GI
attraverso un meccanismo identico a quello
con cui esercitano la loro azione antinfiammatoria
Effetti Indesiderati
Effetti Desiderati
Effetto
antinfiammatorio
Effetto
analgesico
Effetto
antipiretico
Tratto
Gastrointestinale
Inibizione
della Sintesi
delle
Prostaglandine
Emostasi
Rene
effetti delle PG
sullo stomaco
effetti delle PG
sul rene
PGE2
PGE2
PGI2
PGD2
•  secrezione HCl
•  flusso ematico renale
• secrezione di muco
•  filtrazione glomerulare
•  secrezione di bicarbonato •  produzione renina
•  flusso ematico alla mucosa
( escrezione di potassio)
La NEFRITE INTERSTIZIALE da FANS è correlata ad allergia,
non si spiega con il blocco della cicloossigenasi
L’ASMA da FANS è una REAZIONE PSEUDOALLERGICA
(fino al 10% di pz atopici può presentare questa intolleranza
farmacologica)
Causa =  sintesi di leucotrieni
Rischio di ulcera peptica in 3111 anziani
Età media= 80.2 anni, range=65-102 anni
USO DI FANS= n° 676
RR
ASA < 300
ASA > 300
Nimesulide
Ketorolac
Ketoprofen
Piroxicam
Diclofenac
Due FANS
1,95
3,3
2,6
7,0
7,1
7,2
8,3
10,5
CONTROLLI= n°2435
95% CI
1.40-2.75
1.60-6.80
1.09-6.40
3.60-13.8
2.90-17.2
2.80-18.6
4.50-15.6
3.40-20.5
Pilotto, Aliment Pharm Ther 2004; 20: 1091-7
Rischio relativo di emorragia e/o
perforazione: metanalisi di 5 studi
LOW DOSE
RR 95% CI
HIGH DOSE
RR 95%CI
 IBUPROFENE
(1200 - 2400 mg)
1.6
0.8 - 3.2
4.2
1.8 - 9.8
 NAPROXENE
(500 - 1000 mg)
3.7
1.7 - 7.7
6.0
3.0 - 12.2
 INDOMETACINA
(75 - 100 mg)
3.0
2.2 - 4.2
7.0
4.4 - 11.2
Henry, BMJ 1996; 312: 1563-6
FANS e Patologia Gastrointestinale
Rischio Relativo di sanguinamento
FANS
Odds Ratio (95% CI)
Ibuprofene
2.0 (1.4 - 2.8)
Diclofenac
4.2 (2.6 - 6.8)
Naproxene
9.1 (5.5 - 15.1)
Indometacina
11.3 (6.3 - 20.3)
Piroxicam
13.7 (7.1 - 26.3)
Ketoprofene
23.7 (7.6 - 74.2)
Langman MJ et al., Lancet 1994; 343: 1075–1078
FANS e Patologia Gastrointestinale
Rischio di sanguinamento dose-correlato
Dose/die(mg)
OR (95% CI)
Paracetamolo
< 2000
2000-3999
≥ 4000
1.2 (1.0, 1.4)
1.2 (0.8, 1.7)
1.0 (0.5, 1.9)
Ibuprofene
< 1200
1200-1799
≥ 1800
1,1 (0.6, 2.0)
1.8 (0.8, 3.7)
4.6 (0.9, 22.3)
Diclofenac
< 75
75-149
≥ 150
2.2 (0.8, 5.8)
3.2 (1.9, 5.5)
12.2 (5.6, 26.7)
Piroxicam
≤ 10
11-20
≥ 21
9.0 (2.1, 39.2)
12.0 (6.5, 22.1)
79.0 (9.9, 931.8)
Hawkey et al, Gut 52:600-608, 2003
L’Aspirina determina un rischio GI, anche quando è presa
a basse dosi o in formulazioni tamponate o enteriche
RR globale da ASA
Aspirina normale
Aspirina Tamponata
Aspirina Entericcoated
0
1
2
3
4
5
6
Rischio Relativo di serie complicanze Gastrointestinali
Garcia Rodriguez et al 2001
Rischio di emorragia digestiva in pazienti anziani
trattati con Coxibs o FANS non-selettivi
43.969 in terapia con FANS vs 100.000 controlli
Età  65 anni, Apr 2000-Mar 2001, Ontario (Canada)
RR
1,0
95% CI
0.7 - 1.6
1,9
1.3 - 2.8
DICLOFENAC +
MISOPROSTOL
(N° 5.087)
3,2
1.6 - 6.5
FANS non-selettivi
(N° 5.391)
4,4
2.3 - 8.5
CELECOXIB
(N° 18.908)
ROFECOXIB
(N° 14.583)
Mamdani, BMJ 2002; 325: 624-9
Rischio Cardiovascolare associato all’uso
di Inibitori Cox-2 (Coxibs)
Tre trials randomizzati, doppio-cieco, controllati vs placebo
Eventi
RR
95% CI
Rofecoxib 25 mg
N° 2.586
Eventi CV maggiori:
IM,Ictus,TIA,TVP,EP
1.92
1.19-3.11
Celecoxib 200-400 mg
N° 2.035
Morte CV:
IM, Ictus,CHF
3.40
1.4-7.8
Parecoxib IV+Valdecoxib
O
N° 1.671
Bresalier, NEJM 2005; 352
Eventi CV
maggiori:
IM, Ictus,
Embolismo
Solomon, NEJM 2005; 352
1.90
1.7 - 2.1
Nussmejer, NEJM 2005; 352
Incidenza di edema e ipertensione arteriosa
con celecoxib, rofecoxib, diclofenac, ibuprofene e
naprossene nei trial CLASS e VIGOR
Studio CLASS
Celecoxib
Diclofenac
Ibuprofene
Dose
800 mg/die
150 mg/die
2400 mg/die
3987
1996
1985
Edemi periferici
2,8 - 2,9%
3,4 - 3,5%
3,4 - 3,5%
Ipertensione
1,6 - 1,7%
2,1 - 2,3%
2,1 - 2,3%
Studio VIGOR
Rofecoxib
Dose
50 mg/die
Naprosse
ne
1000 mg/die
N° pazienti
4047
4029
Edemi periferici
3,4%
3,0%
Ipertensione
8,0%
5,0%
N° pazienti
Appel GB, Clin Exp Rheum, 2001
Incidenza di IMA da FANS e Coxib
Eventi
RR (95% IC)
P
Ibuprofene
190
0,91 (0,78 - 1,06)
N.S.
Naproxene
245
0,93 (0,82 - 1,06)
N.S.
Celecoxib
74
0,96 (0,76 - 1,21)
N.S.
Rofecoxib < 25 mg
55
1,03 (0,78 - 1,35)
N.S.
Rofecoxib > 25 mg
13
1,70 (0,98 - 2,95)
0,058
Eventi
RR (95% IC)
P
Ibuprofene
52
1,01 (0,77 - 1,33)
N.S.
Naproxene
72
0,92 (0,73 - 1,16)
N.S.
Celecoxib
55
0,88 (0,67 - 1,16)
N.S.
Rofecoxib < 25 mg
47
1,02 (0,76 - 1,37)
N.S.
Rofecoxib > 25 mg
12
1,93 (1,09 - 3,43)
0,024
Utilizzatori abituali
Nuovi utilizzatori
Ray WA et al., The Lancet, 2002
DIFFERENZE TRA DIVERSI FARMACI
ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI
LE REVISIONI SISTEMATICHE DI STUDI CONTROLLATI E
RANDOMIZZATI
A
OGGI
DISPONIBILI
DOCUMENTATO
DIFFERENZE
NON
HANNO
SIGNIFICATIVE
NELLA
EFFICACIA DEI DIVERSI FARMACI ANTINFIAMMATORI NON
STEROIDEI
O
TRA
DIVERSI
DOSAGGI
FARMACO.
CLINICAL EVIDENCE 2001
DELLO
STESSO
I FARMACI ANTINFIAMMATORI: FANS
Non vi è evidenza , finora, che gli Inibitori Selettivi della
Cicloossigenasi –2 (Coxib) presentino vantaggi terapeutici
sostanziali nel trattamento del dolore cronico.
Sono quindi necessari ulteriori studi clinici per definire il ruolo dei
nuovi fans rispetto ai “vecchi”nel dolore maligno.
Vi è dibattito, in letteratura, sul fatto se il trattamento con fans
debba essere proseguito anche con i farmaci del II e III gradino, con
l’effetto di poter utilizzare dosaggi ridotti di oppioidi con azione
sinergica sul dolore, in particolare quello meno sensibile agli
oppioidi.
Di converso, in pazienti politrattati, un farmaco in più può
contribuire ad aumentare le tossicità iatrogene.
Clinical evidence, 2001
•GLI EFFETTI POSITIVI DEI FANS
SIMILI.
SEMBRANO ESSERE
•LE UNICHE METANALISI CHE HANNO DIMOSTRATO LA
MAGGIOR EFFICACIA DI UN FARMACO RISPETTO AD UN
ALTRO ERANO QUELLE “SPONSORIZZATE” DALLE INDUSTRIE
FARMACEUTICHE
•SEMBRA ESSERCI IMPORTANTI DIFFERENZE IN TERMINI DI
EVENTI AVVERSI TRA I VARI FARMACI ANTIINFIAMMATORI
NON STEROIDEI.
CLINICAL EVIDENCE 2001
FANS:
RISCHIO RELATIVO DI EVENTI
AVVERSI GASTROINTESTINALI
RISCHIO PIÙ
ROFECOXIB.
BASSO:
COX2
SELETTIVI:
CELECOXIB,
BASSO RISCHIO (NON COX 2 SELETTIVI): IBUPROFENE 1,
ASPIRIN 1.6, DICLOFENAC 1.6, SULINDAC 2.1, NABUMETONE,
ETODOLAC.
MEDIO RISCHIO: DIFLUNISAL
INDOMETACINA 2.4
ALTO RISCHIO:
FLURBIPROFENE
PIROXICAM
2.2,
3,8
NAPROXENE
2.2
,
KETOPROFENE
4,2
,
BMJ 1997, “Variability in risk of gi complication:results of a
collaborative meta-analysis”
Achille Caputi, Presidente della Società Italiana di Farmacologia:
“Il 6,5% delle ospedalizzazioni, casistica australiana,
è dovuto a reazioni avverse dei farmaci.
• Al primo posto vengono i FANS, medicinali da banco.
• Nei consumatori abituali raddoppiano il rischio di
ritenzione idrica acuta.
• In soggetti trattati con ACE-inibitori possono raddoppiare
il rischio di insufficienza renale.
• Coloro che assumono diuretici raddoppiano la possibilità di
insufficienza cardiaca.”
www.cartadelfarmaco.it
G.U. 01/06/06
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINAZIONE 22 maggio 2006
Modifica degli stampati di specialità medicinali,
appartenenti alla categoria dei FANS non selettivi
(diclofenac, etodolac, ibuprofene, indometacina,
ketoprofene, meloxicam, nabumetone, naprossene,
nimesulide e piroxicam)
Art. 1. 1. “E’ fatto obbligo a tutte le aziende….di
integrare gli stampati secondo quanto indicato
nell’allegato 1…”
Allegato 1.
SICUREZZA GASTROINTESTINALE DEI FANS
Sezione 4.3 Controindicazioni
Storia di emorragia gastrointestinale o perforazione relativa a precedenti trattamenti
attivi o storia di emorragia / ulcera peptica ricorrente (due o più episodi distinti di
dimostrata ulcerazione o sanguinamento).
Sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego
L’uso di ….deve essere evitato in concomitanza di FANS, inclusi gli inibitori
selettivi della COX-2.
Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della dose minima
efficace per la durata di trattamento più breve possibile che occorre per controllare i
sintomi.
Anziani: I pazienti anziani hanno un aumento della frequenza di reazioni avverse ai
FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali che possono essere fatali.
Emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione: durante il trattamento con
tutti i FANS, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di
gravi eventi gastrointestinali, sono state riportate emorragia gastrointestinale, ulcerazione e
perforazione, che possono essere fatali.
Negli anziani e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia
o perforazione, il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione è più
alto con dosi aumentate di FANS. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la più
bassa dose disponibile. L’uso concomitante di agenti protettori (misoprostolo o inibitori di
pompa protonica) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti che
assumono basse dosi di aspirina o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi
gastrointestinali.
Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire
qualsiasi sintomo gastrointestinale inusuale (soprattutto emorragia gastrointestinale) in
particolare nelle fasi iniziali del trattamento.
Cautela deve essere prestata ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che
potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, come corticosteroidi orali,
anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti
antiaggreganti come l’aspirina.
Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale in pazienti che
assumono…il trattamento deve essere sospeso.
I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con una storia di
malattia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) poiché tali condizioni possono
essere esacerbate.
SICUREZZA CARDIOVASCOLARE DEI FANS
Sezione 4.3 Controindicazioni
Grave insufficienza cardiaca.
Sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego
Occorre cautela nei pazienti con una storia di ipertensione e/o
insufficienza cardiaca, poiché, in associazione alla terapia con FANS,
sono state riportate ritenzione idrica ed edema.
Sezione 4.8 Effetti indesiderati
Edema, ipertensione e insufficienza cardiaca sono state riportate in
associazione al trattamento con FANS.
KETOROLAC SALE DI TROMETAMOLO
TORADOL, LIXIDOL
Indicazioni per via I.M. o E.V.
1. Trattamento a breve termine (massimo 2 giorni) del dolore
acuto post-operatorio di grado moderato-severo
2. Dolore dovuto a coliche renali
Controindicazioni:
1. Dolore lieve o di tipo cronico
2. Sindrome completa o parziale di poliposi nasale, angioedema, broncospasmo
3. Asma
4. Ulcera peptica o sanguinamento gastroenterico pregressi, in atto o sospetti
5. Sanguinamento cerebrovascolare pregresso, in atto o sospetto
6. Ipovolemia o disidratazione
7. Insufficienza renale di grado moderato o grave (creatinina sierica > 1,8 mg/dl)
8. Cirrosi epatica o epatiti gravi
9. Diatesi emorragica
10. Disordini della coagulazione
11. Pazienti che hanno subito interventi chirurgici ad alto rischio emorragico o
emostasi incompleta
12. Pazienti in terapia anticoagulante
13. Trattamento concomitante con: altri FANS, sali di litio, probenecid, pentossifillina
Controindicazioni:
14. Pazienti in terapia diuretica intensiva
15. Profilassi analgesica chirurgica e durante gli interventi chirurgici, perché
inibisce la funzione piastrinica ed aumenta il rischio di sanguinamento
16. Bambini e adolescenti di età inferiore ai 16 anni
17. Gravidanza
18. In prossimità del parto e durante il parto
19. Allattamento
Interazioni:
FANS: > effetti collaterali
METOTRESSATO: < clearance del metotressato
LITIO: < clearance litio
FUROSEMIDE: < azione diuretica
PENTOSSIFILLINA: > rischio di sanguinamento
PROBENECID: < clearance del probenecid
In una sacca per fleboclisi per somministrazione E.V.
è COMPATIBILE con
•Aminofillina
•Xilocaina
•Morfina
•Meperidina
•Dopamina
•Insulina
•Eparina
In una siringa, NON PUO’ ESSERE MISCHIATO a:
•Morfina
•Meperidina
•Prometazina
•Idrossizina
Posologia e modalità di assunzione
SOLUZIONE INIETTABILE: non deve essere somministrata per
via epiduraleo intratecale, perché contiene etanolo.
VIA PARENTERALE: la durata della terapia non deve superare
i 2 giorni in caso di somministrazione in bolo e 1 giorno in caso
di somministrazione continua.
La dose somministrata deve essere la più bassa dose efficace
in relazione alla severità del dolore e alla risposta del paziente.
Posologia e modalità di assunzione:
SOMMINISTRAZIONE INTRAMUSCOLARE:
Adulti: iniziare con 10 mg, seguiti da 10-30 mg da ripetersi ogni 4-6 ore,
secondo necessità, fino ad un massimo di 90 mg/die, utilizzando la dose minima
efficace. La durata della terapia non deve superare i 2 giorni. Nel giorno di
passaggio dalla terapia parenterale a quella orale, non deve essere superata la
dose totale giornaliera di 90 mg, ricordando che la dose orale massima non deve
superare i 40 mg. La dose deve essere adeguatamente ridotta nei soggetti con
peso < 50 Kg.
Anziani (>/= 65 anni): la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico,
che dovrà valutare un’eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati. La dose
massima giornaliera non deve comunque superare i 60 mg/die.
Bambini: la sicurezza e l’efficacia nei bambini non è stata stabilita. L’uso del
farmaco è pertanto controindicato al di sotto dei 16 anni.
Posologia e modalità di assunzione:
SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA: l’uso endovenoso del prodotto
è riservato agli ospedali e alle case di cura.
Adulti: in situazioni di dolore acuto intenso (es. terapia d’attacco del dolore post
operatorio), è consigliata una dose iniziale di 10 mg, seguita da dosi di 10-30 mg
che possono essere ripetute, in caso di necessità, dopo 4-6 ore, utilizzando la dose
minima efficace. Se necessario, il trattamento può proseguire ad intervalli maggiori;
non deve comunque essere superata la dose giornaliera di 90 mg.
Anziani (>/= 65 anni): la dose massima giornaliera non deve comunque superare
i 60 mg.
Bambini: la sicurezza e l’efficacia nei bambini non è stata stabilita. L’uso del
farmaco è pertanto controindicato al di sotto dei 16 anni.
Coliche renali: la posologia consigliata è 1 fiala da 30 mg per IM e/o EV.
Farmaci oppioidi:
dosi equianalgesiche e durata d'azione
OPPIOIDE
DOSI EQUIANALGESICHE A
10 mg DI MORFINA IM/SC
IM/SC (mg)
morfina
codeina
tramadolo
bubrenorfina
meperidina
metadone
idromorfone
ossicodone
fentanyl
10
100
0,3
75
10
1,5
15
0,1
(*1) : per dosi ripetute
(*2) : per dose singola
OS (mg)
20- 30 (*1)
60 (*2)
200
120
0,8 sl
20
7,5
30
DURATA
D'AZIONE
ORE
3- 6 ore
2- 4 ore
4- 6 ore
6- 9 ore
2- 4 ore
4- 8 ore
2- 4 ore
2- 4 ore
1- 2 ore (im/sc)
Equianalgesia
• 400 mg di codeina
• Un cerotto da 35 µcg/h di buprenorfina
• 5,3 mg di idromorfone
• Un cerotto da 25 µcg/h di fentanyl
• 40 mg di morfina
• 20 mg di ossicodone
Twycross et al
1998
Equianalgesia
Ossicodone orale
(mg/díe)
Morfina orale
(mg/díe)
Fentanyl transdermico
(mcg/h)
<44
<88
25
45-74
89-148
50
75-104
149-208
75
105-134
209-268
100
135-164
269-328
125
165-194
329-388
150
195-224
389-448
175
225-254
449-508
200
Monferrer Bort
M.A et al, 1999
Levy MH, 2001
Equianalgesia
Dosi/die: mg/24 ore
Ossicodone orale
20-30 mg
40-50 mg
60 mg
120 mg
Morfina orale
Morfina parenterale
30-60 mg
10-20 mg
90 mg
30 mg
120 mg
40 mg
240 mg
80 mg
Buprenorfina
transdermica
Buprenorfina sublinguale
Buprenorfina parenterale
35 μg/h.
52,5 μg/h.
70 μg/h.
2 x 70 μg/h.
0,4-0,8 mg
0,3-0,6 mg
1,2 mg
0,9 mg
1,6 mg
1,2 mg
3,2 mg
2,4 mg
César S et al, 2004
Levy MH, 2001
Equianalgesia
Dosi orale
(mg)
Fattore di conversione
Dose equianalgesica
di Ossicodone orale
Morfina solfato IR
40
0.5
20 mg
Morfina solfato CR
40
0.5
20 mg
Codeina
480
0.042
20 mg
Diidrocodeina
400
0.05
20 mg
Destropropossifene
600
0.03
20 mg
Tramadolo
153
0.13
20 mg
Idromorfone
5.3
3.78
20 mg
Oppioide orale:
César S et al, 2004
Levy MH, 2001
Staahl C et al. 2006
Staahl C et al. 2006
Risultati:
I due oppioidi sono risultati equipotenti a livello
della cute e dei muscoli, mentre a livello viscerale
ossicodone è risultato significativamente più
potente (p<0.001)
Conclusioni:
Il risultato ottenuto indica che ossicodone è più
efficace di morfina sul dolore viscerale.
Dal punto di vista clinico, questo spiega l’efficacia
di ossicodone (azione  agonista) in casi di dolore
resistente a morfina e ad altri analgesici oppioidi,
come il dolore viscerale
OPIOPHOBIA
La conseguente ricaduta sulla persona
sofferente per dolore realizza quello che
Melzack ha definito “il dramma della
sofferenza inutile”
Opiophobia and cancer pain in
Europe (M. Zenz, A. Willber -Strumfp, The Lancet, vol. 24april 1993)
“Opiophobia and the
Undertreatement of Pain” (S. Bennett Baltimore March 15, 2002 World Congress of American Pain
Society)
Oppiofobia
Spesso gli oppiacei forti non sono prescritti, benché il loro
uso sia chiaramente indicato, o sono prescritti in modo
inadeguato (dosi insufficienti o a intervalli troppo lunghi).
Le ragioni per questo atteggiamento sono:
• paura di abuso e dipendenza
• paura degli effetti collaterali (soprattutto
depressione respiratoria)
• difficoltà nelle modalità di prescrizione
Oppiofobia
Cio’ che fa paura al paziente:
Oppiacei
= allora sto morendo
Oppiacei
= allora diventerò un
drogato
Oppiofobia
cio’ che non fa paura a nessuno:
gli anti-infiammatori
la codeina
il tramadolo
Oppiofobia
Ciò che fa paura alla famiglia:
Morfina = diventerà un drogato
cosa dira’ la gente?
potremo comunicare con lui?
gli accorciano la vita?
ma questi farmaci non si danno solo ai morenti
o a chi soffre di cancro?
Oppiofobia
Cio’ che fa paura al medico:
prescrivere gli oppioidi
usare il ricettario per stupefacenti
prescrivere la morfina ….perchè:
* causa dipendenza ed effetti collaterali…
* accorcia la vita...
I pregiudizi che ancora limitano l’uso di oppioidi
• Possono causare dipendenza anche quando
vengono usati in analgesia?
• Sono associati a tolleranza dell’effetto
analgesico?
• Presentano una elevata incidenza di effetti
collaterali severi?
• Possono determinare un deterioramento
cognitivo e funzionale?
Cicala R, 2004
I dati della letteratura
• Evans e coll. su 717 Pazienti esaminati non solo per
dolore oncologico ne ha trovati solo 9 dipendenti da
oppioidi (17)
• In un altro studio (18) Porter ha mostrato che solo 4 su
12.000 pazienti oncologici erano psicologicamente
dipendenti dagli oppioidi somministrati per il dolore.
(17) Evans PJ, Lloyd JW, Jack TM: Cryoanalgesia for intractable perineal pain. JR Soc Med 74:804, 1981
(18) Porter J, Jick H: Addiction rare in patients treated with narcotics” N Eng Med 302:123, 1980
Casi di dipendenza psicologica a seguito di somministrazione di oppioidi
Autore
N° dei casi di dipendenza psicologica per campione di
pazienti
Porter and Jick
4/11882 pz – dolore oncologico
Pegelow
1/510 pz. – dolore oncologico
Brozovic et Al.
0/619 pz. – dolore non oncologico
Vichinsky et Al.
3/101 pz. – dolore n on oncologico
Schug et Al.
1/550 pz. – dolore oncologico
Kanner e Foley
0/86 pz. – dolore oncologico
Evans
7/130 pz. dolore oncologico e non oncologico
Taub
5/313 pz. – dolore non oncologico
Zenz et Al.
0/100 pz. – dolore non oncologico
Molulin et Al.
0/46 pz. – dolore non oncologico
Portenoy e Foley
0/36 pz. dolore non oncologico
Kanner e Foley
0/15 pz. - dolore non oncologico
France et Al.
0/16 pz. - dolore non oncologico
Perry e Heidrich
0/>10000 pz. - dolore non oncologico
Medina e Diamond
3/23 pz. - dolore non oncologico
* pazienti in trattamento per cefalea cronica
(da Drayer et al., Journal of Pain Symptom Management, 1999 Vol. 17)
Percentuale
0,03%
0,2%
0,0%
3%
0,2%
0,0%
5,4%
1,6%
0,0%
0,0%
0,0%
0,0%
0,0%
0,0%
13%*
Abbattere i pregiudizi sugli oppioidi
Possono causare dipendenza
quando usati per analgesia?
• Boston Collaborative Drug Surveillance Project: solo 4
casi di dipendenza iatrogena su 11.882 pazienti
ospedalizzati e senza storia di precedente dipendenza
• US survey: nessun caso di dipendenza su oltre 10.000
pazienti
• Portenoy e Foley: 2 casi di dipendenza in 38 pazienti
monitorati per 7 anni; entrambi avevano precedenti di
abuso di sostanze
• Altra survey: nessun caso di dipendenza in 100 pazienti in
terapia per 224 giorni (media)
Cicala R, 2004
Abbattere i pregiudizi sugli oppioidi
Sono associati a tolleranza dell’effetto
analgesico?
• Tennant et al: survey di 12 anni su 52 pazienti; adeguata
analgesia 88%, parziale analgesia 12%, nessun
incremento di dose
• Zenz et al: 100 pazienti monitorati per 6 mesi; 51 pazienti
con buon controllo del dolore e 28 con parziale controllo
del dolore; stabilizzazione della dose per la maggioranza
dei pazienti e per alcuni anche riduzione
• Roth et al: pazienti con severa osteoartrosi monitorati per
18 mesi; maggioranza dei pazienti con stabile controllo
del dolore a dose stabile di una formulazione a rilascio
controllato
Cicala R, 2004
Abbattere i pregiudizi sugli oppioidi
Presentano una elevata incidenza
di effetti collaterali?
• La maggioranza dei pazienti sviluppa
tolleranza a nausea e vomito nella prima
settimana di trattamento
• I pazienti in terapia a lungo termine sviluppano
rapidamente tolleranza agli effetti di
depressione respiratoria; è più probabile che si
verifichi depressione respiratoria in pazienti
naive dopo somministrazione “acuta” di un
oppioide
Cicala R, 2004
Abbattere i pregiudizi sugli oppioidi
Possono determinare un deterioramento
cognitivo e funzionale?
• Solo nei primi giorni di assunzione e durante le prime ore
dalla somministrazione esiste un potenziale rischio di
effetti sulle funzioni cognitive e psicomotorie
• I pazienti in terapia con oppioidi, quando sono stabilizzati,
non vanno incontro a disabilità cognitiva o disturbi
psicomotori (è il dolore che ha effetti negativi su funzioni
cognitive e psicomotorie)
• Studi epidemiologici hanno dimostrato che per i pazienti in
terapia a lungo termine il rischio di incidenti
automobilistici non è superiore rispetto alla popolazione
generale
Cicala R, 2004
Miti da sfatare
La depressione respiratoria, indotta da somministrazione orale
di morfina o di altri oppioidi, è clinicamente trascurabile e può essere
sfruttata per sedare il paziente
Non esiste un effetto tetto, al contrario dei FANS, e quindi il
dosaggio può essere aumentato, teoricamente senza un reale limite,
per ottenere una maggior risposta antalgica
Non esiste una dose letale di morfina per os
La stipsi è una azione e non un effetto collaterale degli oppioidi.
Non va incontro a tolleranza.
Va sempre trattata se usiamo oppiacei.
Miti da sfatare
Alla scomparsa del dolore, quale si ottiene per esempio
con una neurolisi del plesso celiaco, se si sospende
l’oppioide non si verifica sindrome da astinenza.
Di solito, un paziente che assume dosaggi elevati di
oppioide è un paziente che è stato trattato in modo
inadeguato nelle prime fasi del suo percorso dolore–
malattia, favorendo in tal modo non solo processi di
sensibilizzazione, ma soprattutto una non adeguata
sedazione dei recettori del dolore, con successiva
risposta anomala degli stessi.
Epidemiologia del dolore neuropatico
- Diabetico
10-50% dei pazienti con maggiore incidenza
negli insulino dipendenti
- Trigeminale
4-9% della popolazione tra 40 e 50 anni,
con maggiore incidenza (26%) negli >60 a.
- Da arto fantasma
70-80% degli amputati dopo 1 settimana
dall’intervento, 59% a 2 anni
- Da Herpes Zoster
Dolore grave nel 60% degli adulti e nel 90%
degli anziani con forma acuta;
il 9-34% dei casi evolve in forma cronica
(50-75% negli ultrasessantenni)
- Da sclerosi a placche
- Lesioni midollari
post-trauma
41% dei pazienti presentano dolore cronico
grave
50% dei pazienti
Prevalenza / incidenza del dolore neuropatico
in differenti condizioni cliniche
Il 20-24% dei pazienti diabetici manifesta neuropatia diabetica
periferica (DPN)
Il 25-50% dei pazienti >50 anni con Herpes Zoster sviluppa
neuropatia
post-erpetica
(PHN) (<= 3 mesi dopo la guarigione dell’eruzione cutanea)
Fino al 20% delle pazienti sviluppa dolore post-mastectomia
Un terzo dei pazienti con neoplasia manifesta dolore neuropatico
(da solo o associato a dolore nocicettivo)
Il 7% dei pazienti con dolore lombare può accusare anche dolore
neuropatico
Schmader. Clin J Pain. 2002; 18; 350-4
Stevens et al. Pain. 1995; 61:-8
Davis and Walsh. Am J Hosp Palliat Care. 2004; 21 (2): 137-42
Deyo and Weinstein. NEJM 2001; 344 (5): 363-370
Dolore Neuropatico
Patologie Post-traumatiche
50% dei pazienti (Beric Pain 72 (1997) 295 - 298)
Dolori Centrali
Post-ictali - Siringomielici - Sclerosi a Placche: 40,7% dei pazienti
(Brochet The Pain Clin. 1992; 5: 157- 164)
Diabete
Nel 1959: 45% di incidenza di dolore (Goodman)
Anni 90: 27% nel diabete Ins-Ind = 10% nel Diab-Ins Dip
(Harris Diab Care 1993, 16: 1446-52)
50% nel diabete Ins-Ind - 28% nel Diab-Ins Dip/ (Atsumi Basel 1983)
Dopo 25 anni di malattia, colpisce il 50% dei pazienti
Neuropatia alcoolica
10% dei soggetti di cui 25% dolori persistenti - Victor 53
Nevralgia Trigeminale
Colpisce 4,3 / 100.000 abitanti del Minnesota.
4,7 / 100.000 abitanti degli USA (Katusic Ann Neurol. 1990; 27: 89-95)
Raccomandazioni
EBM EBM
rRaccomandazioni
dalla più recente revisione sistematica
Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, Jensen TS, Sindrup SH
le conclusioni di una task force EFNS
Attal N, Cruccu G, Haanpaa M, Hansson P, Jensen TS, McQuay H, Nurmikko
T, Sampaio C, Sindrup S, Wiffen P
ed un libro Cochrane su EBN
Cruccu G, Attal N, Taylor R
Farmaci ad alta evidenza
Farmaci inefficaci o con
insufficiente evidenza
Preg/GBP
Periferico e Centrale
Fentanyl cerotto
Nessun trial ufficiale
TCA
Periferico e Centrale
Topiramato
Inefficace nel Periferico
Cannabinoidi
solo Centrale
SSRI
inefficaci nel Periferico
SNRI
solo PPN
Antagonisti NMDA
Inefficaci nel Periferico
AED-SCB
solo TN
Mexiletina
Inefficace in tutto
Capsaicina
Insufficiente evidenza
Carbamazepina
MECCANISMO D’AZIONE
Blocco dei canali Na+ voltaggio-dipendenti
Blocco dell’ingresso del Ca++ attraverso
il recettore NMDA
Modulazione di recettori per monoammine
e acetilcolina
METABOLISMO
Metabolismo epatico (epossidazione e idrolisi)
eliminazione renale dopo coniugazione
Carbamazepina
EFFETTI COLLATERALI
Comuni (20-50%)
Sedazione
Cefalea
Nistagmo
Atassia e vertigini
Leucopenia
Rari (<5%)
Reazioni cutanee
Distonia
Tremori
Confusione
Diplopia
Disartria
Depressione
Allucinazioni
Rischi maggiori
Rash cutanei (forme fatali tipo Stevens-Johnson ora meno
frequenti), epatite acuta
Agranulocitosi, trombocitopenia
Carbamazepina: interazioni
Riduzione dei livelli plasmatici di CBZ per contemporanea
assunzione di altri antiepilettici (fenitoina e fenobarbital)
Modificazione della concentrazione plasmatica di fenitoina,
lamotrigina, topiramato
Aumento dell’epatotossicità indotta da isoniazid
Antagonismo con l’effetto di alcuni miorilassanti
(non depolarizzanti)
Il valproato e la lamotrigina aumentano la concentrazione
plasmatica dei metaboliti attivi della CBZ
(il valproato fino a 4 volte)
Gli antibiotici macrolidi, i bloccanti dei canali calcio,
la digossina, la fluoxetina e numerosi altri farmaci
aumentano la concentrazione plasmatica della CBZ
Controindicazioni-Sicurezza
CBZ
Seppure molto rari, il rash cutaneo e l’anemia aplastica
rappresentano una seria preoccupazione. Gli enzimi epatici
e l’emocromo devono essere controllati almeno 3 volte all’anno.
L’induzione dei sistemi enzimatici microsomiali influenza
il metabolismo di svariati altri farmaci
LTG
Può indurre reazioni allergiche potenzialmente gravi. In una
meta-analisi su 572 pazienti, il 9 % di questi era stato ritirato dal
trattamento a causa di effetti avversi severi, più comunemente
rash cutanei (class I: Betts et al. 1991). Per minimizzare
la possibilità di rash cutaneo, occorre una titolazione lentissima
(25 mg ogni due settimane), che comporta 16-32 settimane
per raggiungere i dosaggi analgesici (200-400 mg/die).
Controindicazioni-Sicurezza
TCA
Oltre alle tipiche controindicazioni (glaucoma e ipertrofia prostatica),
ha destato preoccupazione la possibile associazione tra triciclici
e morte cardiaca improvvisa,sollevata da un recente studio
epidemiologico (seppure solo con dosaggi elevati) (Ray et al. 2004).
Si raccomanda perciò cautela nei pazienti anziani con fattori di rischio
cardiocircolatorio
OPPIOIDI
Gli RCT sul dolore neuropatico riportano un buon profilo degli effetti
collaterali, particularmente per l’ossicodone, talvolta con addirittura lo
stesso numero di dropout del placebo. Tuttavia, meno del 20% dei
pazienti continua il trattamento oltre l’anno, a causa di effetti collaterali
o riduzione d’efficacia (class I SR: Attal 2000). Secondo le recenti
raccomandazioni dell’OMS, gli oppioidi si dovrebero considerare nel
dolore cronico non-maligno solo se altre ragionevoli terapie non sono
riuscite a produrre sufficiente analgesia (Kalso et al 2003)
Gabapentin
MECCANISMO D’AZIONE
blocco dei canali Ca++ di tipo L
effetto neuroprotettivo nei confronti della tossicità
indotta da NMDA
riduce il glutammato aumentandone la
degradazione da parte della decarbossilasi
specifica
aumento dei livelli cerebrali di GABA, per
aumento
della sintesi e del rilascio
inibizione del rilascio delle monoamine
Gabapentin
METABOLISMO
non subisce metabolismo epatico;
eliminazione renale
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
nessuna
EFFETTI COLLATERALI
sonnolenza, affaticamento, vertigini
Pregabalin
MECCANISMO D’AZIONE
Legame con la subunità alfa 2 delta dei canali del calcio
voltaggio dipendenti
FARMACOCINETICA
Lineare
LEGAME PROTEICO
Trascurabile
BIODISPONIBILITÀ
≥ 90%
Pregabalin
METABOLISMO
Metabolismo epatico inferiore al 2%
ELIMINAZIONE
Renale
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
Assenza di interazioni farmacologicamente rilevanti
Finnerup NB et al. 2005
Finnerup NB et al. 2005
Molecola
Indicazione
NNT
NNH
ANTIDEPRESSIVI
Central post-stroke syndrome
Nevralgia posterpetica
Polineuropatia (diabetica e non)
Post-mastectomia
2-3
14.7
CARBAMAZEPINA
Neuropatia diabetica
Nevralgia trigemino
Post-stroke
2.3
1.7
3.4
21.7
GABAPENTIN
MIX
3,8-5,1
26.1
PREGABALIN
MIX nevralgia posterpetica
Neuropatia diabetica
4,2
LAMOTRIGINA
Nevralgia trigemino
Neuropatia diabetica
2.1
4
TOPIRAMATO
Neuropatia diabetica
7.4
MORFINA
Nevralgia posterpetica
Arto fantasma
Neuropatia diabetica
2.5
11.7
6.3
non significativo
Finnerup NB et al. 2005
Molecola
Indicazione
NNT
NNH
OSSICODONE
Nevralgia posterpetica
Neuropatia diabetica
2,6
TRAMADOLO
Polineuropatie
Nevralgia posterpetica
3,9
9
DESTROMETORFANO
Polineuropatia diabetica
2.5
8.8
MEXILETINA
Danno periferico
2.2
alto
LIDOCAINA patch
Sindromi periferiche
4.4
alto
CANNABINOIDI
Sclerosi multipla
3.4
CAPSAICINA
Nevralgia posterpetica
Danno periferico
non significativo
ben tollerati
Finnerup NB et al. 2005
- è possibile valutare l’efficacia clinica di diversi
trattamenti farmacologici usando parametri semplici
- i risultati di questo studio hanno permesso di
realizzare un algoritmo per il trattamento del dolore
neuropatico periferico
- Prima linea:
gabapentin/pregabalin
oppioidi, in particolare
ossicodone o tramadolo
- Seconda linea:
- gli oppioidi sono stati usati poco per paura di
dipendenza, deperimento cognitivo, tolleranza
- questi sono timori infondati, non esiste evidenza
clinica di questi effetti!
“…è lecito alleviare il dolore tramite narcotici, quando il risultato
consiste in una diminuzione della coscienza
ed in una riduzione della vita
se non esiste altro mezzo…”
Giovanni Paolo II: Evangelium Vitae 1995
“ Ho riscontrato che, quando non provavo dolore,
riuscivo a dimenticarmi di avere un tumore”
Affermazione di un paziente affetto da dolore dovuto a tumore
gli oppioidi
Linee guida E.A.P.C. 2005
Regole di base
• Attenzione alla comunicazione
• Intervalli di somministrazione regolari
• Spiegazione e prevenzione effetti indesiderati
• Gradimento del Paziente
• Costi
Oppioidi deboli
(per dolore da lieve a moderato)
• Codeina
• Tramadolo
Codeina
• Debole agonista usato anche come calmante
della tosse o come antidiarroico
• Spesso associato a paracetamolo (CoEfferalgan, Tachidol)
• 30 – 60 mg. ogni 4 ore per os
• Effetto tetto
Tramadolo
• Debole agonista parziale, agisce anche sul re-uptake
di serotonina e noradrenalina
• Può dare (raramente) allucinazioni
• Abbassa la soglia epilettogena
• Effetto tetto
• Disponibile in molte formulazioni commerciali
(Contramal, Prontalgin, Fortradol, Fraxidol,
Tradonal, Tramadolo,...)
Morfina
prima scelta nel
dolore oncologico
da moderato a forte
via di somministrazione ottimale:
orale
a rilascio normale – (titolazione)
a rilascio lento – (mantenimento)
Calcolo del dosaggio
• Morfina a rilascio normale ogni 4 ore (es.
10 mg.)
• Stessa dose secondo necessità in caso di
riesacerbazione del dolore
• In seguito, definizione della dose di
mantenimento in base alla quantità di
farmaco utilizzata nelle prime 24-48 ore
Mantenimento
• E’ sempre bene che il Paziente possa avere
la disponibilità di una dose “di soccorso”
(dolore incidente, breaktrough pain) = 1/6
dose totale giornaliera
• Quando il dolore si ripresenta
costantemente prima che sia ora di prendere
una dose di mantenimento, è molto
probabile che sia tempo di aumentare il
dosaggio
Paziente non in grado di assumere farmaci
per os
• La via alternativa più valida ed efficace è
quella dell’infusione sottocutanea continua
• La via endovenosa potrebbe essere
preferibile nei casi seguenti:
- sistemi e.v. a permanenza
- edema generalizzato o compromissione del
circolo periferico
- intolleranza all’infusione s.c. (eritemi,
ascessi…)
La via i.m. non è indicata, a meno
che…
Via rachidea
(peridurale o subaracnoidea)
• Utile per Pazienti che manifestano analgesia
non adeguata o eccesso di effetti collaterali
con l’uso di analgesici per via sistemica
• Consente l’utilizzazione di anestetici locali,
clonidina e/o altri adiuvanti oltre agli
oppioidi
Oppioidi “alternativi”
• Metadone
• Ossicodone
• Buprenorfina
• Fentanyl
Metadone
• Difficile da utilizzare per
- emivita lunga
- forti differenze interindividuali
Uso consigliabile da parte di Medici con
specifica esperienza
Ossicodone
• Derivato semisintiteco della morfina, simile
ad essa ma:
- potenza circa doppia della morfina orale
- più efficace nel dolore neuropatico (?)
- minori effetti di nausea-vomito (?)
- dotato di una cinetica che consente un più
rapido raggiungimento della dose
analgesica
Ossicodone
• Formulazioni in commercio:
- Rilascio normale: DEPALGOS cp. 5 – 10 –
20 mg.
- Rilascio controllato: OXYCONTIN cp.
(10 - 20 – 40 – 80 mg.)
Buprenorfina
agonista parziale
• analgesico circa venti volte più potente della morfina
• disponibile per via transdermica (si può tagliare per
aggiustare la dose), sublinguale, parenterale
• non necessita di aggiustamento posologico in caso di insuff.
renale (attenzione nell’insuff. epatica)
• sarebbe (?) meglio tollerato del fentanyl nell’anziano
• darebbe (?) minori effetti di dipendenza-assuefazione
• allucinazioni
• effetto tetto
Buprenorfina
• Preparazioni commerciali
- Temgesic cp. s.l.(0,2 mg.)
- Temgesic f. (0,3 – 0,6 mg.)
- Transtec t.d. (35 – 52,5 – 70 mcg/ora)
Fentanyl transdermico
• Alternativa valida, in Pazienti con esigenze
stabili (non si può tagliare)
• Seconda scelta nelle linee guida E.A.P.C.
• Minor effetto costipante
Fentanyl transdermico
• Preparazioni commerciali
- Durogesic t.d.
(25 – 50 – 75 – 100 mcg./ora)
Citrato di Fentanyl transmucoso
orale
• Nuova formulazione per implementazione
terapia cronica nel controllo di dolore
incidente e “breaktrough pain”
• 200 – 400 – 600 – 800 – 1200 - 1600 mcg.
Rotazione degli oppioidi
• Può risultare utile in ragione della tolleranza
crociata parziale tra i diversi oppioidi
• Dolore ben controllato, ma eccessivi effetti
indesiderati
• Dolore che persiste nonostante un dosaggio che
comporta comunque effetti indesiderati rilevanti
• dose adeguata = dose teorica – 30%
Karnofsky performance status
100 = Attività lavorativa: completa
Attività quotidiane: complete
Cura personale: completa
Sintomi supporto sanitario: nessuno
90 = Attività lavorativa: lieve difficoltà
Attività quotidiane: lieve difficoltà a camminare
Cura personale: completa
Sintomi e supporto sanitario: calo ponderale <5%, calo energie, sintomi minori (1)
80 = Attività lavorativa: difficoltà lieve grave
Attività quotidiane: difficoltà lieve-moderata a camminare e/o guidare
Cura personale: lieve difficoltà
Sintomi e supporto sanitario: sintomi (2), calo ponderale <10%, dimin. moderata energia
70 = Attività lavorativa: inabile
Attività quotidiane: difficoltà moderata (si muove prevalentemente in casa)
Cura personale: moderata difficoltà
Sintomi e supporto sanitario: sintomi (3), dimin. grave energia
60 = Attività quotidiane: grave difficoltà a camminare e guidare
Cura personale: moderata-grave difficoltà
Sintomi e supporto sanitario: sintomi (3), dimin. grave energia, calo ponderale >10%
50= Attività quotidiane: alzato per più 50% ore del giorno
Cura personale: grave difficoltà
Supporto sanitario: frequente (Paziente ambulatoriale)
40= Attività quotidiane: a letto per più 50% ore del giorno
Cura personale: limitata cura di sé
Supporto sanitario: assistenza san. straordinaria per frequenza e tipologia di intervento
30= Attività quotidiane: inabile
Cura personale: inabile
Supporto sanitario: molto intenso, indicazione ricovero o ospedalizzazione domiciliare
20= grave compromissione delle funzioni organiche e vitali (irreversibile)
10= rapida progressione processi biologici mortali
0= morto
Stato di validità secondo WHO (o ECOG) e secondo Karnofsky (KPS)
KPS
ECOG-PS Descrizione
100
90
0
Capace di condurre una normale attività e una normale vita di relazione, senza alcuna restrizione
80
70
1
Capace di condurre una attività lavorativa leggera, in grado di affrontare cure ambulatoriali
60
50
2
Incapace di compiere una attività lavorativa, capace di accudire a se stesso e di affrontare cure
ambulatoriali, in riposo assoluto per meno del 50% delle ore diurne
40
30
3
Limitato nell’accudire alla propria persona, costretto al letto per più del 50% delle ore diurne
20
10
4
Totalmente costretto al letto, incapace di accudire a se stesso, necessita di continua assistenza