U.O.C. di Nefrologia, Dialisi ed Ipertensione
Policlinico S.Orsola-Malpighi
Direttore: Antonio Santoro
Azienda Ospedaliero-Universitaria
Bologna - ITALY
LA NEFROANGIOSCLEROSI
ED I PARAMETRI VASCOLARI DOPPLER:
IL PARERE DEL NEFROLOGO
Rossella Gaggi
NEPHROSKLEROSE
=
RENAL HARDENING
“ …..the third form of renal sclerosis is
characterized clinically by hypertension and
cardiac hypertrophy and anatomically by a
primary sclerosis of renal vessels”
Theodor Fahr Wirchows Arch 1919
IPERTENSIONE
ARTERIOSA
DANNO
VASCOLARE
RENALE
NAS
“ Blood pressure and end-stage renal disease in men”
Klag MJ NEJM 334:13,1996
• MRFIT: 332554 maschi,
età 35-57 aa
• Screening 1973-1975
• BP misurata al momento
dello screening
• Follow-up medio 16 aa
• Outcome:
- morte per malattia renale
(234pz)
- ESRD (649 pz)
Klag MJ et al, NEJM 1996;334:13-8
“Blood pressure predicts risk of developing end-stage
renal disease in men and woman”
Tozawa M. Hypertension 41:1341,2003
Okinawa 1983- 2000:
follow-up di 98756 pz
(46881 maschi)
outcome: ESRD( 400 pz)
ELEVATI VALORI
PRESSORI SONO
FATTORE DI RISCHIO
INDIPENDENTE DI ESRD
“Blood pressure and decline in kidney function: finding from Systolic
Hypertension in the Elderly Program (SHEP)
Young HJ JASN 13:2776, 2002
• 2181 pz(44% maschi)
• Arruolati nel braccio
placebo dello SHEP
study
• Criteri per
arruolamento
-età > 65 aa
- PAS 160-219 mmHg
- PAD <90 mmHg
• Follow-up 5 aa
PAS fattore predittivo indipendente di declino della funzione
renale in una popolazione anziana con ipertensione sistolica
Role of hypertension in decline of renal function:
interventional studies
Study
BP target
Group of study
BP target of
control group
HOT study
JASN 2001
DBP <80
mmHg
DBP < 90
mmHg
AASK
JAMA 2002
MBP<92
mmHg
MBP 102 - 107
mmHg
MBP 92-98
MBP 107-113
mmHg
MDRD
(PROTEINURIA
0.25-1 g/day)
Ann Intern Med
1995
Difference in
renal function
none
none
none
Riscontro di lesioni vascolari riconducibili a
nefroangiosclerosi in soggetti normotesi
- African Americans ( Tracy RE Am J Hypertens 1993)
- Caucasici
( Fisher ER Nephron 1976)
IPERTENSIONE
ARTERIOSA
DANNO
VASCOLARE
RENALE
IPERTENSIONE
ARTERIOSA
DANNO
VASCOLARE
NAS
NAS
NAS IS ASSOCIATED WITH
HIGH MORBIDITY AND MORTALITY
Norway:Retrospective analysis of 102 pts all with NAS in kidney
biopsies ( 13 years of follow-up)
ESRD
death
(Vikse BE: NDT 2003)
Number of patients (in thousands)
ESRD: Incident counts & adjusted
rates, by primary diagnosis
Counts
50
Diabetes
40
Hypertension
30
20
Glomerulonephritis
10
Cistic kidney
0
80
84
88
92
96
00
04
years
USRDS 2006
PUB MED LAST 10 YEARS
GLOMERULONEPHRITIS
1000 PAPERS per year
NEPHROANGIOSCLEROSIS
50 PAPERS per year
NEFROANGIOSCLEROSI
DIAGNOSI
ISTOLOGICA
Lesioni tipiche ma
NON PATOGNOMONICHE
Nefropatia CsA
RAS
FSGS
Diabete
Invecchiamento
S.di Barterr
CLINICA
+
Basata su un “cluster” di
caratteristiche fenotipiche
NON SPECIFICHE
Pz Maschio Età >55 aa
Storia di Ipertensione
Presenza di IVS / FOO I°-II°
Fumo
Aterosclerosi polidistrettuale(specie AA)
Pregressi eventi cardio-vascolari
Fini cicatrici corticali renali
Proteinuria < 500 mg/die
Iperuricemia
Dislipidemia
REGISTRO ITALIANO DELLE BIOPSIE RENALI
14607 biopsie ( anni 1996-2000) da 128 centri italiani
GN primitive e
secondarie
Nefriti Interstiziali
26%
Nefropatie vascolari
2%
70%
2%
NAS -Altri Registri
1,8 NAS
Varie
85% anomalie es urine
15% proteinuria nefrosica
UK 2,5%
Danimarca 2,1%
Norvegia:8,7%
Kidney Int 2004
QUADRO
ANATOMO-PATOLOGICO
Corticale
con aspetto
finemente granulare
LESIONI VASCOLARI
•
•
•
•
Jalinosi segmentaria, specie a. afferente
Iperplasia miointimale a. interlob. e a. aff.
Reduplicazione lamina elastica interna
Ipertrofia della media con presenza di depositi eosinofili,
jalini, PAS +, che poi evolve verso la atrofia
• Restringimento lume arteriolare
LESIONI GLOMERULARI
•Glomeruli ischemici, con
ispessimento e pieghettatura della
parete capillare
•Glomeruli solidificati
•Glomeruli collassati
•Sclerosi glomerulare globale o
segmentaria e focale
LESIONI TUBULO-INTERSTIZIALI
Fibrosi interstiziale, con cellule infiammatorie
Ispessimento dellla membrana basale tubulare
Atrofia tubulare
NEFROANGIOSCLEROSI
DIAGNOSI
ISTOLOGICA
Lesioni tipiche ma
NON PATOGNOMONICHE
Nefropatia CsA
RAS
FSGS
Diabete
Invecchiamento
S.di Barterr
CLINICA
+
Basata su un “cluster” di
caratteristiche fenotipiche
NON SPECIFICHE
Pz Maschio Età >55 aa
Storia di Ipertensione
Presenza di IVS / FOO I°-II°
Fumo
Aterosclerosi polidistrettuale(specie AA)
Pregressi eventi cardio-vascolari
Fini cicatrici corticali renali
Proteinuria < 500 mg/die
Iperuricemia
Dislipidemia
“ Primary hypertension: how does it cause renal
failure ?”
Zucchelli P. NDT 9:223-5-1994
58 pz con diagnosi clinica suggestiva per NAS
13
%
7
46
34
True HN
RVD
RPD
Unknown
“ Inaccuracy of clinical phenotyping parameters for
hypertensive nephrosclerosis”
(Zarif L NDT 15: 1801, 2000)
 Rivalutati 607 pz con diagnosi di HN
- 73% afro-americani
- 25% caucasici
 4/100 pz soddisfano criteri di Schlessinger
 28/91 pz afro-americani soddisfano criteri AASK
La prevalenza di HN aggiustata secondo tali criteri
si riduce a
1,5 - 13%
“ Inaccuracy of clinical phenotyping parameters for
hypertensive nephrosclerosis”
(Zarif L NDT 15: 1801, 2000)
 Rivalutati 607 pz con diagnosi di HN
- 73% afro-americani
- 25% caucasici
 4/100 pz soddisfano criteri di Schlessinger
 28/91 pz afro-americani soddisfano criteri AASK
La prevalenza di HN aggiustata secondo tali criteri
si riduce a
1,5 - 13%
NEFROSCLEROSI IPERTENSIVA
AFRO-AMERICANI vs CAUCASICI
Quadro bioptico
Maggior numero di
glomeruli sclerotici
“solidificati” in AA
Fogo A
Kidney Int 63: S17, 2003
Età insorgenza
Insuff. renale
Più giovane in AA
Lee
AJKD 21:68, 1994
Malattie renali in famiglia
Forte correlazione in AA
Bergman
AJKD 27: 341,1996
Espressività growth factor
(TGF-ß, Angio II)
Maggiore in AA
Dustan
Hypertension
26:858, 1995
Solidified glomerulosclerosis:
solidification of the glomerular
tuft.
Obsolescent glomerulosclerosis: global
Sclerosis with retraction of the tuft and
with Bowman’s space occupied
by collagenous material.
ESRD IN AFRO-AMERICANS vs CAUCASIAN
ESRD
N°x100000
10
8
6
African-Americans
Caucasian
4
2
0
1974-1978 1982-1987
(Luke RE: Am J Kidney Dis 1991; Dworkin LD: Kidney Int 1992)
NEFROSCLEROSI IN “AFRICAN-AMERICANS “
IPOTESI PATOGENETICA DI DANNO RENALE
D-polimorfismo ACE
Amplificazione RAS
Fattori ambientali
Angio II
Vasocostrizione arteriola afferente
Fattori genetici
pro-fibrotici
Ischemia glomerulo
Collasso e solidificazione del glomerulo
TGF-ß
Angio II
FIBROSI
“Nephrosclerosis : pathogenesis is not as
simple as you might think”
IPOTESI PATOGENETICHE
Danno ischemico
Aberrante autoregolazione
Meccanismi pro-trombotici
Ridotto numero di nefroni
Fattori genetici
Disfunzione Endoteliale
IPOTESI PATOGENETICHE
Danno ischemico
Aberrante autoregolazione
Meccanismi pro-trombotici
Ridotto numero di nefroni
Fattori genetici
Disfunzione Endoteliale
PATOGENESI “CLASSICA”
ISCHEMIA LOCALE
RICORRENTE
ATP
Danno tubulo-interstiziale
Danno microvascolare
Necrosi
Risposta immune
RENAL BLOOD FLOW
Angio II
Disequilibrio
NO,ET,PG
Radicali O2
Mediatori
flogosi
Alterazioni
citoscheletro
Apoptosi
FIBROSI INTERSTIZIALE
Nefropatia ischemica ed ateromasia aorta addominale
NEFROPATIA ISCHEMICA
NAS
RCE
SAR
Aterosclerosi Aorta addominale
Sindrome metabolica, fumo,
Fattori genetici, diabete,
microinfiammazione, ROS
Atherosclerotic involvment of
abdominal aorta in pts with RCE
(83 pts)
8%
7%
Aneurism or
Ectasia
Severe
atheromasia
16%
69%
Minimal
atheromasia
Normal
Gaggi R. ASN 2004
Triggering events
Vascular and
cardiac surgery
Spontaneous
9%
59%
41%
Anticoagulant
therapy
11%
80%
Aortic angiography
Iatrogenic
Cardiac catheterization
Recurrent RCE
Neurological: TIA, changes
in the level of consciouness
E
I
X
N
T
V
R
O
A
Gastro-intestinal:
R
bleeding, pancreatitis,
angina abdominis
L
Retina:asyntomatic
emianopsia
V
M
E
E
N
N
A
T
L
Cutaneous: livedo reticularis, blue toes ( 48%)
IPOTESI PATOGENETICHE
Danno ischemico
Aberrante autoregolazione
Meccanismi pro-trombotici
Ridotto numero di nefroni
Fattori genetici
Disfunzione Endoteliale
RENAL
AUTOREGULATION
“The noise filter…. for mantaining a relatively noising free enviroment…”
RBF
input
BP
output
VFG
Pgc
Ppt
RENAL AR
Low Component
(<0,05 Hz)
Tubulo glomerular
feed-back
Rapid Component
(0,1-0,3 Hz)
Myogenic
vasoconstriction
16
MYOGENIC TONE IS
ADJUSTED TO SBP
14
Afferent
Arteriolar
Diameter
(microns)
12
10
8
140
Systolic
120
Renal
Arterial
Pressure
(mmHg)
Mean
100
80
60
40
Diastolic
(Loutzenhisher R:Circ Res.2002)
(Loutzenisher R..
Circ Res. 2002)
CCB DP ???
CCB NDP
Angio II
T-type Cav
Efferent
arteriola
Stretch
tension
Angio II
NO
PG
SNS
Adenosine
CCB DP
CCB NDP
Afferent
arteriola
L-type Ca v (>>)
T-type Ca v
Intragromerular Pressure
Current Concepts
Chronic
hypertensione
with cronic
renal disease
High
Chronic
hypertension
with normal
renal function
Low
80
120
160
Arterial Pressure (mmHg)
RENE DELL’ANZIANO
JALINOSI E GLOMERULOSCLEROSI SECONDARIE
A PERDITA FOCALE DI AUTOREGOLAZIONE
Studio morfometrico su 8 reni di anziani normotesi:
Dilatazione a. afferente
Dilatazione capillari glomerulari
Depositi jalini presenti nella parete delle arteriole dilatate
In corrispondenza dei depositi jalini le SMC sono assottigliate
( Hill GS Kidney Int 2003)
(Valutazione su 126 campioni di arteriole-glomeruli)
Arteriolar lumen
diameter
Mean area of individual glomerular capillaries
Normal
FSGS
Ischemic
Hill GS Kidney 2003
IPOTESI PATOGENETICHE
Danno ischemico
Aberrante autoregolazione
Meccanismi pro-trombotici
Ridotto numero di nefroni
Fattori genetici
Disfunzione Endoteliale
Factor V
Leiden
Prothrombin
gene mutation
Protein C
Protein S
PAI-1
Antithrombin
deficiency
MTHFR
Gene mutation
THROMBOPHILIAS
?
?
LOW BIRTH WEIGHT
THROMBOSIS
?
VASCULAR
SCLEROSIS
?
Fogo A Kidney Int 2006
“RENAL VASCULAR SCLEROSIS IS ASSOCIATED WITH
INHERITED THROMBOPHILIA”
Genomic DNA extraction from frozen tissue of 84 renal biopsy
%
30
25
20
Factor V Leiden
mutation
Prothrombin mutation
15
Homozygous MTHFR
10
5
0
Diabetes VS
Smokers VS Idiopathic VS Control s ( GN)
Hypertension VS
( Goforth RL, Sethi S Kidney Int 2006)
Rischio Cardio-Vascolare
PAI-1
Rischio di malattia renale
espressione di PAI-1
in lesioni sclerotiche
di biopsie con NAS
(Marcantoni C
JASN 2000)
Inibizione lisi matrice EC
Azioni Plasmino-mediate
Inibizione lisi coagulo
PAI-1
Azioni Plasmino-indipendenti
Promozione migrazione
cellulare
FIBROSI
Primary effects of PAI-1 IN CKD
Macrophages
myofibroblasts
Cell Migration
TGF-β
Ang II
+
Interstitial
Fibrosis
PAI -1
Macrophages
+
Growt factors
Cytokines
Endothelin-1
Metabolic factors
(glucose, insulin)
Environmental
factors
Acute phase
response
Oxidative stress
Endotoxin
Glomerulosclerosis
Plasmin
Fibrinolysis
ECM Degradation
Allison A. Eddy, J ASN, 2006
IPOTESI PATOGENETICHE
Danno ischemico
Aberrante autoregolazione
Meccanismi pro-trombotici
Ridotto numero di nefroni
Fattori genetici
Disfunzione Endoteliale
Keller G et al NEJM 2003;348(2):101
“ADULT HYPERTENSION AND KIDNEY DISEASE:
THE ROLE OF FETAL PROGRAMMING”
Brenner B et al; Hypertension 2006
IPOTESI PATOGENETICHE
Danno ischemico
Aberrante autoregolazione
Meccanismi pro-trombotici
Ridotto numero di nefroni
Fattori genetici
Disfunzione Endoteliale
“ The Deletion Polymorphism of ACE is Associated with
Nephroangiosclerosis”
Italian hypertensives (346 pts)
NAS (46 pts)
Blood pressure (mm Hg)
Systolic
Diastolic
Whites
( Staessen JA J Cardiovasc
Risk 1997)
Number (%) of
Individuals
with DD
Genotype
Number (%) of
Individuals with
DI Genotype
Number (%) of
Individuals with the
II Genotype
110 (32%)
21 (47%)
166 (48%)
22 (49%)
67 (20%)
2 (4%)
154+15
82+9
152+14
84+8
153+13
80+7
8958(33%)
13066(47%)
5541(20%)
Mallamaci F. Zuccala’, Gaggi et al. AJH 2000
Uric Acid
No Levels
Hypertension
Metabolic Syndrome
Kidney Disease
Oxidative Stress
Angio II
Endothelial
Dysfunction
ADMA
Altered
Vascular Tone
Inflammation
Cell
proliferation
Microvascular disease
- interstitial inflammation
- glomerulosclerosis
Fibrosis
“endothelial dysfunction and
mild renal insufficiency in
essential hypertension”
500 pts with essential hypertension
no diabets, no ats disease
Perticone F. et al Circulation 2004
THE NORMAL, COMPLIANT VESSEL
vs
THE NON-COMPLIANT VESSEL
Constant
Stroke Volume
Aorta
Pulse pressure
Compliant
Non-compliant
Systole Diastole
Systole Diastole
PULSE WAVE VELOCITY
PWV essentially looks at the speed of radiation of a pulse wave that originates at the
level of the aortic valve and radiates down to the bifurcation of the aorta in the iliac
arteries. The typical velocity of radiation of a pulse between the aortic valve and the
bifurcation is about 5 to 6 m/sec.
AORTIC STIFFNESS and MORTALITY
Probability of Overall Survival
Probability of Event-Free Survival
1.00
PWV < 9.4 m/s
PWV < 9.4 m/s
0.75
9.4 ≤ PWV ≤ 12.0 m/s
9.4 ≤ PWV ≤ 12.0 m/s
0.50
0.25
PWV > 12.0 m/s
PWV > 12.0 m/s
0
0
35
70
105
140
Duration of Follow-Up (Months)
0
35
70
105
140
Duration of Follow-Up (Months)
N = 241
Blacher J, Circulation 99 (18): 2434-2439; 1999
Arterial stiffness and GFR in
Arterial Hypertension
143 pts (44,1 ± 11 yr)
Mule’ G Am J Hyperten 2008
Eco-Color-Doppler arterie renali
Indice di resistenza parenchimale (IR):
IR= V. sistolica - V.diastolica/ V. sistolica
Aumenta in presenza di vasi rigidi e di fibrosi
interstiziale, poiché l’aumento delle resistenze
vascolari provoca una caduta del flusso in diastole,
con riduzione della V.diastolica
•Normale 0,5-0,6
•Patologico > 0,75-0,80
•Vi possono essere variazioni fisiologiche nei bambini e negli anziani
RI and PI in the interlobar arteries
Ohta Y J Hyperten 2005
Ipertensione
Fattori genetici
“renal susceptibility
genes”
Fattori ambientali
( fumo, intake Na )
Iperuricemia
NAS
Alterazioni
metabolismo
lipidico
Invecchiamento
Aterosclerosi
Disfunzioni
endoteliali