Monitoraggio
Dinamico
Non Invasivo
PA 24 h
(ABPM)
Michele Scoppio
Modulo per “Diagnosi e Cura dell’IPERTENSIONE ARTERIOSA”
U.O. Nefrologia
Glicemia
isolata
PA
convenzionale
HbA1c
Monitoraggio
ambulatorio
Perché è in aumento
la popolarità
del monitoraggio ?
Indicazioni cliniche al monitoraggio
 Ipertensione da camice bianco (gravidanza)
(ipertensione clinica isolata)
 Ipertensione resistente alla terapia
(ipertensione secondaria?)
 Sintomi di ipotensione associati a terapia
antiipertensiva
 Guida al trattamento antiipertensivo e
controllo efficacia del trattamento
 Disfunzione autonomica
 Valutazione della PA al risveglio
JNC VI Committe
WHO/ISH Committe
Vantaggi del monitoraggio
Misure multiple della PA
Evita potenziali errori e bias dell’osservatore
Misura la PA durante l’abituale attività diurna e
durante il sonno
Valuta il ritmo circadiano della PA
Correla più strettamente con gli end points surrogati
di complicanze cardiovascolari (IVS,
microalbuminuria) rispetto alla PA clinica
Può valutare l’ipertensione da camice bianco
Può essere più riproducibile della PA clinica
Limiti del monitoraggio
Costo tecnologico
Disturbo durante il lavoro ed il sonno
Limitate linee guida diagnostiche e
terapeutiche
Perdita di dati per motivi tecnici
Riproducibilità?
La PAM 24 h del monitoraggio ambulatorio
correla meglio della PA convenzionale (PA
clinica, PA casuale) con il danno d’organo, la
morbidità e mortalità cardiovascolare
Verdecchia Hypertension 1994
Staessen JAMA 1999
Ohkubo J Hypertension 2002
MONITORAGGIO AMBULATORIO PA 24 ore
ELEMENTI AGGIUNTIVI
Ritmo circadiano
Variabilità pressoria
Pressione differenziale
Carico pressorio
PA al risveglio (morning
surge)
cronofarmacoterapia
O’Brien et al. Dippers and non-dippers.
Lancet 1988
Studio PIUMA
Dippers
Non-dippers
Extreme-dippers
Reverse-dippers
RITMO CIRCADIANO DELLA PA
SIMPATICO
PARASIMPATICO
Profilo di tipo dipper
G/N > 10% e < 20%
PA mmHg
180
160
NADIR
140
120
100
80
60
40
20
0
h 10
h 20
h 02
ore
PAS
PAD
h 08
Profilo di tipo non-dipper
G/N < 10%
160
140
120
100
80
60
40
h 08
h 02
h 16
20
0
PAS
PAD
h 08
Profilo di tipo extreme-dipper
G/N > 20%
160
140
120
100
80
60
40
h 10
h 16
h 22
h 02
20
0
PAS
PAD
h 04
h 06
Profilo di tipo reverse-dipper
G/N < 0%
180
160
140
120
100
80
60
40
20
h 10
h 24
h 02
0
PAS
PAD
h 08
“Some days it just doesn’t pay to get out of bed”
Kaplan – Circulation 2003;107:1347
“Cardiovascolar catastrophes in the early morning”
Kario et al. – Circulation 2003;107:1401-1406
“Morning surge in blood pressure as a predictor
of silent and clinical cerebrovascular disease
in elderly hypertensives.
A prospective study”
L’eccessivo rialzo pressorio al risveglio
è un fattore indipendente di rischio cardiovascolare
Kario – Circulation 2003;107:1401-1406
LA CATASTROFE CARDIOVASCOLARE
Studio Framingham
Picchi temporali dei ritmi circadiani umani
h 24
PA
h 18
FC
h 12
h6
Cortisolo
RAS
AgII
Aldosterone
Catecolamine
Adesività piastrinica
Viscosità ematica
NO
Fibrinolisi
Uncontrolled early morning blood pressure in
medicated patients: the ACAMPA study
Redon J Blood Press Monit 2002;7:111-116
Rialzo pressorio dopo il risveglio mattutino
(siesta !)
Iperattività sistema nervoso adrenergico
Insufficiente attività antiipertensiva dei farmaci
( CRONOTERAPIA)
CRONOTERAPIA
 Doxasozina in 1 somministrazione serale
(studio Halt – Journal of Hypertension 1994)
 Labetalolo in 2 somministrazioni giornaliere
(DeQuattro V – Hypertension 1988)
 Studio TIMI II
 Clonidina serale
(Hashimoto – J Hypertension 2003
TARGET = SISTEMA NERVOSO SIMPATICO
White W – Am Heart J 2002; 144: 657-665
White W – Am Heart J 2002; 144:657-665
Rischio cardiovascolare e intervento terapeutico per controllare
l’incremento di primo mattino della PA e FC
Dopo 4 settimane
1000
600
Nifedipina GITS
(mattina)
400
Verapamil AR
(sera)
200
18
14
10
6
2
0
22
PA x FC
800
ore
White W. Blood Pressure Monitoring 2001, 6:63-72
Dopo 12 settimane
100
PAM
80
Telmisartan 40 e
80 mg
Amlodipina 10
mg
60
40
20
0
20 24 4
8 12 16 20
ore
Lacourciere – Blood Press Monit 1998
Scheer FAJL, Van Montfrans GA, van Someren EJW, et al.
Hypertension 2004; 43:192-197
Daily nighttime melatonin reduces blood pressure
in male patients with essential hypertension
Profilo circadiano della PA 24 ore
e
microalbuminuria
Linee Guida ESH-ESC
Principali elementi di novità
Fattori che influenzano la prognosi nel paziente iperteso
Fattori di rischio
cardiovascolare
per la stratificazione








PAS/PAD
Uomo >55 anni
Donna >65 anni
Fumo
Colesterolo totale
>250 mg/d; o C-LDL
>155 mg/dL o C-HDL
U < 40 U o D <48
mg/dL
Familiarità per MCV
precoci
Obesità addominale
(U  102 e D  88 cm)
Proteina C reattiva
( 1 mg/dL)
Danno d’organo
 Ipertrofia ventricolare



 Glucosio
plasmatico
sinistra (LVMI U 125 e D
a digiuno
110 g/m2)
(> 126 mg/dL)
Evidenza ecografica di
 Glucosio
IMT carotideo 0.9 mm
plasmatico
o placca
postprandiale
lieve  creatininemia
(> 198 mg/dL)
(U 1,3-1,5 mg/dL
o D 1,2-1,4 mg/dL)
Microalbuminuria
(30-300 mg/24 ore;
albumina/creatinina U 
22 e D 31 mg/g; U  2,5
e D  3,5 mg/mmol)
J Hypertension 2003, 21: 1011-53
Condizioni cliniche
associate
Diabete Mellito
 Ictus, TIA, emorragia




cerebrale
IMA, angina,
rivascolarizzazione
coronarica, scompenso
Nefropatiadiabetica,
insufficienza renale,
protenuria
(>300 mg/24 ore)
Vasculopatia periferica
Retinopatia ipertensiva
avanzata: emorragie,
essudati e papilledema
Microalbuminuria
e Linee Guida ESH-ESC
 “La microalbuminuria è considerata un segno di danno
d’organo e la proteinuria un segno di nefropatia (condizione
clinica associata)”
 “…….la determinazione della microalbuminuria è raccomandata,
poiché vi sono crescenti evidenze che possa essere un
marcatore sensibile di danno d’organo, non solo nel diabete
mellito, ma anche nell’ipertensione”
 “Nei pazienti ipertesi non diabetici la microalbuminuria, anche
al di sotto dei valori soglia, si dimostra essere un predittore di
eventi cardiovascolari. Nella popolazione generale è stata
rilevata una correlazione continua fra albuminuria e mortalità
cardiovascolare e non”.
J Hypertension 2003, 21: 1011-53
PAD e Microalbuminuria
non microalbuminuria
con microalbuminuria
Bianchi et al. AJKD 1999, 34: 6
40
P<0.001
30
AER
20
(mg/24 h)
10
15
*
6
35
*
controlli
dippers
non-dippers
0
Bianchi et al. AJKD 1999; 34:6
Nei diabetici tipo 1 normotesi
il profilo pressorio di tipo non-dipper
è un marker di rischio di progressione
alla microalbuminuria
Lurbe E - N Engl J Med 2002; 347:797-805
Microalbuminuria: in 14/75 paz. (18%)
In generale, esiste una correlazione migliore
tra microalbuminuria e monitoraggio
ambulatorio PA 24 ore
rispetto
alla PA clinica occasionale
Profilo circadiano della PA 24 ore
e
nefropatie
Più rapido declino
della funzione renale
nei “non-dippers”?
Il ritmo circadiano
anormale è associato
con una patologia
importante?
Alterazione della struttura
e della funzione cardiaca
nei “non-dippers”?
Più alta mortalità
nei “non-dippers”?
I nefropatici hanno spesso un pattern pressorio
di tipo non-dipper
OK
Ma quanto ciò è importante?
Progressione della malattia renale
Timio et al. Clin Nephrol 1995 3(6) : 382-7
 I non-dippers hanno una più rapida riduzione della
clearance della creatinina vs i dippers
(0,37 +/- 0,26 vs 0,27 +/- 0,09 ml/min/mese
P < 0.002)
 L’aumento della proteinuria è maggiore nei
non-dippers vs i dippers
(993 +/- 438 vs 691 +/- 222 mg/24 h
P < 0.009)
CONCLUSIONE: “Un pattern di tipo non-dipper dell’ABPM
è associato con una più rapida progressione della insufficienza
renale.Un migliore controllo della PA notturna è un aiuto
aggiuntivo della terapia antiipertensiva”.
Monitoraggio ambulatorio PA 24 h e progressione
nei pazienti con nefropatia da IgA
Csiky et al. NDT 1999, 14, 86-90
Conclusioni: La perdita del ritmo circadiano sembra
accelerare la progressione della nefropatia da IgA,
sia nei pazienti con ipertensione (p < 0.05) che nei
normotesi (p < 0.05)
Confronto tra paz. dippers e non-dippers in dialisi cronica
sulla incidenza di outcomes CV (eventi/morte) per 100
paz/anno
30,2
35
30
25
20
10,8
15
10
dipper
non-dipper
8,6
5
1,2
0
eventi CV
morte CV
DISFUNZIONE AUTONOMICA
Liu M Nephrol Dial Transplant 2003
NDT 2003, 18: 563 - 589
Eziologia multifattoriale del pattern non-dipper
nei dializzati
Disfunzione sistema nervoso autonomo
(iperattività simpatica e sindrome da denervazione vagale)
Ipossiemia notturna
(OSAS)
Stiffness vascolare
(calcificazioni vascolari)
Calcificazioni arco aortico
Ritmo circadiano anormale:
possiamo trattarlo, e come?
Gli ACE-I ripristinano un normale ritmo circadiano
in paz. con Diabete tipo 1,
normotesi e normoalbuminurici
(Czupryniac J. – Diabetes Complications 2001;15:75-79)
Perindopril Effects on Ambulatory Blood Pressure:
Relation to Sympathetic Nervous Activity in Subjects With
Diabetic Nephropathy
Yasuda G et al. – Am J Hypertens 2004;17:14-20
Risultati: . riduzione PAM 24 h
. non-dipper
dipper
. rapporto HF/LF
Kario K. et al.
Changes of nocturnal blood pressure dipping status in
hypertensive by night-time dosing of alpha-adrenergic
blocker, doxazosin: results from the HALT study.
(Hypertension 2000; 35:787-794)
Nell’ipertensione essenziale il ritmo circadiano della PA
può essere modulato con successo bloccando gli alfa1-recettori
con la doxazosina
…anche importante per condizioni di iperattività
simpatica, come l’insufficienza renale cronica e il
trapianto renale (specialmente nel primo periodo)
Cause che frequentemente danno un profilo non-dipper
 Ipertensione secondaria (aldosteronismo I,
feocromocitoma, s. di Cushing, stenosi a. renale)
 Sindromi da disfunzione del sistema nervoso
autonomo (s. Shy-Drager, Parkinson)
 Diabete mellito complicato da neuropatia e/o
da nefropatia
 Insufficienza renale, post-trapianto renale
 Ipertensione sistolica dell’anziano
 Sindrome da apnea notturna
 Sindrome metabolica?
Patogenesi del profilo non-dipper
Disfunzione sistema nervoso autonomo
Sodio-ritenzione
Varianti genetiche del RAAS ?
• Polimorfismo dell’ ACE (allele I/D)
• Polimorfismo del gene dell’angiotensinogeno
(M235T)
•Polimorfismo del gene del recettore AT1 dell’ AG
(A1166C)
•Studio PAMELA
•Studio ELSA
La “variabilità” della PAM correla con il
danno d’organo, la morbidità e la mortalità
cardiovascolare, anche
indipendentemente dalla PAM 24 h
(DS come indice della variabilità)
Mancia - J Hypertension 2002;19:1981-1989
Una significativa associazione è stata trovata
tra la “PP” (PAS – PAD) media del
monitoraggio ambulatorio della PA 24 h e
l’incidenza di eventi cardiovascolari
(cut-off =/> 53 mmHg)
PP come marker surrogato dello stiffness vascolare (PWV)
Studio Piuma
2000 ipertesi
follow-up 3,8 anni
4,9
5
4
% eventi
3
cardio
vascolari
totali 2
P<0,05
1,8
1,2
1
0
</= 45
46-53
> 53
terzili di PP mm Hg
Definizione dei livelli normali
della PA
con il monitoraggio ?!
Limiti pressori con il monitoraggio
Blood Pressure Measure
Normal
Borderline
Abnormal
Systolic average (mm Hg)
Day
< 135
135-140
> 140
Night
< 120
120-125
> 125
24-hour
< 130
130-135
> 135
Day
< 85
85-90
> 90
Night
< 70
70-75
> 75
24-hour
< 80
80-85
> 85
Day
< 15
15-30
> 30
Night
< 15
15-30
> 30
Day
< 15
15-30
> 30
Night
< 15
15-30
> 30
Diastolic average (mm Hg)
Systolic load (%)
Diastolic load (%)
Pharmachotherapy - 2002
Ambulatory Blood Pressure vs. Clinic Blood Pressure--Thresholds for Treatment
Hypertension
Clinic blood pressure
(mm Hg)
Ambulatory blood
pressure (mm Hg)
Daily
140/90
135/85
Nighttime
125/80
120/75
With
diabetes1
130/85
†
With renal
disease1
130/85
†
125/75*
*--Blood pressure goal in patients with renal disease who have
proteinuria in excess of 1 g per 24 hours.1
†--Although daytime and nighttime hypertensive blood pressure
thresholds have been established for clinic and ambulatory
readings, thresholds for specific disease states (e.g., diabetes,
renal disease) have not been established.
JNC VII - 2003
Limiti dei livelli pressori (mmHg) per la
definizione di ipertensione a seconda
delle diverse modalità di misurazione
Sfigmomanometria
clinica
Monitoraggio
ambulatorio
delle 24 ore
Domiciliare
(automisurazione)
PAS
PAD
140
90
125
(media)
80
(media)
135
85
Linee guida ESH/ESC 2003
Il monitoraggio ambulatorio della PA
può anche essere un’ascia spuntata,
ma anche un’ascia spuntata può abbattere
un albero
Selected pharmacokinetic parameters of angiotensin-converting enzyme (ACE)
inhibitors
ACE inhibitor
Lipophilicity
tmax (h)
Half-life (h)
Elimination route
Benazepril
+
1.5
21.0
Renal + hepatic
Captopril
+
1.0
2.0
Renal
Enalapril
++
4.0
11.0
Renal
Fosinopril
+++
3.0
12.0
Renal + hepatic (50/50)
Lisinopril
0
7.0
13.0
Renal
Perindopril
+
4.0
9.0
Renal
Quinapril
++
2.0
3.0
Renal
Ramipril
+
3.0
12.0
Renal + hepatic (70/30)
Spirapril
+
2.5
30.0
Renal + hepatic (50/50)
Trandolapril
++
4.0
16–24
Renal + hepatic (30/70)
Studio Syst-Eur
N° eventi cardiovascolari
PAS clinica = 160 mmHg
PAS media 24 h = 142 mmHg
PAS media diurna = 145 mmHg
PAS media notturna = 132 mmHg
Ipertrofia ventricolare sinistra
Microalbuminuria
Profilo non-dipper
Progressione danno
renale
Eventi
cerebrovascolari
Studio Ohasama
Ohkubo T- Journal of Hypertension 2002, 20
Il ritmo circadiano dell’escrezione renale
di Na+
è alterato parallelamente al ritmo
circadiano non-dipper della PA
nei soggetti con ipertensione essenziale
sodio-sensibile
Non-dipper
Dieta iposodica
Dipper
T. Fujii et al. AJKD 1999
II. Alterazioni cardiache in dializzati
(ipertesi e normotesi)
Parametri
ecocardiografici
Dipper
N° = 10
Non-dipper
N° = 36
P
IVS
50
86,1
0,05
70
100
0,01
40
77,7
0,05
% valori
patologici
SPP
% valori
patologici
EDD
% valori
patologici
Covic et al. Am J Kidney Dis 2000, 35
Un persistente profilo circadiano pressorio
anormale è un fattore
di rischio per una cardiopatia dilatativa
progressiva nei dializzati,
indipendente dal livello pressorio e da altri
rilevanti fattori di rischio
PERSONALIZZAZIONE
DELLA
TERAPIA ANTIIPERTENSIVA
FARMACOCINETICA
DEGLI
ANTIIPERTENSIVI
durata
dosaggio
CRONOTERAPIA
timing
Stratificazione rischo CV in base a ABPM in ipertesi non trattati
Verdecchia – Hypertension 2000;35
Suzuki – Hypertension 2000
Insulino resistenza
Sodio-sensibilità
Sindrome
metabolica
Ipertensione con
profilo non-dipper
 Iperattività sistema adrenergico
 Aumento del Ca++ intracellulare