isiopatologia della
+Fcefalea
emicranica nelle
varie età della vita.
Cristina Tassorelli
Headache Science Centre, IRCCS
Fondazione “Istituto Neurologico
Nazionale Fondazione C. Mondino”
University Cosortium for Adaptive
Disoders and Head pain (UCADH)
Pavia, Italy
La cefalea
in età
pediatrica
Ferrara
19-20 ottobre
2012
CLASSIFICAZIONE IHS 2004
1.
EMICRANIA
2.
CEFALEA DI TIPO TENSIVO
3.
CEFALEA A GRAPPOLO E ALTRE TACs
4.
ALTRE CEFALEE PRIMARIE
5.
CEFALEA ATTRIBUITA A TRAUMA CRANICO O DEL COLLO
6.
CEFALEA ATTRIBUITA A MALATTIE VASCOLARI INTRACRANICHE O CERVICALI
7.
CEFALEA ATTRIBUITA A MALATTIE INTRACRANICHE NON VASCOLARI
8.
CEFALEA ATTRIBUITA ALL’UTILIZZO DI SOSTANZE O ALLA LORO SOSPENSIONE
9.
CEFALEA ATTRIBUITA AD INFEZIONI
10. CEFALEA ATTRIBUITA AD ALTERAZIONI DELL’OMEOSTASI
11. CEFALEA O DOLORE FACCIALE ATTRIBUITO A PATOLOGIE DEL CRANIO, COLLO, OCCHI,
ORECCHI, NASO, SENI, DENTI, BOCCA O ALTRE STRUTTURE CRANICHE O FACCIALI
12. CEFALEA ATTRIBUITA A PATOLOGIE PSICHIATRICHE
13. NEVRALGIE CRANICHE E CAUSE CENTRALI DI DOLORE FACCIALE
14. ALTRE CEFALEE, NEVRALGIE CRANICHE, DOLORE FACCIALE CENTRALE O PRIMARIO
+
Cefalee primarie
Emicrania
 Emicrania
senza aura (emicrania comune):
90% del totale
 Emicrania
con aura (emicrania classica):
10% del totale
+
Esempio di paziente con attacco acuto di emicrania
+
Esempio di aura
Aumento progressivo delle macchie a forma di
fagiolo (scotoma negativo) che occupano il
campo visivo di alcuni pazienti emicranici con
aura
Lashley 1941
+
Emicrania: tipo e distribuzione
dei sintomi associati
Dolore aggravato
dal movimento
96%
86%
Fonofobia
83%
Fotofobia
82%
Nausea
78%
Dolore pulsante
62%
Dolore unilaterale
50%
Vomito
0
20
40
60
80
100
Pazienti con sintomi associati (%)
Studio danese su pazienti emicranici
Rasmussen et al. (1991)
+
Emicrania: sintomi più
disabilitanti
80%
Dolore
Interruzione
delle normali attività
16%
14%
Nausea
Fotofobia
Fonofobia
Vomito
10%
8%
4%
Pazienti che riferiscono i sintomi come più disabilitanti (%)
Studio inglese su pazienti emicranici
Llewelyn et al. (1997)
PREVALENZA DELL’EMICRANIA PER ETA’
E PER SESSO
Migraine prevalence
(%)
30
25
Femmine
20
Maschi
15
10
5
0
20
30
40
50
60
70
80
100
Age (y)
(Lipton et al. 2001)
THE PATHOPHYSIOLOGY OF MIGRAINE
Gowers (1893): is the nature of the migraine attack
“VASCULAR” OR “NEURONAL”?
•Tratto spinotalamico
•Nucleo spinale del V
•Tratto
•spinale del V
•Tratto
•spinale del V •
Tratto
•spinotalamico
Nucleo spinale del V
STRUTTURE ALGOGENE DEL CAPO
CONTROL OF CRANIO-FACIAL CIRCULATION
Sympathetic innervation
Parasympathetic innervation
Trigeminovascular system
SYMPATHETIC INNERVATION
OF CEREBRAL CIRCULATION
STRUCTURES
MEDIATORS
Hypothalamus
Noradrenaline
Resting conditions: none
Neuropeptide Y
Brainstem
Serotonin
Spinal
cord
Adenosin-triphosphate
Counteraction of BP increases
(vasoconstriction and reduction
of cerebral blood flow)
Superior cervical and stellate ganglia
ACA
MCA
ICA
PCA
BA
EFFECTS
BA
VA
PARASYMPATHETIC INNERVATION
OF CEREBRAL CIRCULATION
STRUCTURES
Superior salivatory
nucleus
Facial nerve
MEDIATORS
. Vasoactive intestinal
Resting conditions: none
Pol.
. Peptidine histidine
isoleucine methionine
Otic and sphenopalatine ganglia
Intracarotid microganglia
EFFECTS
. Nitric oxide
. Acetilcholine
Neuroprotective role in
hypoxia and ischaemia
TRIGEMINOVASCULAR INNERVATION
OF CEREBRAL CIRCULATION
STRUCTURES
Brainstem
MEDIATORS
. Substance P
EFFECTS
Resting conditions: none
. Calcitonin gene-related
Spinal cord
peptide
. Neurokinin
Trigeminal ganglion
Superficial vessels
MCA
Middle meningeal artery
and post-seizures
. Cholecystokinin
. Nitric oxide
Trigeminal nerve
(I branch)
Hyperaemia during hypoxia
Protection from vasospasms
+
Trigeminovascular system
Dura mater
5HT1B
Blood
vessel
Trigeminal
ganglion
Trigeminal
nucleus
5HT1D
Trigeminal
neuron
5HT1B/1D/1F
Trigeminal
neuron
Brainstem
C1
C2
TEORIA TRIGEMINO-VASCOLARE
DOLORE
Corteccia
Talamo
Neurone
trigeminale
TRIGGER
Terminazioni
trigeminali
perivascolari
SP
SP
5-HT, istamina, BK, PG, CGRP
Vasodilatazione
Stravaso proteico plasmatico
Attivazione macrofagica
N. trigeminale
caudale
(adapted from Moskowitz, 80’s)
Emicrania
I meccanismi rigorosi
suggeriti nella fisiopatologia
dell’emicrania sono teorici
Emicrania
Vasi sanguigni del cranio
I meccanismi rigorosi
suggeriti nella fisiopatologia
dell’emicrania sono teorici
Emicrania
Vasi sanguigni del cranio
Ganglio trigeminale
I meccanismi rigorosi
suggeriti nella fisiopatologia
dell’emicrania sono teorici
Emicrania
Vasi sanguigni del cranio
Ganglio trigeminale
I meccanismi rigorosi
suggeriti nella fisiopatologia
dell’emicrania sono teorici
Emicrania
Vasi sanguigni del cranio
Ganglio trigeminale
I meccanismi rigorosi
suggeriti nella fisiopatologia
dell’emicrania sono teorici
Nucleo
caudale
Trigemino
Emicrania
Vasi sanguigni del cranio
Nucleo dorsale del rafe
Locus coeruleus
Ganglio trigeminale
Nucleo
caudale
I meccanismi rigorosi
suggeriti nella fisiopatologia Trigemino
dell’emicrania sono teorici
+
VIP
Ach
PHI
NA
NPY
SCG
CGRP
NKA
SP
V1
VII
SSN
TCC
+
Hamel et al., 2006
Nucleo
Dorsale
del Rafe
Locus
Coeruleus
5HT
NA
• vasi cerebrali
• neuroni midollari
nocicezione
circolazione cerebrale
permeabilità BEE
Neuroni centrali
Neuroni periferici
g. sfenopalatino
g. trigeminale
g. cervicale superiore
locus coeruleus
nucleo dorsale del rafe
substantia nigra
arterie piali

modulazione globale CBF
arteriole penetranti
capillari


regolazione locale CBF
modulazione BEE
TEORIE NEUROVASCOLARI
Soglia emicranica
Stress
Stimoli afferenti
OROLOGIO BIOLOGICO
INTEGRAZIONE AFFERENZE
LC
NST
Riflessi
assonici
Ridotto
controllo
nocicettivo
DOLORE
INFIAMMAZIONE NEUROGENA
VASODILATAZIONE
(readapted from Lance, 80’s)
THE CONCEPT OF
MIGRAINE THRESHOLD
TRIGGERS
Stressors
Schedule Shifts
Geoclimatic Changes
Food
Menstrual Cycle
MIGRAINE
ATTACK
THRESHOLD
TRAIT
Familiarity
Dysnociception
Neuroendocrine Activity
Personality / Mood Disorders
Cardiovascular Risk Factors
(G. Nappi 1980’s)
THRESHOLD THEORY OF MIGRAINE INITIATION
ATTACK
. Internal and/or
external factors
Threshold
breached
THRESHOLD
Failure to
breach
Hormonal trigger threshold
Missed lunch
Stress overwork
Long journey to work
Late night
MacGregor, 1996
+
Da Toga, UCLA
MIGRAINE AS A CHRONIC PAIN CONDITION
Presynaptic
Postsynaptic
+
Lashley 1941
+
Blood Flow During Aura and Headache Phase
Cortical Spreading Depression
CBF=cerebral blood flow
Laurizen M. Brain. 1994;118:199-210.
La spreading depression
TEORIE NEUROVASCOLARI
Soglia emicranica
Stress
Stimoli afferenti
Ischemia
S.D. corticale
OROLOGIO BIOLOGICO
INTEGRAZIONE AFFERENZE
LC
NST
Riflessi
assonici
Ridotto
controllo
nocicettivo
DOLORE
ALTRI SINTOMI
NEUROLOGICI
INFIAMMAZIONE NEUROGENA
VASODILATAZIONE
(readapted from Lance, 80’s)
FHM: geni e loci
Tipo di emicrania
Riferimento (i)
Gene
interessato
Sintomi clinici
FHM1, 19p13
Joutel et al.
1993
CACNA1A
FHM, MA, SZ rara, PCA,
NYS
Ophoff et al.
1996
FHM2, 1q23
Marconi et al.
2003
ATP1A2
FHM, MA, MO, MR
De Fusco et al.
2003
Fhm3, 2q24
Terwindt et al.
1997
FHM o BFIC o FHM +
BFIC
Vanmolkot et al.
2003
FHM
Dichgans et al.,
2005
SCN1A
Subnità alfa1 del canale del calcio voltaggio-dip Cav2.1
Subunità alfa2 dell’ATPasi sodio, potassio
Canale del sodio neuronale voltaggio-dip Nav1.1
Estevez et al. Hum Genet 2004
MIGRAINE AS A CHANNELLOPATHY
FHM-1
CACNA1A gene
FHM-2
ATP1A2 gene
FHM-3
SCN1A gene
Cav2.1Ca2+
2-subunit
Na+/K+ ATPase pump
Sodium channel
Gain of function
Loss of function
Gain of function?
↑ GLU/↑ K+
CSD
AURA
Emicrania
Riduzione:
• Buffering del K+
• scambio Na+/ Ca++
• potenz. di membrana
Incremento:
• Na+ intra
• Ca++ intra
• Depolarizzazione
corticale
1. Alterato
gradiente ionico
extracellulare
5. a) Alterato rilascio di
neurotrasmettitori, neuropeptidi e
neuroormoni con riduzione della
soglia della CSD
b) Alterazioni dello sviluppo
4. Depolarizzazione di
membrana cronica
2. Alterata
regolazione genica
3. Alterata sintesi di proteine
e neurotramettitori
+
Hamel et al., 2006
MIGRAINE PREVALENCE %
THE PREVALENCE OF MIGRAINE BY GENDER
before puberty
12
10
8
Males
Females
6
4
2
0
3-5 yrs
5-7 yrs
7-9 yrs
9-11 yrs
(Mortimer et al, 1992)
THE PREVALENCE OF MIGRAINE BY GENDER
after puberty
Prevalence of migraine
(%)
30
25
female
20
15
10
male
5
0
20
30
40
50
60
70
80
100
Age (years)
Stewart et al.,1994
PREVALENCE OF PURE MENSTRUAL MIGRAINE
AND MENSTRUALLY-RELATED MIGRAINE AMONG
MIGRAINEURS
Source
Migraine attack
onset – Day of
menstruation
Attacks occur
Prevalenceon
of days
migraine
exclusively
-2 %
to Pure
+3 of menstruation
Menstrually(ICHD-2004)
Menstrual
related
Granella et al., 1993
-2 through + 3
9.1
50.8
Mattsson, 2003
-2 through + 3
21.2
NA
McGregor et al., 1990
-2 through +2
7.2
34.5
Granella et al., 2000
-2 through +2
3.5
53.5
Dzoljic et al., 2002
-2 through +2
12.0
49.0
from Brandes et al., 2006
SEVERITY OF PURE MENSTRUAL MIGRAINE
Non-menstrual
Premenstrual
Menstrual
*
0
10
20
30
40
50
60
% of attacks with very severe pain
Non-menstrual
Premenstrual
Menstrual
*
0
0,5
1
1,5
2
number of tablets per attack
2,5
3
Granella et al., 2004
PAIN THRESHOLD & MENSTRUAL CYCLE
RIII Reflex
Threshold
Psychophysical
Threshold
mA
mA
Tr
20
19
18
17
16
15
14
13
12
11
10
9
8
7
6
Tp
18
17
16
15
14
13
12
11
10
9
8
7
6
Follicular
Luteal
Follicular
Luteal
Tassorelli et al., 2002
ESTRADIOL WITHDRAWAL & MIGRAINE
800
Estradiol (pg/ml)
Menstrual Cycle
600
400
200
Cycle plus
estradiol
EV
10 mg
Migraine
Migraine
0
-6 -5 -4 -3 -2 -1 0
1
2
3
Days of the cycle
4
5
6
Somerville, 1972
COURSE OF MIGRAINE IN PREGNANCY
100%
Patients
80
No attacks
<1 attacks/month
1-3 attacks/month
>3 attacks/month
60
40
20
0
Trimesters
Pregravid
1st
2nd
3rd
Attack frequency during the 3 months preceding pregnancy and during the
trimesters of pregnancy in 47 women affected by migraine without aura (MO).
First trimester vs pre-gravid period: p=0.0001; second vs first trimester:
p=0.0001; third vs second trimester: p=0.02.
Sances et al, 2003
EFFECT OF NATURAL MENOPAUSE ON MIGRAINE
Author/Year
Whitty/1968
Improved Unchanged
(%)
(%)
8
69
Worsened
(%)
23
Neri/1993
67
24
9
Granella/1995
25
45
29
Cupini/1995
30
27
42
Hodson/2000
36
48
16
Mueller/2000
24
40
36
ESTRADIOL CHANGES & REPRODUCTIVE LIFE
*
MENSTRUAL CYCLE
ORAL CONTRACEPTION
***
***
days
7
14
21
28
7
days
7
14
21
PREGNANCY
28
7
MENOPAUSE
months
1° TRIM
2° TRIM
3° TRIM
3
6
9
12
15
Facchinetti, 2002
MIGRAINE & MENSTRUAL CYCLE
MIGRAINE
ATTACK
5-HT
Estradiol DA
Withdrawal NA/A
NO
&
PGs
Other
Mg++
Triggers
Others
Menstruation
Estradiol
Withdrawal
&
Other
Triggers
Ovulation
Migraine Window
Migraine Window
b-EP
Estradiol
Peak
MIGRAINE
ATTACK
Menstruation
Days
(RE Nappi 2001)
Estrogens and blood vessels
1) regulation of nitric oxide (NO) synthesis and release
2) regulation of ionic fluxes
Simoncini et al., 2004
+
Sites of action of estrogens Relevance for migraine
Endothelium
Brain
+
Location of estrogen receptors in
the brain
Estrogen receptor-alpha
(ER-a)
immunocytochemistry
Martin & Behbehani, 2006
Activity of different neurotransmitting systems during
different phases of the menstrual cycle
Early follicular
High sympathetic
Low GABA
tone
Low serotonergic
Mid-cycle
High glutamatergic
Low sympathetic
High serotonergic
Mid-luteal
High GABAergic
High sympathetic
Low serotonergic
Late luteal
Decreasing GABAergic
High sympathetic
Low serotonergic
Estrogen
Progesterone
Martin & Behbehani, 2006
Hormone fluctuations > ? value
Mid-cycle, late luteal phases
Effect on excitatory
neurotransmitter systems
Effect on inhibitory
neurotransmitter systems
Mismatch between nuclear
and membrane effects
Enhanced
glutamatergic tone
Sensitization of cortex,
brainstem centres
and trigeminal system
Decreased opioid,
serotonergic and
GABAergic tone
Increased vulnerability to migraine attacks
+
Migriane attacks in children tend to be of shorter
duration, less severe and easier to treat.
They are often relieved by sleep and are more easily
controlled.
As children move through adolescence, their
migraines begin to resemble migraine in adults.
(Winner 2005; Guidetti & Canitano, 1992)
Da Toga, UCLA
EMICRANIA E TAPPE DELLA VITA RIPRODUTTIVA
Fluttuazioni dei livelli
di estrogeni
Estrogeni
erratici
Terapia sostitutiva
Perimenopausa
Ciclo
mestruale
Menarca
XX
Menopausa
Gravidanza
Estrogeni stabili/
settimana sospensione
pillola
Estrogeni
in aumento
Estrogeni
elevati
Invecchiamento
Estrogeni bassi
Fig.
TRAIT
Familiarity
Dysnociception
Personality / mood disorders
Cardiovascular risk factors
Ruolo di fattori
psicologici in
MIGRAINE
età infantile-adolescenziale
TRIGGERS
Stressors
Schedule shifts
Geoclimatic changes
Menstrual cycle
Food
Very good evidence that psychological treatments,
principally relaxation and cognitive behavioral therapy,
are effective in reducing the severity and frequency of
chronic headache in children and adolescents
(Eccleston 2003)
The efficacy of preventive drug therapy does not
seem to be sufficiently proven
(Hershey 2010)
Nappi, 1980-1990
La storia naturale dell’emicrania: pietre miliari
0
10
20
30
40
50
60
70 ANNI
Estrogens effects