IL MODERNO APPROCCIO AL PAZIENTE
CON MALATTIA DA DEPOSITO DI URATO
LA GOTTA E
L’ IPERURICEMIA
Caluso 20.4.13
Dr.Maurizio Mondavio
Ambulatorio di Reumatologia/Osteoporosi
Studio Centocannoni
ALESSANDRIA
Artriti microcristalline
Casa di Cura S.Anna
CASALE MONFERRATO
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M.Mondavio
“ Comincerò dall’inizio. Anche se l’inizio
non è mai dove si pensa …”
Diane Setterfield
“The thirteenth tale”
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
Agenda
1. Le artriti microcristalline
2. Gotta ed iperuricemie
3. Farmaci che inducono iperuricemia
4. Manifestazioni cliniche: gotta acuta
5. Diagnosi
6. Terapia dell’attacco acuto
7. Gotta cronica
8. La gestione del paziente con iperuricemia
9. I farmaci ipouricemizzanti
10. Sintesi
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M.Mondavio
ALGORITMO DELLE ARTRITI
Valutazione del numero di articolazioni coinvolte
Impegno poliarticolare
Impegno oligoarticolare
Escludere Artrite Reumatoide:
-fattore reumatoide, anti-CCP
- indagini strumentali
Escludere Spondiloartrite/Psoriasi
Artrite reattiva
-HLA B27
Escludere Artrite
in corso di connettivite:
-ANA, C3, C4
Escludere artrite microcristallina
- artrocentesi per ricerca cristalli
Artriti Indifferenziate
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Escludere artrite settica
- artrocentesi per esame colturale
M.Mondavio
ARTRITI MICROCRISTALLINE
Artriti legate alla formazione di cristalli* nelle
articolazioni per effetto di un eccesso di soluti, ma
anche per
la riduzione di alcuni inibitori naturali presenti nei
tessuti che sono in grado di contrastare il processo*
Le principali forme di artrite microcristallina sono:
• gotta (cristalli di urato monosodico)
• condrocalcinosi (cristalli di pirofosfato di calcio)
• artropatia da idrossiapatite (cristalli di fosfato
• ossalosi (ossalato di calcio)
basico di calcio = idrossiapatite)
• lipidi(colesterolo) e steroidi
Artriti microcristalline
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Fattori coinvolti nella formazione dei microcristalli nelle artropatie
Fattori
Gotta
Condrocalcinosi
Artropatia da
idrossiapatite
Aumento della concentrazione dei soluti
Sangue
•Acido urico
•Pirofosfato inorganico
•fosfato basico di calcio
+++
-----
--+-++-
--+-++-
Tessuti
•Acido urico
•Pirofosfato inorganico
•fosfato basico di calcio
+++
-----
--+++
++-
--+-++-
Ridotta capacità di inibire cristallizzazione
•Età
•Predisposizione familiare
•Alterazioni metaboliche
•Alt. glicosaminoglicani,collagene,proteogl.
•Traumi e microtraumi
•Ischemia
•Variazioni pH e temperatura
+++++++
++++++++-
+++
++++++++++++-
+-+-+++++++++
++-
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
Cristalli: perché si formano ?
Eccesso di soluti (es. acido urico >
6.8 mg/dl)
Formazione dei microcristalli
(temperatura, pH, biochimica del
tessuto)
Precipitazione nell’ambiente
sinoviale
Liberazione dei cristalli nel liquido
sinoviale
Flogosi
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
Gotta ed Iperuricemia
La Gotta è una malattia causata da un disordine del
metabolismo purinico e caratterizzata da attacchi
ricorrenti di artrite e depositi di cristalli di acido urico a
livello articolare, periarticolare e viscerale
L’iperuricemia è il marker biochimico e il prerequisito
fondamentale della gotta tuttavia l’iperuricemia non
significa gotta e può rimanere una condizione
asintomatica (1:10)
La gotta è una malattia del maschio adulto, e solo nel 5%
dei casi colpisce le femmine, per lo più in età
post-menopausale
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
• Nei soggetti normali il pool dell’acido urico è di circa
1200 mg (500-1300). L’acido urico si trova in forma
ionizzata (urato) al pH fisiologico (7.4)
• Deriva prevalentemente dalle purine
(metabolismo
acidi
nucleici)
ed
(alimentazione)
endogene
esogene
• I livelli sierici dell’acido urico sono bassi nell’infanzia
e aumentano dopo la pubertà raggiungendo valori
compresi tra 2.2 e 7.5 mg/dl nei maschi adulti e nella
donna in post-menopausa e tra 2.1 e 6.6 nelle femmine
in età pre-menopausale perché gli estrogeni
aumentano la clearence renale dell’acido urico
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
METABOLISMO DELLE
PURINE E…
…VIE DI RECUPERO
Ribosio 5P + ATP
1
5 fosforibosilpirofosfato (PRPP) + glutamina
2
5 fosforibosilamina
Acidi nucleici
Acidi nucleici
Glicina
Glutamina
Ac formico
CO2
Ac aspartico
10
3
Guanosina
5
Guanina
7
8
8
PRPP
+
PRPP
+
VIE DI RECUPERO
Inosina
5
Ipoxantina
6
Xantina
Acido urico
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Acido adenilinico (AMP)
3
3
6
Artriti microcristalline
4
Ac inosinico (IMP)
4
9
Adenosina
5
Adenina
PRPP
+
1) PRPP-sintetasi; 2) amido-fosforibosi
transferasi; 3) 5’nucleotidasi; 4) adenosina
deaminasi; 5) nucleoside fosforilasi; 6)
xantinossidasi; 7) guanasi; 8) ipoxantinaguanina fosforibosil transferasi; 9) adenina
fosforibosil-transferasi; 10) inosina monofosfato deidrogenasi
M.Mondavio
VIA DI RECUPERO
Acido guanilinico (GMP)
ACIDO URICO
Struttura 3D dell ‘Acido Urico
Fruttosio
ATP
Fruttochinasi
AMP
ADP
Fruttosio-1-Fosfato
Degradazione
di Acidi
Nucleici
PURINE
AeG
IMP
ipoxantina
Xantina Ossidasi
xantina
Xantina Ossidasi
Acido Urico
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
Metabolismo dell’acido urico
• 2/3 sono escreti con le urine (escrezione renale):
– L’acido urico è filtrato tutto a livello glomerulare,
riassorbito nel tubulo prossimale (mediante
trasportatori specifici – es. URAT 1) , secreto e
riassorbito di nuovo parzialmente nella porzione
distale del tubulo prossimale, nella porzione
ascendente dell’ansa di Henle e nei dotti collettori.
I normali valori di uricuria sono tra 300 e 600
mg/24h
• 1/3 è degradato nell’intestino da batteri forniti di
uricasi (degradazione intestinale)
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
BILANCIO dell’ACIDO URICO
PURINE
ALIMENTARI
SINTESI ENDOGENA
AC. NUCLEICI
TISSUTALI
700 mg
200 mg
100 mg
POOL MISCIBILE
1000 mg
ELIMINAZIONE
RENALE
300-600 mg
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INTESTINALE
100-200 mg
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M.Mondavio
Iperuricemia
Uricosuria (dopo 3 giorni di dieta povera di purine)
>600 mg/die
(iperescrezione)
300-600 mg/die
(normo-escrezione)
Iperproduzione
primitiva o
secondaria
Iperproduzione
e/o ridotta
clearence renale
Artriti microcristalline
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<300 mg/die
(ipoescrezione)
Ridotta
clearence renale
primitiva o
secondaria
M.Mondavio
Tipo
Disturbo metabol acido urico
Trasmis. ereditaria
Ipoescrezione ± iperproduzione
Iperproduzione ± ipoescrezione
Poligenica
Poligenica
Iperproduzione
Iposecrezione
Legate a cr X
Autosomica rec
Primitiva (30-40%)
Idiopatica (>99%)
•Normale escrezione renale (80-90%)
•Aumentata escrezione renale (10-20%)
Secondaria (60-70%)
Aumentata sintesi ex novo purine
•S. di Lesch-Nyhan (deficit tot HGPRT)
•Glicogenosi tipo1 (deficit glc-6-fosfatasi)
Aumentato turnover acidi nucleici
(S.mieloproliferative, emolitiche croniche,
chemio-radioterapie, psoriasi)
Iperproduzione
Ridotta clearence renale (nefropatie croniche),
ridotta secr./aumentato riassorb .
(disidratazione, acidi organici, farmaci)
Ipoescrezione
Artriti microcristalline
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Farmaci e sostanze che possono indurre iperuricemia
CANTLEAP
C iclosporina
A lcool
N - Acido nicotinico
T iazidici
L asix
ed altri diuretici dell’ansa
E tambutolo
A cido acetilsalicico a basse dosi
P irazinamide
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
•
•
•
•
Iperuricemia asintomatica
Artrite Gottosa Acuta
Gotta Intercritica
Gotta Cronica tofacea
– Artropatia uratica cronica
– Nefropatia gottosa
– Nefrolitiasi
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
• Condizione in cui l’uricemia è elevata ma non sono
ancora comparsi attacchi artritici acuti o tofi
• Meno del 10% dei soggetti con iperuricemia sviluppano
la gotta. Il rischio di nefrolitiasi aumenta
nell’iperuricemia ed è direttamente correlato con
l’entità dell’uricosuria
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
• Artrite acuta il cui evento patogenetico centrale è
rappresentato dalla risposta infiammatoria cellulare
alla precipitazione intraarticolare dei microcristalli di
acido urico (urato monosodico)
• Nei maschi con gotta primitiva idiopatica il primo
attacco si ha in genere nella 4°-5° decade dopo 20-30
anni di iperuricemia
• Il primo episodio è in genere monoarticolare e nel
50% dei casi è interessata la prima articolazione MTF
(altre articolazioni: tibio-tarsica, ginocchia, polso)
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
Caratteristiche cliniche
dell’attacco gottoso tipico:
– Generalmente la sintomatologia inizia di notte con dolore
ingravescente e iperestesia (insopportabile contatto con le
lenzuola)
– Articolazione MTF arrossata, calda, tumefatta. Dopo accesso
gottoso all’alluce può insorgere prurito e desquamazione fine.
Nelle altre sedi sintomatologia attenuata
– Sintomi sistemici e segni che possono associarsi: febbre,
cefalea, leucocitosi, aumento della VES
– Risoluzione spontanea in media nel giro di 5-10 giorni senza esiti
funzionali (se si protrae più a lungo rivalutazione del pz.)
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
Artrite gottosa acuta
Gli attacchi acuti sono caratterizzati da marcato dolore,
tumefazione ed arrossamento della articolazione
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
Attacco acuto
Il cristallo di urato MS è riconosciuto come “danger signal”
 La risposta è orchestrata da NALP3 (recettore intracellulare)
 Si forma un complesso multiproteico (inflammasoma) che porta
all’attivazione della caspasi-1
 La caspasi attiva la citochina pro-infiammatoria IL1β
 Si formano altre citochine attive (TNF, IL-6) che sostengono
l’attacco acuto
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
IL CRISTALLO DI URATO COME STIMOLO FLOGOGENO
Inflammasoma
Artriti microcristalline
IL- 1β
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TNF α, IL-6
M.Mondavio
ECOTOMOGRAFIA NELL’ATTACCO ACUTO DI GOTTA
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
Monitoraggio ecografico
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
•
•
•
•
Sforzi fisici prolungati
Traumi articolari
Eccessi alimentari/digiuno protratto
Abuso di alcool
– la birra è associata ad un maggiore rischio di iperuricemia
rispetto a vino e superalcolici, probabilmente a causa del suo
elevato contenuto di guanosina
• Farmaci (i.e. diuretici, terapia ipouricemizzante)
• Interventi chirurgici
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
ARTROCENTESI
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
Gotta: analisi del liquido sinoviale
I cristalli di urato monosodico sono visibili con la forma ad ago. Si ritrovano
all’interno delle cellule fagocitiche ed hanno una birifrangenza intensa Artriti microcristalline
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M.Mondavio
• Clinica
• Esami di Laboratorio: indici di flogosi,
uricemia, uricosuria/24h
• Esame del liquido sinoviale: liquido infiammatorio con
cristalli di urato monosodico
• Diagnostica per immagini: Rx, ECT, TC, RMN
Ecotomografia articolare: Doppio contorno, aggregati
iperecogeni, tempesta di neve, power-doppler;
Definizione dei tofi gottosi;
Anche nel 17-25% delle iperuricemie asintomatiche
e nei gottosi nel 9% delle articolazioni esenti da
segni clinici di flogosi
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
Ecotomografia articolare: il doppio contorno
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
Ecotomografia articolare: il tofo gottoso
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
• Concentrazione >7 mg/dl*
• Diminuzione temperatura (facilità dell’accesso gottoso
nelle articolazioni periferiche)
• pH acido
• Riduzione di sostanze capaci di mantenerlo in forma
solubile (proteoglicani)
* Il limite di solubilità dell’urato monosodico nel plasma
è 6,8 mg/dl a 37° e si riduce considerevolmente con la
diminuzione della temperatura (4.5 mg/dl a 30°)
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
Uricemia durante l’attacco acuto
Il dosaggio plasmatico dell’acido urico durante l’attacco
acuto non è diagnostico in quanto l’uricemia può essere
aumentata, normale o addirittura inferiore alla norma.
Aumento del pool dell’acido urico?
Aumento dell’acido urico nell’articolazione ?
Aumento dell’escrezione urinaria ?
Il riscontro di uricemia normale o bassa inoltre potrebbe
essere in rapporto alla terapia ipouricemizzante.
Fattore determinante dell’attacco è rappresentato dalla
precipitazione nella cavità articolare dell’acido urico
sotto forma di cristalli di urato monosodico che dipende
dai precedenti valori dell’uricemia e da fattori fisicochimici locali
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
RACCOMANDAZIONI EULAR 2006: Diagnosi
Zhang W, Ann Rheum Dis 2006; 65: 1301-11
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
Diagnosi differenziale
*
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
TERAPIA DELL’ATTACCO ACUTO 1
Terapia personalizzata (comorbidità, contesto
clinico e fattori scatenanti)
Colchicina
Fans/Coxib
Cortisonici
Terapia di combinazione
Ghiaccio (?)
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
TERAPIA DELL’ATTACCO ACUTO 2
E’ il primo attacco?
Gottoso noto con/senza terapia ipouricemizzante in
corso?
Usa farmaci che possono causare iperuricemia?
Insufficienza renale o diabete?
Intervento chirurgico recente?
Trauma articolare?
Digiuno/Eccessiva alimentazione?
Alcoolici?
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
TERAPIA DELL’ATTACCO ACUTO 3
Colchicina 1 granulo da 1 mg
Dopo 2 ore 0.5 mg da proseguire ogni 12 ore fino
alla risoluzione dell’attacco
oppure 0.5 mg ogni 2 ore fino all’insorgenza di
effetti collaterali gastrontestinali
Aggiustamento dose se IRC
Interazione con altri farmaci inibitori CYP450 e
pGlicoproteina o riduzione assorbimento (diarrea)
Monitoraggio esami laboratorio (emocromo,
epatici, renali, CK)
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
INTERAZIONI DELLA COLCHICINA
antiaritmici (digossina),
antibiotici (claritromicina e eritromicina),
antimicotici (fluconazolo, itraconazolo e ketoconazolo),
antiretrovirali (amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir,
ritonavir e saquinavir),
calcio-antagonisti (diltiazem e verapamil),
fibrati (fenofibrato e gemfibrozil),
immunosoppressori (ciclosporina e tacrolimus),
statine (atorvastatina, fluvastatina, pravastatina e simvastatina),
succo di pompelmo
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
TERAPIA DELL’ATTACCO ACUTO 4
Fans e Coxib: efficacia sovrapponibile
Diclofenac, naproxene, indometacina
Etoricoxib
Associare PPI se necessario
Controindicazioni
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
TERAPIA DELL’ATTACCO ACUTO 5
Cortisonici per os/i.m. o per via intrarticolare
- Prednisone o metilprednisolone
0.5 mg/kg per 7-10 gg oppure
Per 5 gg poi riduzione per 7 gg
- Cortisonici depot per via intrarticolare
-Monodose elevata per via im
-Triamcinolone 60 mg i.m. poi proseguire per os
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
TERAPIA DELL’ATTACCO ACUTO 5
Canakimumab: Anticorpo monoclonale anti IL1β
Registrato UE
Monodose 50 mg
Indicazioni: Gottosi refrattari alla terapia
convenzionale (almeno 3 attacchi annuali di gotta)
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
“La Berceuse”
Vincent van Gogh 1889
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
• Condizione in cui il paziente ritorna del tutto
asintomatico che si verifica durante i periodi
intercorrenti tra un attacco gottoso e l’altro. E’
presente (se non trattata) l’iperuricemia!
• Dopo il primo attacco:
– alcuni pazienti non presentano più attacchi artritici (7%)
– la maggior parte presenta nuovi attacchi nel primo anno (62%)
– altri presentano attacchi negli anni successivi (31%)
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
• Nei pazienti non trattati la formazione dei tofi
rappresenta l’evoluzione naturale della gotta.
Oggi, meno del 20% dei pazienti va incontro ad
artrite cronica tofacea
• I tofi sono formati da ammassi di cristalli di urato
monosodico immersi in una matrice amorfa. Si
presentano come tumefazioni nodulari, asimmetriche,
indolenti. La cute è tesa, lucida, sottile e può
ulcerarsi con emissione di materiale biancastro,
gessoso
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
I tofi si formano anche a livello
della cartilagine auricolare e
sono stati descritti anche a
livello della sclera, cornea,
pericardio, valvole cardiache,
laringe e corpi cavernosi
Le sedi dove più frequentemente si
formano i tofi sono le articolazioni
e
le
strutture
periarticolari
(tendini, guaine, borse)
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
Gotta cronica
Deposizione di cristalli di urato in una massa nota come “tofo”.
I tofi distruggono la articolazione e l’osso adiacente.
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
• Ogni articolazione può essere interessata
dall’artrite cronica tofacea ma le più
frequentemente colpite sono quelle degli arti
inferiori e delle mani
• Gli
attacchi
artritici
diminuiscono
di
frequenza e intensità ma il lento deposito dei
tofi
può
portare
a
distruzione
dell’articolazione con limitazione funzionale e
deformità permanenti
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
• La radiologia tradizionale è scarsamente contributiva
durante i primi attacchi di gotta
• L’artropatia gottosa cronica è caratterizzata da
lesioni che prese singolarmente sono relativamente
aspecifiche:
–
–
–
–
riduzione dell’interlinea articolare
osteofitosi esuberanti
erosioni ad ampio raggio
formazioni geodiche estese e
periferiche, marginali o subcondrali
Artriti microcristalline
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polimorfe,
centrali
o
M.Mondavio
CONSENSO E RACCOMANDAZIONI SIR 2012
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
La gestione del paziente con iperuricemia cronica
Inquadramento multidisciplinare del dismetabolismo
Controllo e monitoraggio regolare dei valori di uricemia
Appropriata scelta terapeutica al fine del raggiungimento e
mantenimento del target (uricemia < 6.0 mg/dl)
Gestione delle comorbidità
Educazione del paziente (stile di vita, compliance)
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
Requisito fondamentale per la deposizione di acido urico
La presenza di iperuricemia, definita dal
riscontro di livelli circolanti di acido urico
>7 mg/dL
rappresenta il requisito fondamentale per la
deposizione a livello articolare e tissutale
di urato
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
L’obiettivo della terapia ipouricemizzante
è favorire la dissoluzione
dei cristalli di urato
e prevenirne la formazione
360 μmol/l
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
Terapia farmacologica dell’iperuricemia
Quando iniziare la terapia ipouricemizzante?
Quando la causa non può essere corretta altrimenti
Quando l’uricemia continua ad essere elevata dopo
la correzione dei fattori di rischio (la dieta
determina la riduzione dell’uricemia di 1 mg/dl)
Quando il paziente ha attacchi di gotta
Se il paziente ha i tofi gottosi
Se il paziente è consapevole del trattamento
Se sono presenti fattori di rischio CV
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
Contenuto in purine
Alimenti
150-1000 mg (altissimo)
Animelle, fegato, rene, molluschi,
acciughe, estratti di carne, lievito
50-150 mg (alto)
Montone, vitello, tacchino, oca,
merluzzo, sgombro, salmone, trota
15-50 mg (basso)
Manzo, coniglio, pollo, maiale,
fagioli, piselli, lenticchie, spinaci,
asparagi
<15 mg (bassissimo)
Bevande, pane, pasta, latte, burro,
formaggi, uova, verdure
ALCOOL (BIRRA IN PARTICOLARE)
FRUTTA E BEVANDE AD ELEVATO CONTENUTO DI FRUTTOSIO
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
Le ciliegie contengono antocianine, che sono antiossidanti, hanno proprietà anti-infiammatorie e sono in grado di
ridurre la sintesi di acido urico. Studi sperimentali condotti su piccoli gruppi di volontari sani, hanno evidenziato che
l’introduzione di ciliege determina la riduzione dei livelli di acido urico e di creatinina sierica .
Pertanto, si è sospettato che il consumo di ciliegie può trovare un uso pratico per prevenire attacchi di gotta.
Ricercatori americani guidati da Yuqing Zhang della Boston University hanno studiato un totale di 633 pazienti con
gotta, raccogliendo le informazioni da ciascuno di loro per un periodo di un anno attraverso Internet sui disturbi, sulla
dieta e sui farmaci. Il gruppo di studio comprendeva il 78% uomini, età dei pazienti era compresa tra 22-88 anni.
Tra l’assunzione di ciliegie o estratto di ciliegie rispetto alla dieta priva di ciliegie il rischio di attacco di gotta è stato
inferiore del 35%. La dose ottimale è di 3 porzioni di frutta o 30-36 ciliegie / per 2 giorni (1 porzione è stata definita
come mezza tazza o circa 10-12 frutti). Con minor consumo l’effetto era più debole, ma più frutto (più di 3 porzioni)
non ha dato un migliore effetto protettivo. Gli effetti benefici del consumo di ciliegie sono risultati indipendenti da
altri fattori di rischio quali il sesso, l'obesità, il consumo di alcol, dieta apurinica, uso di diuretici, e indipendente
dall'uso di farmaci:. FANS e ipouricemizzanti (allopurinolo). Nei pazienti trattati,con allopurinolo e ciliegie, il rischio di
un attacco di gotta è stato inferiore del 75% rispetto ai pazienti che non hanno utilizzato allopurinolo e ciliegie. Il
consumo di ciliegie può essere consigliato ai pazienti con controindicazioni all'uso di farmaci per la gotta, così come nei
p a z i e n t i
i n
c u i
i l
t r a t t a m e n t o
s i
r i v e l a
i n e f f i c a c e .
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
Iperuricemia: terapia delle comorbidità
Ipertensione, obesità, diabete, dislipidemie
possono/devono essere diagnosticate e trattate
(alcune terapie riducono l’ uricemia, altre l’aumentano)
 Ipertensione
No diuretici, no acido acetilsalicilico
Losartan, calcio antagonisti
 Dislipidemie
Dieta
Fenofibrato, atorvastatina
 Stop fumo
 Diabete
Riduzione iperinsulinismo (perdita di peso, biguanidi, glitazonici)
riduce uricemia
Artriti microcristalline
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 IL target è Uricemia <6 mg/dL
 Terapia ipouricemizzante di I linea
Allopurinolo o Febuxostat
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
Allopurinolo e Febuxostat
Inibitori della xantino ossidasi
Purinico
e
non purinico
CH3
OH
O
H3C
N
N
N
N
CH3
NC
N
H
Febuxostat
Allopurinolo
S
CO2H
• Non selettivo (debole)
Selettivo (potente)
• Forma ridotta
Ossidata e ridotta
• Eliminazione renale
Artriti microcristalline
Epatica e renale
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NOTA 91
La prescrizione a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni:
-febuxostat
- Trattamento dell’iperuricemia cronica con anamnesi o presenza
di tofi e/o di artrite gottosa in soggetti che non siano
adeguatamente controllati con allopurinolo o siano ad esso intolleranti
Background
Allopurinolo è il farmaco di scelta per il trattamento delle principali manifestazioni
cliniche dell’iperuricemia cronica con deposito di acido urico/urato a livello articolare,
nel tessuto sottocutaneo (tofi) o a livello renale.La dose media giornaliera di allopurinolo
è di 300 mg al giorno; quando i valori elevati di uricemia rendono necessarie dosi
maggiori. Il medico può aumentare la dose fino ad un massimo di 800 mg suddivisa in 23 somministrazioni giornaliere dopo i pasti. Nei soggetti nei quali l’allopurinolo sia
controindicato (ipersensibilità nota) o che non siano adeguatamente controllati con
allopurinolo o che siano intolleranti ad esso può essere utilizzato può essere utilizzato
il febuxostat, un inibitore selettivo non purinico della xantino-ossidasi. L’intolleranza
all’allopurinolo è definita come la presenza di eventi avversi la cui severità è tale da
richiedere l’interruzione del trattamento ovvero da impedirne l’aumento del dosaggio
fino al conseguimento del dosaggio giornaliero ottimale.Febuxostat non è indicato per il
t r a t t a m e n t o d e l l ’ i p e r u r i c e m i a a s i n t o m a t i c a .
Artriti microcristalline
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Studio di confronto: Confirms
Artriti microcristalline
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Febuxostat vs Allopurinolo
ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa
nell’abbassare e mantenere l’uricemia <6,0 mg/dl
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
Risultati Studio APEX
*
28. H. Ralph Schumacher, Jr et al. Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care
& Research) Vol. 59, No. 11, November 15, 2008, pp 1540–1548
Artriti microcristalline
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M.Mondavio
Efficacia della riduzione a lungo termine dell’uricemia con
Febuxostat o Allopurinolo: studio EXCEL
Il mantenimento dell’uricemia < 6.0 mg/dl determina una progressiva riduzione della
frequenza degli attacchi acuti sia con febuxostat che con allopurinolo
50
Febuxostat 80 mg
Febuxostat 120 mg
40
Allopurinolo
Percentuale
dei
30
pazienti con
20
attacchi
10
38-40
36-<38
34-<36
32-<34
30-<32
28-<30
26-<28
24-<26
22-<24
20-<22
18-<20
16-<18
14-<16
12-<14
10-<12
8-<10
6-<8
4-<6
2-<4
0-<2
0
Tempo (mesi)
Becker MA, et al. J Rheumatol 2009; 36:1273-1282
Artriti microcristalline
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Febuxostat (40-80-120 mg) nella terapia della gotta:
efficacia (ac.urico<6) e maneggevolezza (studio FOCUS)
Percentuale
dei pazienti
con attacchi
Tempo ( 60 mesi)
Artriti microcristalline
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Schumacher HR, et al. Rheumatol2009; 48:188-194
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Allopurinolo 1
•Iniziare con 100 mg aumentando di 100 mg ogni 2-4
settimane fino a 300 mg
•Controllo uricemia dopo 2-3 mesi (azione lenta)
•Aumentare la dose fino al target (dose max 800mg)
•Non iniziare in corso di attacco acuto
•Aderenza alla terapia !!
Artriti microcristalline
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Allopurinolo 2
•
•
•
•
Metabolismo epatico, eliminazione renale
Riduzione dose se IRC (GFR<60)
Monitoraggio esami epatici (epatite)
Possibili di reazioni cutanee avverse di grado
severo; vasculiti da ipersensibilità
• Interazioni con altri farmaci (met.epatico)
• Non associare AZA (è metabolizzata dalla
xantina - ossidasi)
• Calcoli di xantina
Artriti microcristalline
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Febuxostat 1
•Iniziare con 80 mg nei pazienti intolleranti o non
rispondenti all’allopurinolo
•Controllo uricemia dopo 1 mese (10-30 volte più
potente dell’allopurinolo)
•Se non raggiunto target aumentare la dose (120 mg)
•Se raggiunto è possibile ridurla a 40 mg
•Non iniziare in corso di attacco acuto
•Aderenza alla terapia
Artriti microcristalline
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Febuxostat 2
•
•
•
•
Eliminazione epatica e renale
Riduzione dose se IRC moderata (GFR <30)
Metabolismo epatico (UDPGT e CYP450)
“Non è raccomandato nei pazienti con
cardiopatia ischemica e scompenso cardiaco
congestizio”*
• Scarse le interazioni con altri farmaci
(teofillina)
Artriti microcristalline
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Profilassi dell’attacco acuto
Colchicina 0.5 – 1 mg die per 3-6 mesi
(riduzione dose se IRC)
FANS o Coxib a basso dosaggio
Cortisonici a basso dosaggio
Se attacco acuto applicare protocollo attacco acuto
(senza sospendere terapia ipouricemizzante) e
rivalutazione del paziente
Artriti microcristalline
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SINTESI
Diagnosi,terapia
e prevenzione
attacchi acuti
Educazione del paziente
La terapia
ipouricemizzante è
curativa!!
Aderenza al
Terapia delle
Farmaci
trattamento
Tcomorbidità
Ipouricemizzanti
ee cause della
Treat to target
iperuricemia
Uricemia ≤ 6
come minimo
Artriti microcristalline
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Grazie per l’attenzione
Artriti microcristalline
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Terapia dell’iperuricemia
Inibitori xantina ossidasi:
Allopurinolo
Febuxostat
Inibitori urato-ossidasi
Rasburicase
Nessun uricosurico registrato in Italia
Nota 91
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